Бессмысленный распад

Нонсенс-опосредованный распад мРНК ( NMD ) — это путь наблюдения , который существует у всех эукариот . Его основная функция — уменьшение ошибок в экспрессии генов путем устранения транскриптов мРНК , содержащих преждевременные стоп-кодоны . ^{[ 1 ]} Трансляция этих аберрантных мРНК может в некоторых случаях приводить к вредному усилению функции или доминантно-негативной активности полученных белков. ^{[ 2 ]}

NMD был впервые описан в клетках человека и дрожжах почти одновременно в 1979 году. Это предполагает широкую филогенетическую консервативность и важную биологическую роль этого интригующего механизма. ^{[ 3 ]} NMD был открыт, когда стало понятно, что клетки часто содержат неожиданно низкие концентрации мРНК, которые транскрибируются с аллелей, несущих нонсенс-мутации . ^{[ 4 ]} Нонсенс-мутации кодируют преждевременный стоп-кодон, который вызывает укорочение белка. Укороченный белок может быть или не быть функциональным, в зависимости от тяжести того, что не транслируется. В генетике человека NMD имеет возможность не только ограничивать трансляцию аномальных белков, но иногда может вызывать пагубные последствия при определенных генетических мутациях. ^{[ 5 ]}

Функции NMD регулируют многочисленные биологические функции в самых разных клетках, включая синаптическую пластичность нейронов, которые могут формировать поведение взрослых. ^{[ 6 ]}

Путь

Хотя многие белки, участвующие в NMD, не консервативны между видами, у Saccharomyces cerevisiae (дрожжи) существует три основных фактора NMD: UPF1 , UPF2 и UPF3 ( UPF3A и UPF3B у человека), которые составляют консервативное ядро NMD. Путь НМД. ^{[ 7 ]} Все три фактора представляют собой транс-действующие элементы, называемые белками сдвига рамки считывания (UPF). У млекопитающих UPF2 и UPF3 являются частью комплекса экзон-экзонного соединения (EJC), связанного с мРНК после сплайсинга вместе с другими белками, eIF4AIII, MLN51 и гетеродимером Y14/MAGOH, которые также функционируют при NMD. Фосфорилирование UPF1 контролируется белками SMG-1, SMG-5, SMG-6 и SMG-7.

Процесс обнаружения аберрантных транскриптов происходит во время трансляции мРНК. Популярная модель обнаружения аберрантных транскриптов у млекопитающих предполагает, что во время первого раунда трансляции рибосома удаляет комплексы соединения экзон-экзон, связанные с мРНК после того, как происходит сплайсинг. Если после этого первого раунда трансляции какой-либо из этих белков остается связанным с мРНК, активируется NMD. Комплексы соединения экзон-экзон, расположенные ниже стоп-кодона, не удаляются из транскрипта, поскольку рибосома высвобождается до того, как достигнет их. Прекращение трансляции приводит к сборке комплекса, состоящего из UPF1, SMG1 и факторов высвобождения eRF1 и eRF3, на мРНК. Если EJC остается на мРНК, поскольку транскрипт содержит преждевременный стоп-кодон, то UPF1 вступает в контакт с UPF2 и UPF3, запуская фосфорилирование UPF1 . У позвоночных расположение последнего комплекса экзон-соединение относительно терминирующего кодона обычно определяет, будет ли транскрипт подвергаться NMD или нет. Если терминирующий кодон находится ниже или примерно в пределах 50 нуклеотидов от конечного комплекса экзон-переход, то транскрипт транслируется нормально. Однако если терминирующий кодон находится дальше, чем примерно на 50 нуклеотидов выше любых комплексов экзон-переход, то транскрипт подавляется NMD. ^{[ 8 ]} Фосфорилированный UPF1 затем взаимодействует с SMG-5, SMG-6 и SMG-7, что способствует дефосфорилированию UPF1. Считается, что SMG-7 является терминирующим эффектором при NMD, поскольку он накапливается в P-тельцах , которые являются цитоплазматическими участками распада мРНК. Как в клетках дрожжей, так и в клетках человека основной путь распада мРНК инициируется удалением 5'-кэпа с последующей деградацией XRN1, ферментом экзорибонуклеазой. Другой путь деградации мРНК – деаденилирование 3'-5'.

