Теория старения стволовыми клетками
Теория старения стволовых клеток постулирует, что процесс старения является результатом неспособности различных типов стволовых клеток продолжать пополнять ткани организма способными функционально дифференцированными клетками, этой ткани (или органа поддерживать исходную функцию ). Накопление повреждений и ошибок в генетическом материале всегда является проблемой для систем, независимо от возраста. Количество стволовых клеток у молодых людей намного выше, чем у пожилых людей, и, таким образом, у молодых людей создается лучший и более эффективный механизм замены, в отличие от пожилых. Другими словами, старение — это не вопрос увеличения повреждений, а вопрос неспособности заменить их из-за уменьшения количества стволовых клеток. Количество стволовых клеток уменьшается и они имеют тенденцию терять способность дифференцироваться в потомство или лимфоидные линии и миелоидные .
Поддержание динамического баланса пулов стволовых клеток требует нескольких условий. Балансирование пролиферации и покоя наряду с хомингом ( см. нишу ) и самообновлением гемопоэтических стволовых клеток являются благоприятными элементами поддержания пула стволовых клеток, тогда как дифференцировка, мобилизация и старение являются вредными элементами. Эти вредные эффекты в конечном итоге вызывают апоптоз .
Существует также несколько проблем, когда речь идет о терапевтическом использовании стволовых клеток и их способности пополнять запасы органов и тканей. Во-первых, разные клетки могут иметь разную продолжительность жизни, даже если они происходят из одних и тех же стволовых клеток ( см. Т-клетки и эритроциты ), а это означает, что старение может происходить по-разному в клетках с большей продолжительностью жизни, в отличие от клеток с более короткой продолжительностью жизни. Кроме того, постоянные усилия по замене соматических клеток могут привести к истощению стволовых клеток. [1]
Исследовать
[ редактировать ]Некоторыми из сторонников этой теории были Норман Э. Шарплесс , Рональд А. ДеПиньо , Хубер Уорнер, Алессандро Тестори. [2] и другие. Уорнер пришел к такому выводу после анализа человеческого случая синдрома Хатчинсона-Гилфорда и мышиных моделей ускоренного старения .
Стволовые клетки превратятся в определенные клетки, когда они понадобятся организму. Стволовые клетки делятся больше, чем нестволовые клетки, поэтому тенденция к накоплению повреждений выше. Хотя у них есть защитные механизмы, они все равно стареют и теряют функции. Мэтью Р. Валленфанг, Ренука Наяк и Стивен Динардо показали это в своем исследовании. Согласно их выводам, можно отслеживать мужские ГСК, меченные lacZ геном , на модели дрозофилы , индуцируя рекомбинацию тепловым шоком, и наблюдать уменьшение количества ГСК с возрастом. Чтобы маркировать GSC геном lacZ, используется рекомбинация, опосредованная флип-рекомбиназой (Flp), для объединения повсеместно активного тубулина промотора , за которым следует сайт FRT (мишень флип-рекомбиназы), с безпромоторной ORF lacZ ( открытая рамка считывания ), которой предшествует FRT. сайт. Тепловой шок используется для индукции экспрессии маркерного гена рекомбиназы Flp, которая активируется в делящихся клетках вследствие рекомбинации. Следовательно, все клоны клеток, полученные из GSC, маркированы функциональным геном lacZ. Отслеживая отмеченные клетки, они смогли показать, что GSC стареют. [3]
Другое исследование на мышах показывает, что стволовые клетки стареют, и их старение может привести к сердечной недостаточности. Результаты исследования показывают, что диабет приводит к преждевременному старению и гибели миоцитов и в совокупности приводит к развитию кардиомиопатии из-за снижения мышечной массы. [4]
Недавние исследования показали, что, хотя стволовые клетки взрослых тканей могут быть ключевым типом клеток в процессе старения, они могут способствовать снижению скорости их дифференцировки, а не истощению. Согласно этой модели, когда стволовые клетки делятся, но не дифференцируются, они производят избыток дочерних стволовых клеток. Этот фенотип будет выбран на клеточном уровне, если он вызван наследственными эпигенетическими изменениями или генетическими мутациями и потенциально может подавить гомеостатическую регуляцию количества клеток, когда в более позднем возрасте целостность организма подвергается ограниченному отбору. [5]
Беренс и др. [6] рассмотрели доказательства того, что зависимое от возраста накопление повреждений ДНК как в стволовых клетках, так и в клетках, составляющих микроокружение стволовых клеток, ответственно, по крайней мере частично, за дисфункцию стволовых клеток при старении.
