Сиртуин 6

СИРТ6
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	3K35, 3PKI, 3PKJ, 3ZG6
Идентификаторы
Псевдонимы	SIRT6 , SIR2L6, сиртуин 6
Внешние идентификаторы	Опустить : 606211 ; МГИ : 1354161 ; Гомологен : 6924 ; Генные карты : SIRT6 ; ОМА : SIRT6 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 19 (human)
End	4,182,566 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 10 (mouse)
End	81,463,631 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	mucosa of transverse colon; ; granulocyte; ; tendon of biceps brachii; ; anterior pituitary; ; right hemisphere of cerebellum; ; body of pancreas; ; apex of heart; ; spleen; ; left adrenal cortex; ; right adrenal gland;
	Top expressed in
	morula; ; neural tube; ; zygote; ; ventricular zone; ; yolk sac; ; blastocyst; ; granulocyte; ; lip; ; ascending aorta; ; embryo;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	NAD-dependent histone deacetylase activity; transcription corepressor activity; protein deacetylase activity; zinc ion binding; chromatin binding; metal ion binding; protein binding; NAD+ ADP-ribosyltransferase activity; hydrolase activity; NAD-dependent protein deacetylase activity; NAD+ binding; NAD+-protein-arginine ADP-ribosyltransferase activity; NAD-dependent histone deacetylase activity (H3-K9 specific); histone deacetylase activity;
Cellular component	cytoplasm; nucleolus; nucleoplasm; nucleus;
Biological process	negative regulation of glycolytic process; glucose homeostasis; regulation of double-strand break repair via homologous recombination; positive regulation of fibroblast proliferation; protein deacetylation; negative regulation of glucose import; response to nutrient levels; protein destabilization; post-embryonic cardiac muscle cell growth involved in heart morphogenesis; negative regulation of transcription, DNA-templated; positive regulation of stem cell proliferation; base-excision repair; negative regulation of cell population proliferation; histone deacetylation; histone H3-K9 modification; histone H3-K9 deacetylation; protein ADP-ribosylation; positive regulation of telomere maintenance; positive regulation of chondrocyte proliferation; positive regulation of blood vessel branching; positive regulation of vascular endothelial cell proliferation; positive regulation of cold-induced thermogenesis; negative regulation of transcription by RNA polymerase II; histone H3 deacetylation;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	51548
	50721
	ENSG00000077463
	ENSMUSG00000034748
	Q8N6T7
	P59941
showНМ_001193285 ; НМ_016539 ; НМ_001321058 ; НМ_001321059 ; НМ_001321060 ;
	NM_001321061; NM_001321062; NM_001321063; NM_001321064
	НМ_001163430 ; НМ_181586 ; НМ_001378944 ; НМ_001378945
showНП_001180214 ; НП_001307987 ; НП_001307988 ; НП_001307989 ; НП_001307990 ;
	NP_001307991; NP_001307992; NP_001307993; NP_057623
	НП_001156902 ; НП_853617 ; НП_001365873 ; НП_001365874
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Сиртуин 6 ( SIRT6 или Sirt6 ) представляет собой стресс-чувствительный деацетилаза и моно-АДФ-рибозилтрансфераза, фермент кодируемый геном SIRT6 . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} Согласно лабораторным исследованиям, SIRT6, по-видимому, действует во многих молекулярных путях, связанных со старением, включая восстановление ДНК , теломер поддержание , гликолиз и воспаление . ^{[ 5 ]} SIRT6 является членом семейства белков сиртуинов млекопитающих , которые являются гомологами дрожжевого белка Sir2.

Исследовать

Sirt6 в основном известен как деацетилаза гистонов H3 и H4, благодаря которой он изменяет плотность хроматина и регулирует экспрессию генов. Ферментативная активность Sirt6, как и других членов семейства сиртуинов, зависит от связывания кофактора никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). ^{[ 8 ]}

Мыши, которые были генетически модифицированы для сверхэкспрессии белка Sirt6, демонстрируют увеличенную максимальную продолжительность жизни. Такое увеличение продолжительности жизни примерно на 15–16 процентов наблюдается только у мышей-самцов. ^{[ 9 ]}