Помимо хорошо известной роли NMD в удалении аберрантных транскриптов, существуют транскрипты, которые содержат интроны в своих 3'-нетранслируемых областях (UTR). ^{[ 9 ]} Предполагается, что эти сообщения являются мишенями NMD, однако они (например, белок, ассоциированный с цитоскелетом и регулируемый активностью, известный как Arc) могут играть решающие биологические функции, что позволяет предположить, что NMD может играть физиологически значимую роль. ^{[ 9 ]}

Молекулярные правила, регулирующие эффективность

NMD — это клеточный механизм, который разрушает мРНК, содержащие кодоны преждевременной терминации (PTC), которые могут возникнуть в результате мутаций. Комплексный анализ крупномасштабных наборов данных по генетике и экспрессии генов позволил систематически выявить сложные правила, управляющие эффективностью НПРО, а также количественно оценить их относительную важность и размер эффекта. ^{[ 10 ]} Это показало, что на эффективность NMD в распознавании и разрушении этих дефектных транскриптов влияют несколько молекулярных особенностей:

Модель EJC: Стандартная модель EJC утверждает, что NMD обычно запускается, когда PTC расположен выше последнего экзонного комплекса соединения. Если PTC находится после последнего EJC, NMD часто неэффективен.
Старт-проксимальный эффект: PTC, расположенные рядом со стартовым кодоном, могут уклоняться от NMD. Это уклонение связано с наличием расположенных ниже стоп-кодонов в кадре, которые могут позволить рибосоме обойти PTC и продолжить трансляцию.
Длина экзона и расстояние до нормального стоп-кодона. Длинные экзоны и большие расстояния между PTC и нормальным стоп-кодоном связаны с неэффективностью NMD. Это предполагает, что пространственная конфигурация мРНК может влиять на доступность механизмов NMD.
Скорость обновления мРНК. Транскрипты с высокой скоростью обновления имеют тенденцию ослаблять эффекты NMD. Это означает, что мРНК, которые быстро разрушаются другими механизмами, не могут быть эффективно нацелены на NMD.
Мотивы РНК-связывающего белка: некоторые мотивы РНК-связывающего белка вблизи PTC или внутри 3'UTR могут модулировать эффективность NMD. Эти мотивы могут либо усиливать, либо ингибировать распознавание PTC механизмом NMD, в зависимости от их специфического взаимодействия с факторами NMD.

Мутации

Хотя нонсенс-опосредованный распад мРНК уменьшает нонсенс-кодоны, могут возникать мутации, которые приводят к различным проблемам со здоровьем и заболеваниям у людей. Доминантно-негативная или вредная мутация усиления функции может произойти, если транслируются преждевременные терминирующие (нонсенс-кодоны). NMD становится все более очевидным в том, как он модифицирует фенотипические последствия из-за широкого контроля экспрессии генов. Например, заболевание крови бета-талассемия передается по наследству и вызывается мутациями в верхнем участке гена β-глобина. ^{[ 11 ]} У человека, несущего только один пораженный аллель, уровень мутантной мРНК β-глобина отсутствует или очень низкий. Может возникнуть еще более тяжелая форма заболевания, называемая промежуточной талассемией или талассемией с «тельцами включения». Вместо снижения уровня мРНК мутантный транскрипт производит усеченные β-цепи, что, в свою очередь, приводит к клиническому фенотипу у гетерозигот. ^{[ 11 ]} Нонсенс-опосредованные распадные мутации также могут способствовать развитию синдрома Марфана . Это заболевание вызвано мутациями гена фибриллина 1 (FBN1) и является результатом доминантного негативного взаимодействия между мутантным геном фибриллина-1 дикого типа. ^{[ 11 ]}