Старение гемопоэтических стволовых клеток
[ редактировать ]Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) регенерируют кровеносную систему на протяжении всей жизни и поддерживают гомеостаз. [7] Разрывы цепей ДНК накапливаются в долговременных ЗКП во время старения. [8] [9] Это накопление связано с широким ослаблением путей репарации ДНК и ответа, которое зависит от покоя HSC. [9] ДНК-лигаза 4 (Lig4) играет весьма специфическую роль в восстановлении двухцепочечных разрывов путем негомологичного соединения концов (NHEJ). Дефицит Lig4 у мышей вызывает прогрессирующую потерю ЗКП во время старения. [10] Эти данные позволяют предположить, что NHEJ является ключевым фактором, определяющим способность HSC поддерживать себя с течением времени. [10]
Старение разнообразия гемопоэтических стволовых клеток
[ редактировать ]Исследование показало, что клональное разнообразие стволовых клеток , производящих клетки крови, резко сокращается примерно в возрасте 70 лет. немногим быстрорастущим группам населения , обосновывая новую теорию старения , которая может обеспечить здоровое старение. [11] [12]
Гематопоэтическая мозаичная потеря хромосомы Y
[ редактировать ]Исследование 2022 года показало, что потеря клетками крови Y-хромосомы в подмножестве клеток , называемая « мозаичной потерей хромосомы Y » (mLOY) и, как сообщается, в той или иной степени затрагивает как минимум 40% 70-летних мужчин, способствует фиброзу. , сердечные риски и смертность причинно-следственной связью. [13] [14]
Старение стволовых клеток волосяного фолликула
[ редактировать ]Ключевым аспектом выпадения волос с возрастом является старение волосяного фолликула . [15] Обычно обновление волосяного фолликула поддерживается стволовыми клетками, связанными с каждым фолликулом. Старение волосяного фолликула, по-видимому, обусловлено устойчивой клеточной реакцией на повреждение ДНК, которое накапливается в обновляющихся стволовых клетках во время старения. [16] Эта реакция на повреждение включает протеолиз типа XVII коллагена нейтрофилов эластазой в ответ на повреждение ДНК в стволовых клетках волосяного фолликула. Протеолиз коллагена приводит к устранению поврежденных клеток и затем к миниатюризации терминального волосяного фолликула.
Доказательства против теории
[ редактировать ]Такие заболевания, как Альцгеймера болезнь , терминальная почечная недостаточность и болезни сердца, вызываются различными механизмами, не связанными со стволовыми клетками. Также некоторые заболевания, связанные с системой кроветворения, такие как апластическая анемия и полная недостаточность костного мозга , не имеют особой возрастной зависимости. Апластическая анемия часто является побочным эффектом некоторых лекарств. [17] но как таковое его нельзя рассматривать как свидетельство против теории старения, основанной на стволовых клетках. Клеточность костного мозга действительно уменьшается с возрастом и обычно может быть рассчитана по формуле 100-возраст, и это, по-видимому, согласуется с теорией старения, основанной на стволовых клетках. [18] Исследование на собаках, опубликованное Зауча Дж.М., Ю.К. и Матиудакисом Г. и др. также демонстрирует доказательства против теории стволовых клеток. Экспериментальное сравнение свойств приживления молодого и старого костного мозга на модели млекопитающего, собаки, не выявило какого-либо снижения функции стволовых клеток с возрастом. [19]
Другие теории старения
[ редактировать ]Процесс старения можно объяснить с помощью различных теорий. Это эволюционные теории , молекулярные теории , системные теории и клеточные теории . Эволюционная теория старения была впервые предложена в конце 1940-х годов и может быть кратко объяснена гипотезой накопления мутаций ( эволюция старения ), одноразовой сомы и антагонистической плейотропии . Молекулярные теории старения включают такие явления, как регуляция генов ( экспрессия генов ), ограничение кодонов , катастрофические ошибки , соматические мутации , накопление генетического материала (ДНК), повреждение ( теория старения повреждений ДНК ) и дисдифференциация . Системные теории включают иммунологический подход к старению, уровню жизни и изменениям в механизмах нейроэндокринного контроля. ( См. гомеостаз ). Клеточные теории старения можно разделить на теорию теломер , теорию свободных радикалов ( свободнорадикальную теорию старения ) и апоптоз . Теория старения стволовыми клетками также является подкатегорией клеточных теорий.