восстановление ДНК

SIRT6 представляет собой ассоциированный с хроматином белок, который необходим для нормальной репарации эксцизионных оснований и репарации двухцепочечных разрывов в повреждений ДНК клетках млекопитающих. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Дефицит SIRT6 у мышей приводит к аномалиям, которые перекрываются с дегенеративными процессами, связанными со старением. ^{[ 10 ]} Исследование 18 видов грызунов показало, что продолжительность жизни вида коррелирует с эффективностью фермента SIRT6. ^{[ 11 ]}

SIRT6 способствует восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК посредством процесса негомологичного соединения концов и гомологичной рекомбинации . ^{[ 12 ]} SIRT6 стабилизирует репарационный белок DNA-PKcs (каталитическая субъединица ДНК-зависимой протеинкиназы) в участках повреждения хроматина. ^{[ 13 ]}

По мере того как нормальные человеческие фибробласты реплицируются и прогрессируют в направлении репликативного старения, способность подвергаться гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) снижается. ^{[ 14 ]} Однако сверхэкспрессия SIRT6 в клетках «среднего возраста» и предстареющих клетках сильно стимулирует HRR. ^{[ 14 ]} Этот эффект зависит от активности моно-АДФ-рибозилирования поли(АДФ-рибозо)-полимеразы ( PARP1 ). SIRT6 также предотвращает снижение базовой эксцизионной репарации старых человеческих фибробластов PARP1-зависимым образом. ^{[ 15 ]}

Активаторы

Активность деацетилирования Sirt6 может стимулироваться высокими концентрациями (несколько сотен микромолярных) жирных кислот. ^{[ 16 ]} и более эффективно с помощью первой серии синтетических активаторов на основе пирроло[1,2-а]хиноксалинового каркаса. ^{[ 17 ]} Кристаллические структуры комплексов Sirt6/активатор показывают, что соединения используют специфический карман SIRT6 в ацил-связывающем канале субстрата фермента. ^{[ 17 ]} Среди многих антоцианидинов изученных цианидин наиболее сильно стимулировал активность SIRT6. ^{[ 12 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000077463 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034748 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jump up to: ^а ^б Фрай Р.А. (июль 2000 г.). «Филогенетическая классификация прокариотических и эукариотических Sir2-подобных белков». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 273 (2): 793–98. дои : 10.1006/bbrc.2000.3000 . ПМИД 10873683 .
^ «Ген Энтрез: сиртуин SIRT6 (гомолог регуляции информации о молчащем типе спаривания 2) 6 (S. cerevisiae)» .
^ Ван Метер М., Мао З., Горбунова В., Селуанов А. (2011). «Восстановление секущихся концов: SIRT6, рибозилирование моно-АДФ и восстановление ДНК» . Старение . 3 (9): 829–835. дои : 10.18632/aging.100389 . ПМЦ 3227448 . ПМИД 21946623 .
^ Бонковски М.С., Синклер Д.А. (2016). «Замедление старения намеренно: рост НАД+ и соединений, активирующих сиртуин» . Nat Rev Mol Cell Biol . 17 (11): 679–690. дои : 10.1038/номер.2016.93 . ПМК 5107309 . ПМИД 27552971 .
^ Канфи Ю., Найман С., Амир Г., Пешти В., Зинман Г., Наум Л., Бар-Джозеф З., Коэн Х.Ю. (февраль 2012 г.). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни самцов мышей». Природа . 483 (7388): 218–21. Бибкод : 2012Natur.483..218K . дои : 10.1038/nature10815 . ПМИД 22367546 . S2CID 4417564 .
^ Jump up to: ^а ^б Мостославский Р., Чуа К.Ф., Ломбард Д.Б., Панг В.В., Фишер М.Р., Геллон Л., Лю П., Мостославский Г., Франко С., Мерфи М.М., Миллс К.Д., Патель П., Сюй Дж.Т., Хонг А.Л., Форд Э., Ченг Х.Л., Кеннеди С. , Нуньес Н., Бронсон Р., Френдьюи Д., Ауэрбах В., Валенсуэла Д., Кароу М., Хоттигер М.О., Херстинг С., Барретт Дж.К., Гуаренте Л., Маллиган Р., Демпл Б., Янкопулос Г.Д., Альт Ф.В. (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, подобный старению, в отсутствие SIRT6 млекопитающих» . Клетка . 124 (2): 315–29. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . ПМИД 16439206 . S2CID 18517518 .
^ Jump up to: ^а ^б Тиан Х, Фирсанов Д, Селуанов А, Вера Горбунова В (2019). «SIRT6 отвечает за более эффективное восстановление двухцепочечных разрывов ДНК у долгоживущих видов» . Клетка . 177 (3): 622–638. дои : 10.1016/j.cell.2019.03.043 . ПМК 6499390 . ПМИД 31002797 .
^ Jump up to: ^а ^б Кляйн М.А., Дену Дж.М. (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для низкомолекулярных модуляторов» . Журнал биологической химии . 295 (32): 11021–11041. doi : 10.1074/jbc.REV120.011438 . ПМЦ 7415977 . ПМИД 32518153 .
^ МакКорд Р.А., Мичишита Э., Хонг Т., Бербер Э., Боксер Л.Д., Кусумото Р., Гуан С., Ши X, Гозани О., Бурлингейм А.Л., Бор В.А., Чуа К.Ф. (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу в хроматине для восстановления двухцепочечного разрыва ДНК» . Старение . 1 (1): 109–21. дои : 10.18632/aging.100011 . ПМК 2815768 . ПМИД 20157594 .
^ Jump up to: ^а ^б Мао З, Тянь Х, Ван Метер М, Ке З, Горбунова В, Селуанов А (июль 2012 г.). «Сиртуин 6 (SIRT6) предотвращает снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11800–05. Бибкод : 2012PNAS..10911800M . дои : 10.1073/pnas.1200583109 . ПМЦ 3406824 . ПМИД 22753495 .
^ Сюй З, Чжан Л, Чжан В, Мэн Д, Чжан Х, Цзян Ю, Сюй X, Ван Метер М, Селуанов А, Горбунова В, Мао Z (2015). «SIRT6 предотвращает возрастное снижение эффективности базового иссеченного восстановления PARP1-зависимым образом» . Клеточный цикл . 14 (2): 269–76. дои : 10.4161/15384101.2014.980641 . ПМЦ 4614943 . ПМИД 25607651 .
^ Фельдман Дж. Л., Баеза Дж., Дену Дж. М. (октябрь 2013 г.). «Активация протеиндеацетилазы SIRT6 длинноцепочечными жирными кислотами и широко распространенное деацилирование сиртуинами млекопитающих» . Журнал биологической химии . 288 (43): 31350–56. дои : 10.1074/jbc.C113.511261 . ПМЦ 3829447 . ПМИД 24052263 .
^ Jump up to: ^а ^б Ю В., Ротили Д., Ли ТМ, Камбах С., Мелешин М., Щутковски М., Чуа К.Ф., Май А., Стигборн С. (январь 2017 г.). «Структурная основа активации сиртуина 6 синтетическими малыми молекулами». Ангеванде Хеми . 56 (4): 1007–11. дои : 10.1002/anie.201610082 . ПМИД 27990725 .