Регуляция иммуногенных антигенов, происходящих из сдвига рамки считывания

NMD играет роль в регуляции иммуногенных антигенов, происходящих из сдвига рамки считывания. Мутации сдвига рамки считывания часто приводят к образованию аберрантных белков, которые могут распознаваться иммунной системой как неоантигены, особенно в раковых клетках. ^{[ 12 ]} Однако мутации сдвига рамки считывания часто приводят к трансляции PTC вне рамки, которая может активировать NMD для разрушения этих мутантных мРНК до того, как они будут транслированы в белки, тем самым уменьшая презентацию этих потенциально иммуногенных пептидов на поверхности клетки через HLA класса I. молекулы. Эта модуляция иммуногенности означает, что неоантигены, полученные из сдвига рамки считывания, способствуют реакции на ингибирование иммунных контрольных точек только в том случае, если они возникают в результате мутаций в частях генома, которые не распознаются NMD. ^{[ 13 ]}

Исследовательские приложения

Этот путь оказывает существенное влияние на способ трансляции генов, ограничивая степень экспрессии генов. Это все еще новая область генетики, но ее роль в исследованиях уже привела ученых к открытию многочисленных объяснений регуляции генов. Изучение нонсенс-опосредованного распада позволило ученым определить причины некоторых наследственных заболеваний и дозовую компенсацию у млекопитающих.

Наследственные заболевания

Ген проопиомеланокортина ( POMC ) экспрессируется в гипоталамусе, в гипофизе. Он дает ряд биологически активных пептидов и гормонов и подвергается тканеспецифическому посттрансляционному процессингу с образованием ряда биологически активных пептидов, продуцирующих адренокортикотропный гормон (АКТГ), b-эндорфин и а-, b- и с-меланоцитстимулирующий гормон. МСХ). ^{[ нужна ссылка ]} Эти пептиды затем взаимодействуют с различными рецепторами меланокортина (MCR) и участвуют в широком спектре процессов, включая регуляцию массы тела (MC3R и MC4R), стероидогенез надпочечников (MC2R) и пигментацию волос (MC1R). ^{[ 14 ]} Опубликованная Британской ассоциацией дерматологов в 2012 году статья «Отсутствие фенотипа рыжих волос у ребенка из Северной Африки, страдающего ожирением, гомозиготного по новой нулевой мутации POMC», показала бессмысленную оценку РНК распада при химическом анализе пигмента волос. Они обнаружили, что инактивация мутации гена POMC приводит к ожирению, недостаточности надпочечников и рыжим волосам. Это наблюдалось как у людей, так и у мышей. В этом эксперименте они описали трехлетнего мальчика из Рима, Италия. Он был источником внимания, потому что у него была болезнь Аддисона и раннее ожирение. Они собрали его ДНК и амплифицировали ее с помощью ПЦР. Анализ секвенирования выявил гомозиготную одиночную замену, определяющую стоп-кодон. Это вызвало аберрантный белок, и соответствующая аминокислотная последовательность указала точное положение гомозиготного нуклеотида. Замена была локализована в экзоне 3 и нонсенс-мутации в кодоне 68. Результаты этого эксперимента убедительно свидетельствуют о том, что отсутствие рыжих волос у неевропейских пациентов с ранним ожирением и гормональной недостаточностью не исключает возникновения мутаций POMC. ^{[ 14 ]} Секвенируя ДНК пациентов, они обнаружили, что эта новая мутация имеет ряд симптомов из-за сбоя в пути наблюдения за распадом мРНК, опосредованным нонсенсом.

Компенсация дозы

Имеются доказательства того, что нонсенс-опосредованный путь распада мРНК участвует в компенсации дозы Х-хромосомы у млекопитающих. У высших эукариот с диморфными половыми хромосомами, таких как человек и плодовые мухи, самцы имеют одну Х-хромосому , а самки — две. Эти организмы развили механизм, который компенсирует не только различное количество половых хромосом между двумя полами, но и различное соотношение Х/аутосомы. ^{[ 15 ]} В этом полногеномном исследовании ученые обнаружили, что аутосомные гены с большей вероятностью подвергаются нонсенс-опосредованному распаду, чем гены, сцепленные с Х-хромосомой. Это связано с тем, что NMD тонко настраивает Х-хромосомы, и это было продемонстрировано путем ингибирования этого пути. Результаты показали, что сбалансированная экспрессия генов между X и экспрессией генов аутосом снижалась на 10–15% независимо от метода ингибирования. Путь NMD смещен в сторону подавления экспрессии более крупных популяционных или аутосомных генов, чем гены, сцепленные с Х-хромосомой. В заключение, данные подтверждают точку зрения, что сочетание альтернативного сплайсинга и NMD является распространенным средством регуляции экспрессии генов. ^{[ 15 ]}