Сноски
[ редактировать ]- ^ Смит Дж., А., Дэниел Р. «Стволовые клетки и старение: проблема курицы или яйца?». Старение и болезни . Июнь 2012 г., Том. 3, номер 3; 260–268.
- ^ Мэйо Клин Proc. 2018 ноябрь;93(11):1684-1685
- ^ Валленфанг М.Р., Наяк Р., ДиНардо С. (2006). «Динамика популяции стволовых клеток мужской зародышевой линии в процессе старения Drosophila melanogaster» . Стареющая клетка . 5 (4): 297–304. дои : 10.1111/j.1474-9726.2006.00221.x . ПМИД 16800845 . S2CID 23514768 .
- ^ Рота М, ЛеКапитан Н, Хосода Т, Бони А, Де Анжелис А, Падин-Ируегас М, Эспозито Г, Витале С, Урбанек К, Казарса С, Джорджио М, Люшер Т, Пеличчи П, Анверса П, Лери А, Кайстура Дж (2006). «Диабет способствует старению сердечных стволовых клеток и сердечной недостаточности, которые предотвращаются путем удаления гена p66shc» . Цирк. Рез . 99 (1): 42–52. дои : 10.1161/01.RES.0000231289.63468.08 . ПМИД 16763167 .
- ^ Бодмер Ф., Крауч DJ (2020). «Соматический отбор плохо дифференцирующихся вариантов клонов стволовых клеток может стать ключом к старению человека» . Журнал теоретической биологии . 489 : 110153. Бибкод : 2020JThBi.48910153B . дои : 10.1016/j.jtbi.2020.110153 . ПМИД 31935413 . S2CID 210814272 .
- ^ Беренс А., ван Дёрсен Дж.М., Рудольф К.Л., Шумахер Б. (2014). «Влияние геномного повреждения и старения на функцию стволовых клеток» . Нат. Клеточная Биол . 16 (3): 201–7. дои : 10.1038/ncb2928 . ПМК 4214082 . ПМИД 24576896 .
- ^ Махла РС (2016). «Применение стволовых клеток в регенеративной медицине и лечении заболеваний» . Международный журнал клеточной биологии . 2016 (7): 19. doi : 10.1155/2016/6940283 . ПМЦ 4969512 . ПМИД 27516776 .
- ^ Росси DJ, Брайдер Д., Сейта Дж., Нуссенцвейг А., Хоймейкерс Дж., Вайсман И.Л. (2007). «Недостаток восстановления повреждений ДНК ограничивает функцию гемопоэтических стволовых клеток с возрастом». Природа . 447 (7145): 725–9. Бибкод : 2007Natur.447..725R . дои : 10.1038/nature05862 . ПМИД 17554309 . S2CID 4416445 .
- ^ Jump up to: а б Бирман I, Сейта Дж, Инлей М.А., Вайсман И.Л., Росси DJ (2014). «Покоящиеся гемопоэтические стволовые клетки накапливают повреждения ДНК во время старения, которые восстанавливаются при входе в клеточный цикл» . Клеточная стволовая клетка . 15 (1): 37–50. дои : 10.1016/j.stem.2014.04.016 . ПМЦ 4082747 . ПМИД 24813857 .
- ^ Jump up to: а б Нижник А., Вудбайн Л., Маркетти С., Доусон С., Ламбе Т., Лю С., Родригес Н.П., Крокфорд Т.Л., Кабуй Е., Виндигни А., Энвер Т., Белл Дж.И., Слижепчевич П., Гуднау CC, Джегго П.А., Корналл Р.Дж. (2007) . «Репарация ДНК ограничивает гемопоэтические стволовые клетки во время старения». Природа . 447 (7145): 686–90. Бибкод : 2007Natur.447..686N . дои : 10.1038/nature05875 . ПМИД 17554302 . S2CID 4332976 .
- ^ «Исследования могут раскрыть, почему люди в возрасте 70 лет могут внезапно стать слабыми» . Хранитель . 1 июня 2022 г. Проверено 18 июля 2022 г.