Внешние ссылки

ФакторБук SIRT6
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q8N6T7 (NAD-зависимая протеиндеацетилаза сиртуин-6) на PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000077463 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034748 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid10873683-5] Jump up to: ^а ^б Фрай Р.А. (июль 2000 г.). «Филогенетическая классификация прокариотических и эукариотических Sir2-подобных белков». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 273 (2): 793–98. дои : 10.1006/bbrc.2000.3000 . ПМИД 10873683 .

[entrez-6] «Ген Энтрез: сиртуин SIRT6 (гомолог регуляции информации о молчащем типе спаривания 2) 6 (S. cerevisiae)» .

[pmid21946623-7] Ван Метер М., Мао З., Горбунова В., Селуанов А. (2011). «Восстановление секущихся концов: SIRT6, рибозилирование моно-АДФ и восстановление ДНК» . Старение . 3 (9): 829–835. дои : 10.18632/aging.100389 . ПМЦ 3227448 . ПМИД 21946623 .

[PMID_27552971-8] Бонковски М.С., Синклер Д.А. (2016). «Замедление старения намеренно: рост НАД+ и соединений, активирующих сиртуин» . Nat Rev Mol Cell Biol . 17 (11): 679–690. дои : 10.1038/номер.2016.93 . ПМК 5107309 . ПМИД 27552971 .