Планирование экспериментов CRISPR-Cas9

Последствия NMD значительны при планировании экспериментов CRISPR-Cas9, особенно тех, которые направлены на инактивацию генов. ^{[ 16 ]} CRISPR-Cas9 вводит двухцепочечные разрывы, которые могут привести к вставкам или делециям (инделям), что часто приводит к мутациям сдвига рамки считывания и PTC. Если эти PTC расположены в регионах, которые запускают NMD, полученные мРНК будут быстро разрушаться, что приведет к эффективному нокдауну генов. Однако, если PTCs находятся в регионах, которые уклоняются от NMD, мутантные мРНК могут транслироваться в укороченные белки, потенциально сохраняя частичную функцию и приводя к неполной инактивации генов. ^{[ 13 ]}^{[ 17 ]} Следовательно, понимание и включение правил NMD в разработку единых направляющих РНК (sgRNA) имеет важное значение для достижения желаемых результатов в экспериментах CRISPR-Cas9. Такие инструменты, как NMDetective ^{[ 13 ]} могут предсказать вероятность запуска NMD на основе местоположения PTC, тем самым помогая в разработке более эффективных стратегий редактирования генов.

См. также

Безостановочный распад — еще один механизм наблюдения за мРНК
надзор за мРНК

Ссылки

^ Бейкер К.Э., Паркер Р. (июнь 2004 г.). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК: прекращение ошибочной экспрессии генов». Современное мнение в области клеточной биологии . 16 (3): 293–299. дои : 10.1016/j.ceb.2004.03.003 . ПМИД 15145354 .
^ Чанг Ю.Ф., Имам Дж.С., Уилкинсон М.Ф. (2007). «Путь наблюдения за распадом РНК, опосредованный нонсенсом». Ежегодный обзор биохимии . 76 : 51–74. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.050106.093909 . ПМИД 17352659 . S2CID 2624255 .
^ Кулозик А. «Направление исследования 1: бессмысленный опосредованный распад (NMD)» . Партнерское подразделение молекулярной медицины . Гейдельбергский университет. Архивировано из оригинала 17 ноября 2016 г. Проверено 17 ноября 2014 г.
^ Шарма Дж., Килинг К.М., Роу С.М. (август 2020 г.). «Фармакологические подходы к борьбе с нонсенс-мутациями муковисцидоза» . Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112436. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112436 . ПМЦ 7384597 . ПМИД 32512483 .
^ Холбрук Дж.А., Ной-Йилик Г., Хентце М.В., Кулозик А.Е. (август 2004 г.). «Бессмысленный распад приближается к клинике». Природная генетика . 36 (8): 801–808. дои : 10.1038/ng1403 . ПМИД 15284851 . S2CID 23188275 .
^ Нотарас М., Аллен М., Лонго Ф., Волк Н., Тот М., Ли Чжон Н. и др. (декабрь 2020 г.). «UPF2 приводит к деградации дендритно-ориентированных мРНК, регулирующих синаптическую пластичность и когнитивную функцию» . Молекулярная психиатрия . 25 (12): 3360–3379. дои : 10.1038/s41380-019-0547-5 . ПМЦ 7566522 . ПМИД 31636381 . S2CID 204812259 .
^ Бем-Ансмант I, Изаурральде Э (февраль 2006 г.). «Контроль качества экспрессии генов: поэтапный путь сборки надзорного комплекса, который запускает нонсенс-опосредованный распад мРНК» . Гены и развитие . 20 (4): 391–398. дои : 10.1101/gad.1407606 . ПМИД 16481468 .