- ^ Митчелл, Эмили; Спенсер Чепмен, Майкл; Уильямс, Николас; Доусон, Кевин Дж.; Менде, Николь; Колдербанк, Эмили Ф.; Юнг, Хюнчуль; Митчелл, Томас; Куренс, Тим Х.Х.; Спенсер, Дэвид Х.; Мачадо, Хизер; Ли-Сикс, Генри; Дэвис, Меган; Хейлер, Дэниел; Фабр, Маргарет А.; Махбубани, Кришна; Абаскаль, Федерико; Кейган, Алекс; Василиу, Джордж С.; Бакстер, Джоанна; Мартинкорена, Иниго; Страттон, Майкл Р.; Кент, Дэвид Г.; Чаттерджи, Кришна; Парси, Курош Саеб; Грин, Энтони Р.; Нангалия, Джиоти; Лауренти, Элиза; Кэмпбелл, Питер Дж. (июнь 2022 г.). «Клональная динамика кроветворения на протяжении всей жизни человека» . Природа . 606 (7913): 343–350. Бибкод : 2022Natur.606..343M . дои : 10.1038/s41586-022-04786-y . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 9177428 . ПМИД 35650442 .
- ^ Колата, Джина (14 июля 2022 г.). «Поскольку Y-хромосомы исчезают с возрастом, риск сердечно-сосудистых заболеваний может возрастать» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 21 августа 2022 г.
- ^ Сано, Соичи; Хоритани, Кейта; Огава, Хаято; Халвардсон, Джонатан; Чавкин, Николай В.; Ван, Ин; Сано, Михо; Мэттиссон, Йонас; Хата, Ацуши; Даниэльссон, Маркус; Миура-Юра, Эмири; Заглул, Аммар; Эванс, Меган А.; Падение, Туве; Де Ойос, Генри Н.; Сундстрем, Йохан; Юра, Ёсимицу; Кур, Ануприт; Арай, Йохей; Тел, Марк С.; Арай, Юка; Михалецкий, Иосиф К.; Хирши, Карен К.; Форсберг, Ларс А.; Уолш, Кеннет (15 июля 2022 г.). «Гематопоэтическая потеря Y-хромосомы приводит к сердечному фиброзу и смертности от сердечной недостаточности» . Наука . 377 (6603): 292–297. Бибкод : 2022Sci...377..292S . дои : 10.1126/science.abn3100 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 9437978 . ПМИД 35857592 .
- ^ Лей М, Чуонг CM (2016). «СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. Старение, алопеция и стволовые клетки» . Наука . 351 (6273): 559–60. Бибкод : 2016Sci...351..559L . doi : 10.1126/science.aaf1635 . ПМИД 26912687 .
- ^ Мацумура Х., Мохри Ю., Бинь Н.Т., Моринага Х., Фукуда М., Ито М., Курата С., Хойджмейкерс Дж., Нишимура Э.К. (2016). «Старение волосяных фолликулов обусловлено трансэпидермальным удалением стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1». Наука . 351 (6273): аад4395. doi : 10.1126/science.aad4395 . ПМИД 26912707 . S2CID 5078019 .
- ^ «Апластическая анемия | НХЛБИ, НИЗ» . Nhlbi.nih.gov. 18 января 2019 года . Проверено 19 февраля 2022 г.
- ^ «Костный мозг при старении: изменения? Да; клинические нарушения? Не так ясно» . Архивировано из оригинала 9 декабря 2018 года.
- ^ Лян Ю, Зант Дж (2008). «Старение стволовых клеток, латексин и долголетие» . Экспериментальные исследования клеток . 314 (9): 1962–1972. doi : 10.1016/j.yexcr.2008.01.032 . ПМК 2471873 . ПМИД 18374916 .
Ссылки
[ редактировать ]- Шарплесс Н.Э., ДеПиньо Р.А. (2004). «Теломеры, стволовые клетки, старение и рак» . Дж. Клин. Инвестируйте . 113 (2): 160–168. дои : 10.1172/JCI200420761 . ПМЦ 311439 . ПМИД 14722605 .
- Чанг С., Ху К.М., Нейлор М.Л., Мазер Р.С., ДеПиньо Р.А. (2003). «Теломерный кризис: функциональные различия между активацией теломеразы и АЛТ в прогрессировании опухоли» . Генс Дев . 17 (1): 88–100. дои : 10.1101/gad.1029903 . ЧВК 195968 . ПМИД 12514102 .