[pmid22367546-9] Канфи Ю., Найман С., Амир Г., Пешти В., Зинман Г., Наум Л., Бар-Джозеф З., Коэн Х.Ю. (февраль 2012 г.). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни самцов мышей». Природа . 483 (7388): 218–21. Бибкод : 2012Natur.483..218K . дои : 10.1038/nature10815 . ПМИД 22367546 . S2CID 4417564 .

[pmid16439206-10] Jump up to: ^а ^б Мостославский Р., Чуа К.Ф., Ломбард Д.Б., Панг В.В., Фишер М.Р., Геллон Л., Лю П., Мостославский Г., Франко С., Мерфи М.М., Миллс К.Д., Патель П., Сюй Дж.Т., Хонг А.Л., Форд Э., Ченг Х.Л., Кеннеди С. , Нуньес Н., Бронсон Р., Френдьюи Д., Ауэрбах В., Валенсуэла Д., Кароу М., Хоттигер М.О., Херстинг С., Барретт Дж.К., Гуаренте Л., Маллиган Р., Демпл Б., Янкопулос Г.Д., Альт Ф.В. (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и фенотип, подобный старению, в отсутствие SIRT6 млекопитающих» . Клетка . 124 (2): 315–29. дои : 10.1016/j.cell.2005.11.044 . ПМИД 16439206 . S2CID 18517518 .

[pmid31002797-11] Jump up to: ^а ^б Тиан Х, Фирсанов Д, Селуанов А, Вера Горбунова В (2019). «SIRT6 отвечает за более эффективное восстановление двухцепочечных разрывов ДНК у долгоживущих видов» . Клетка . 177 (3): 622–638. дои : 10.1016/j.cell.2019.03.043 . ПМК 6499390 . ПМИД 31002797 .

[pmid32518153-12] Jump up to: ^а ^б Кляйн М.А., Дену Дж.М. (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для низкомолекулярных модуляторов» . Журнал биологической химии . 295 (32): 11021–11041. doi : 10.1074/jbc.REV120.011438 . ПМЦ 7415977 . ПМИД 32518153 .

[pmid20157594-13] МакКорд Р.А., Мичишита Э., Хонг Т., Бербер Э., Боксер Л.Д., Кусумото Р., Гуан С., Ши X, Гозани О., Бурлингейм А.Л., Бор В.А., Чуа К.Ф. (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу в хроматине для восстановления двухцепочечного разрыва ДНК» . Старение . 1 (1): 109–21. дои : 10.18632/aging.100011 . ПМК 2815768 . ПМИД 20157594 .

[pmid22753495-14] Jump up to: ^а ^б Мао З, Тянь Х, Ван Метер М, Ке З, Горбунова В, Селуанов А (июль 2012 г.). «Сиртуин 6 (SIRT6) предотвращает снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (29): 11800–05. Бибкод : 2012PNAS..10911800M . дои : 10.1073/pnas.1200583109 . ПМЦ 3406824 . ПМИД 22753495 .

[pmid25607651-15] Сюй З, Чжан Л, Чжан В, Мэн Д, Чжан Х, Цзян Ю, Сюй X, Ван Метер М, Селуанов А, Горбунова В, Мао Z (2015). «SIRT6 предотвращает возрастное снижение эффективности базового иссеченного восстановления PARP1-зависимым образом» . Клеточный цикл . 14 (2): 269–76. дои : 10.4161/15384101.2014.980641 . ПМЦ 4614943 . ПМИД 25607651 .

[16] Фельдман Дж. Л., Баеза Дж., Дену Дж. М. (октябрь 2013 г.). «Активация протеиндеацетилазы SIRT6 длинноцепочечными жирными кислотами и широко распространенное деацилирование сиртуинами млекопитающих» . Журнал биологической химии . 288 (43): 31350–56. дои : 10.1074/jbc.C113.511261 . ПМЦ 3829447 . ПМИД 24052263 .

[:0-17] Jump up to: ^а ^б Ю В., Ротили Д., Ли ТМ, Камбах С., Мелешин М., Щутковски М., Чуа К.Ф., Май А., Стигборн С. (январь 2017 г.). «Структурная основа активации сиртуина 6 синтетическими малыми молекулами». Ангеванде Хеми . 56 (4): 1007–11. дои : 10.1002/anie.201610082 . ПМИД 27990725 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]