^ Льюис Б.П., Грин Р.Э., Бреннер С.Е. 2003. Доказательства широко распространенного сочетания альтернативного сплайсинга и нонсенс-опосредованного распада мРНК у людей. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 100:189-192. doi:10.1016/j.bbrc.2009.04.021
^ Jump up to: ^а ^б Бикнелл А.А., Сеник С., Чуа Х.Н., Рот Ф.П., Мур М.Дж. (декабрь 2012 г.). «Интроны в НТО: почему мы должны перестать их игнорировать» . Биоэссе . 34 (12): 1025–1034. doi : 10.1002/bies.201200073 . ПМИД 23108796 . S2CID 5808466 .
^ Линдебум Р.Г., Супек Ф., Ленер Б. (октябрь 2016 г.). «Правила и влияние нонсенс-опосредованного распада мРНК при раке человека» . Природная генетика . 48 (10): 1112–1118. дои : 10.1038/ng.3664 . ПМК 5045715 . ПМИД 27618451 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Фришмейер П.А., Дитц Х.К. (1999). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК в здоровом состоянии и при болезнях» . Молекулярная генетика человека . 8 (10): 1893–1900. дои : 10.1093/hmg/8.10.1893 . ПМИД 10469842 .
^ Турайлич С., Личфилд К., Сюй Х., Розенталь Р., МакГранахан Н., Ридинг Дж.Л. и др. (август 2017 г.). «Опухолеспецифические неоантигены, полученные из инсерций и делеций, и иммуногенный фенотип: анализ панрака» . «Ланцет». Онкология . 18 (8): 1009–1021. дои : 10.1016/S1470-2045(17)30516-8 . ПМИД 28694034 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Линдебум Р.Г., Вермюлен М., Ленер Б., Супек Ф. (ноябрь 2019 г.). «Влияние нонсенс-опосредованного распада мРНК на генетические заболевания, редактирование генов и иммунотерапию рака» . Природная генетика . 51 (11): 1645–1651. дои : 10.1038/s41588-019-0517-5 . ПМЦ 6858879 . ПМИД 31659324 .
^ Jump up to: ^а ^б Чирилло Дж., Марини Р., Ито С., Вакамацу К., Скиангетта С., Биццарри С. и др. (декабрь 2012 г.). «Отсутствие фенотипа рыжих волос у ребенка из Северной Африки, страдающего ожирением, гомозиготного по новой нулевой мутации POMC: оценка РНК, опосредованная нонсенсом, и химический анализ пигмента волос». Британский журнал дерматологии . 167 (6): 1393–5. дои : 10.1111/j.1365-2133.2012.11060.x . ПМИД 22612534 .
^ Jump up to: ^а ^б Инь С., Дэн В., Чжэн Х., Чжан З., Ху Л., Конг Х. (июнь 2009 г.). «Доказательства того, что нонсенс-опосредованный путь распада мРНК участвует в компенсации дозы Х-хромосомы у млекопитающих». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 383 (3): 378–82. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.04.021 . ПМИД 19364502 .
^ Попп М.В., Макват Л.Е. (июнь 2016 г.). «Использование правил бессмысленного распада мРНК для геномной инженерии и персонализированной медицины» . Клетка . 165 (6): 1319–1322. дои : 10.1016/j.cell.2016.05.053 . ПМЦ 4924582 . ПМИД 27259145 .
^ Смитс А.Х., Зибелл Ф., Джоберти Г., Зинн Н., Мюллер В.Ф., Клаудер-Мюнстер С. и др. (ноябрь 2019 г.). «Биологическая пластичность спасает целевую активность при нокауте CRISPR». Природные методы . 16 (11): 1087–1093. дои : 10.1038/s41592-019-0614-5 . ПМИД 31659326 .