- Меткалф Дж.А. и др. (1996). «Ускоренное укорочение теломер при атаксии-телеангиэктазии». Нат. Жене . 13 (3): 350–353. дои : 10.1038/ng0796-350 . ПМИД 8673136 . S2CID 22667293 .
- Хасти Н.Д. и др. (1990). «Сокращение теломер при колоректальной карциноме человека и с возрастом». Природа . 346 (6287): 866–868. Бибкод : 1990Natur.346..866H . дои : 10.1038/346866a0 . ПМИД 2392154 . S2CID 4258451 .
- Олсопп RC и др. (1992). «Длина теломер предсказывает репликативную способность фибробластов человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 89 (21): 10114–10118. Бибкод : 1992PNAS...8910114A . дои : 10.1073/pnas.89.21.10114 . ПМК 50288 . ПМИД 1438199 .
- Френк Р.В. младший, Блэкберн Э.Х., Шеннон К.М. (1998). «Скорость потери последовательности теломер в лейкоцитах человека варьируется с возрастом» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 95 (10): 5607–5610. Бибкод : 1998PNAS...95.5607F . дои : 10.1073/pnas.95.10.5607 . ПМК 20425 . ПМИД 9576930 .
- Лю Ю, Санофф Х, Чо Х, Берд С, Торрис С, Ибрагим Дж, Томас Н, Шарплесс Н (2009). «Экспрессия p16INK4a в Т-клетках периферической крови является биомаркером старения человека» . Стареющая клетка . 8 (4): 439–448. дои : 10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x . ПМЦ 2752333 . ПМИД 19485966 .
- Warner HR (ноябрь 2007 г.). «Лекция на премию Кента: является ли смерть и замена клеток фактором старения?» . J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 62 (11): 1228–32. дои : 10.1093/герона/62.11.1228 . ПМИД 18000142 .
- Белл Д.Р., Ван Зант Дж. (2004). «Стволовые клетки, старение и рак: неизбежность и последствия» . Онкоген . 23 (43): 7290–7296. дои : 10.1038/sj.onc.1207949 . ПМИД 15378089 .
- Вайнерт Б.Т., Тимирас П.С. (2003). «Приглашенный обзор: теории старения». J Appl Physiol . 95 (4): 1706–1716. doi : 10.1152/japplphysicalol.00288.2003 . ПМИД 12970376 .
- Кирквуд ТБ (февраль 2005 г.). «Понимание странной науки старения» . Клетка . 120 (4): 437–447. дои : 10.1016/j.cell.2005.01.027 . ПМИД 15734677 . S2CID 7514614 .
- Джонс Д.Л. и др. (май 2011 г.). «Новые модели и парадигмы старения стволовых клеток» . Nat Cell Biol . 13 (5): 506–512. дои : 10.1038/ncb0511-506 . ПМЦ 3257978 . ПМИД 21540846 .
- Смит Дж. А., Дэниел Р. (июнь 2012 г.). «Стволовые клетки и старение: вопрос курицы или яйца?» . Старение и болезни . 3 (3): 260–268. ПМК 3375082 . ПМИД 22724084 .
- Лян Ю, Зант Г.В. (2008). «Старение стволовых клеток, латексин и долголетие» . Экспериментальные исследования клеток . 314 (9): 1962–1972. дои : 10.1016/j.yexcr.2008.01.032 . ПМК 2471873 . ПМИД 18374916 .
- Зант Г.В., Лян Ю (2003). «Роль стволовых клеток в старении» . Экспериментальная гематология . 31 (8): 659–672. дои : 10.1016/S0301-472X(03)00088-2 . ПМИД 12901970 .
- Рао М.С., член парламента от Мэттсона (2001). «Стволовые клетки и старение: расширяя возможности». Механизмы старения и развития . 122 (7): 713–734. дои : 10.1016/s0047-6374(01)00224-x . ПМИД 11322994 . S2CID 32096146 .
- Марли С.Б., Льюис Дж.Л., Дэвидсон Р.Дж. и др. (1999). «Доказательства постоянного снижения функции гемопоэтических клеток с рождения: применение к оценке недостаточности костного мозга у детей» . Br J Гематол . 106 (1): 162–166. дои : 10.1046/j.1365-2141.1999.01477.x . ПМИД 10444180 .