Дальнейшее чтение

Данг Ю., Лоу В.К., Сюй Дж., Геринг Н.Х., Дитц Х.К., Ромо Д. и др. (август 2009 г.). «Ингибирование нонсенс-опосредованного распада мРНК натуральным продуктом патеамином А посредством эукариотического фактора инициации 4AIII» . Журнал биологической химии . 284 (35): 23613–21. дои : 10.1074/jbc.M109.009985 . ПМК 2749136 . ПМИД 19570977 .
Гарно Н.Л., Вилуш Дж., Вилуш CJ (февраль 2007 г.). «Шоссе и обходные пути распада мРНК». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (2): 113–26. дои : 10.1038/nrm2104 . ПМИД 17245413 .
Кузьмиак Х.А., Макват Л.Е. (июль 2006 г.). «Применение бессмысленного исследования распада мРНК в клинике: прогресс и проблемы». Тенденции молекулярной медицины . 12 (7): 306–16. doi : 10.1016/j.molmed.2006.05.005 . ПМИД 16782405 .
Патро И., Саху А., Наяк Б.Р., Дас Р., Маджумдер С., Паниграхи Г.К. (ноябрь 2023 г.). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК: механизмы и физиологическое значение». Молекулярная биотехнология . дои : 10.1007/s12033-023-00927-4 . ПМИД 37930508 .
Попп М.В., Макват Л.Е. (2013). «Организующие принципы нонсенс-опосредованного распада мРНК млекопитающих» . Ежегодный обзор генетики . 47 : 139–65. doi : 10.1146/annurev-genet-111212-133424 . ПМК 4148824 . ПМИД 24274751 .
Уэлч Э.М., Бартон Э.Р., Чжуо Дж., Томидзава Ю., Фризен В.Дж., Трифиллис П. и др. (май 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Природа . 447 (7140): 87–91. Бибкод : 2007Natur.447...87W . дои : 10.1038/nature05756 . ПМИД 17450125 .
Чжан З, Синь Д., Ван П., Чжоу Л., Ху Л., Конг Х. и др. (май 2009 г.). «Шумный сплайсинг, а не регуляция экспрессии, объясняет, почему некоторые экзоны подвержены нонсенс-опосредованному распаду мРНК» . БМК Биология . 7:23 . дои : 10.1186/1741-7007-7-23 . ПМК 2697156 . ПМИД 19442261 .
Цзоу Т., Мазан-Мамцарз К., Рао Дж.Н., Лю Л., Мараса Б.С., Чжан А.Х. и др. (июль 2006 г.). «Истощение полиаминов увеличивает цитоплазматические уровни РНК-связывающего белка HuR, что приводит к стабилизации мРНК нуклеофосмина и p53» . Журнал биологической химии . 281 (28): 19387–94. дои : 10.1074/jbc.M602344200 . ПМИД 16690610 .

Внешние ссылки

«Катаболизм дрожжевой мРНК» . База данных геномов сахаромицетов . Стэнфордский университет.

[1] Бейкер К.Э., Паркер Р. (июнь 2004 г.). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК: прекращение ошибочной экспрессии генов». Современное мнение в области клеточной биологии . 16 (3): 293–299. дои : 10.1016/j.ceb.2004.03.003 . ПМИД 15145354 .

[2] Чанг Ю.Ф., Имам Дж.С., Уилкинсон М.Ф. (2007). «Путь наблюдения за распадом РНК, опосредованный нонсенсом». Ежегодный обзор биохимии . 76 : 51–74. doi : 10.1146/annurev.biochem.76.050106.093909 . ПМИД 17352659 . S2CID 2624255 .

[3] Кулозик А. «Направление исследования 1: бессмысленный опосредованный распад (NMD)» . Партнерское подразделение молекулярной медицины . Гейдельбергский университет. Архивировано из оригинала 17 ноября 2016 г. Проверено 17 ноября 2014 г.

[4] Шарма Дж., Килинг К.М., Роу С.М. (август 2020 г.). «Фармакологические подходы к борьбе с нонсенс-мутациями муковисцидоза» . Европейский журнал медицинской химии . 200 : 112436. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112436 . ПМЦ 7384597 . ПМИД 32512483 .

[5] Холбрук Дж.А., Ной-Йилик Г., Хентце М.В., Кулозик А.Е. (август 2004 г.). «Бессмысленный распад приближается к клинике». Природная генетика . 36 (8): 801–808. дои : 10.1038/ng1403 . ПМИД 15284851 . S2CID 23188275 .

[6] Нотарас М., Аллен М., Лонго Ф., Волк Н., Тот М., Ли Чжон Н. и др. (декабрь 2020 г.). «UPF2 приводит к деградации дендритно-ориентированных мРНК, регулирующих синаптическую пластичность и когнитивную функцию» . Молекулярная психиатрия . 25 (12): 3360–3379. дои : 10.1038/s41380-019-0547-5 . ПМЦ 7566522 . ПМИД 31636381 . S2CID 204812259 .

[7] Бем-Ансмант I, Изаурральде Э (февраль 2006 г.). «Контроль качества экспрессии генов: поэтапный путь сборки надзорного комплекса, который запускает нонсенс-опосредованный распад мРНК» . Гены и развитие . 20 (4): 391–398. дои : 10.1101/gad.1407606 . ПМИД 16481468 .

[8] Льюис Б.П., Грин Р.Э., Бреннер С.Е. 2003. Доказательства широко распространенного сочетания альтернативного сплайсинга и нонсенс-опосредованного распада мРНК у людей. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 100:189-192. doi:10.1016/j.bbrc.2009.04.021

[Bicknell_AA,_Cenik_C,_Chua_HN,_Roth_FP,_Moore_MJ_1025–34-9] Jump up to: ^а ^б Бикнелл А.А., Сеник С., Чуа Х.Н., Рот Ф.П., Мур М.Дж. (декабрь 2012 г.). «Интроны в НТО: почему мы должны перестать их игнорировать» . Биоэссе . 34 (12): 1025–1034. doi : 10.1002/bies.201200073 . ПМИД 23108796 . S2CID 5808466 .

[10] Линдебум Р.Г., Супек Ф., Ленер Б. (октябрь 2016 г.). «Правила и влияние нонсенс-опосредованного распада мРНК при раке человека» . Природная генетика . 48 (10): 1112–1118. дои : 10.1038/ng.3664 . ПМК 5045715 . ПМИД 27618451 .

[frischmeyer-11] Jump up to: ^а ^б ^с Фришмейер П.А., Дитц Х.К. (1999). «Нонсенс-опосредованный распад мРНК в здоровом состоянии и при болезнях» . Молекулярная генетика человека . 8 (10): 1893–1900. дои : 10.1093/hmg/8.10.1893 . ПМИД 10469842 .

[12] Турайлич С., Личфилд К., Сюй Х., Розенталь Р., МакГранахан Н., Ридинг Дж.Л. и др. (август 2017 г.). «Опухолеспецифические неоантигены, полученные из инсерций и делеций, и иммуногенный фенотип: анализ панрака» . «Ланцет». Онкология . 18 (8): 1009–1021. дои : 10.1016/S1470-2045(17)30516-8 . ПМИД 28694034 .

[:0-13] Jump up to: ^а ^б ^с Линдебум Р.Г., Вермюлен М., Ленер Б., Супек Ф. (ноябрь 2019 г.). «Влияние нонсенс-опосредованного распада мРНК на генетические заболевания, редактирование генов и иммунотерапию рака» . Природная генетика . 51 (11): 1645–1651. дои : 10.1038/s41588-019-0517-5 . ПМЦ 6858879 . ПМИД 31659324 .

[Cirillo-14] Jump up to: ^а ^б Чирилло Дж., Марини Р., Ито С., Вакамацу К., Скиангетта С., Биццарри С. и др. (декабрь 2012 г.). «Отсутствие фенотипа рыжих волос у ребенка из Северной Африки, страдающего ожирением, гомозиготного по новой нулевой мутации POMC: оценка РНК, опосредованная нонсенсом, и химический анализ пигмента волос». Британский журнал дерматологии . 167 (6): 1393–5. дои : 10.1111/j.1365-2133.2012.11060.x . ПМИД 22612534 .

[Yin-15] Jump up to: ^а ^б Инь С., Дэн В., Чжэн Х., Чжан З., Ху Л., Конг Х. (июнь 2009 г.). «Доказательства того, что нонсенс-опосредованный путь распада мРНК участвует в компенсации дозы Х-хромосомы у млекопитающих». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 383 (3): 378–82. дои : 10.1016/j.bbrc.2009.04.021 . ПМИД 19364502 .

[16] Попп М.В., Макват Л.Е. (июнь 2016 г.). «Использование правил бессмысленного распада мРНК для геномной инженерии и персонализированной медицины» . Клетка . 165 (6): 1319–1322. дои : 10.1016/j.cell.2016.05.053 . ПМЦ 4924582 . ПМИД 27259145 .

[17] Смитс А.Х., Зибелл Ф., Джоберти Г., Зинн Н., Мюллер В.Ф., Клаудер-Мюнстер С. и др. (ноябрь 2019 г.). «Биологическая пластичность спасает целевую активность при нокауте CRISPR». Природные методы . 16 (11): 1087–1093. дои : 10.1038/s41592-019-0614-5 . ПМИД 31659326 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]