ФАНКМ
| ФАНКМ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FANCM , FAAP250, KIAA1596, группа комплементации анемии Фанкони M, группа комплементации FA M, POF15, SPGF28 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 609644 ; МГИ : 2442306 ; Гомологен : 35378 ; GeneCards : FANCM ; OMA : FANCM — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Анемия Фанкони, группа комплементации М | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФАНКМ | ||
| Альт. символы | КИАА1596 | ||
| ген NCBI | 57697 | ||
| HGNC | 23168 | ||
| МОЙ БОГ | 609644 | ||
| ПДБ | 4BXO | ||
| RefSeq | XM_048128 | ||
| ЮниПрот | Q8IYD8 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.6.1.- | ||
| Локус | Хр. 14 q21.3 | ||
| |||
Анемия Фанкони, группа комплементации M , также известная как FANCM, является человеческим геном . [ 5 ] [ 6 ] Это новая мишень в терапии рака, в частности рака со специфическими генетическими дефектами. [ 7 ] [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Белок , кодируемый этим геном, FANCM, связывается с ДНК с вилочными структурами. [ 9 ] и активность АТФазы, связанная с миграцией ветвей ДНК. Считается, что FANCM в сочетании с другими белками анемии Фанкони восстанавливает ДНК в остановленных вилках репликации и в остановленных структурах транскрипции, называемых R-петлями . [ 10 ] [ 11 ]
Структура С-конца FANCM (аминокислоты 1799-2048), связанного с белком-партнером FAAP24, показывает, как белковый комплекс распознает разветвленную ДНК. [ 9 ] Структура аминокислот 675–790 FANCM показывает, как белок связывает дуплексную ДНК посредством ремоделирования гистоноподобного белкового комплекса MHF1:MHF2.
Ассоциация заболеваний
[ редактировать ]Биаллельные мутации в гене FANCM первоначально были связаны с анемией Фанкони , хотя у некоторых людей с дефицитом FANCM это заболевание, по-видимому, не наблюдается. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Моноаллельные мутации FANCM связаны с риском рака молочной железы и особенно с риском развития подтипов ER-негативного заболевания и TNBC. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Мутация-основатель в скандинавской популяции также связана с более высокой, чем в среднем, частотой трижды негативного рака молочной железы у гетерозиготных носителей. [ 19 ] Носители FANCM также имеют повышенный уровень рака яичников и других солидных опухолей. [ 20 ]
FANCM как терапевтическая мишень при раке АЛТ
[ редактировать ]Экспрессия и активность FANCM необходимы для жизнеспособности рака с использованием альтернативного удлинения теломер (рак, связанный с АЛТ). [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Для FANCM наблюдалось несколько других синтетических летальных взаимодействий, которые могут расширить нацеливаемость белка при терапевтическом использовании. [ 21 ] [ 8 ]
Существует несколько потенциальных способов использования деятельности FANCM в качестве противоракового агента. В контексте ALT одной из лучших мишеней может быть пептидный домен FANCM, называемый MM2. Эктопического пептида MM2 (который действует как доминантная приманка) было достаточно для ингибирования образования колоний АЛТ-ассоциированных раковых клеток, но не теломераза -положительных раковых клеток. [ 22 ] Этот пептид действует как доминантно-интерферирующий связыватель RMI1:RMI2 и изолирует синдрома Блума . от FANCM другой комплекс репарации ДНК, называемый комплексом [ 11 ] Как и в случае с истощением FANCM, это вызывает смерть из-за фенотипа «гипер-АЛТ». Высокопроизводительный скрининг in vitro на низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия MM2-RMI1:2 привел к открытию PIP-199. [ 24 ] Этот экспериментальный препарат также продемонстрировал некоторую избирательную активность в уничтожении АЛТ-клеток по сравнению с теломераза-положительными клетками. [ 22 ]
Мейоз
[ редактировать ]
Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB). Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отсекаются в процессе, называемом резекцией. На последующем этапе инвазии цепи выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК затем «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы , которая не повреждена, образуя петлю смещения ( D-петлю ). После инвазии цепи дальнейшая последовательность событий может следовать по одному из двух основных путей, ведущих к кроссоверному (CO) или некроссоверному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация и Гомологичная рекомбинация ). Путь, ведущий к образованию NCO, называется отжигом цепи, зависимым от синтеза (SDSA).
FANCM действует как фактор мейоза, препятствующий кроссоверу у млекопитающих, ограничивая количество кроссинговеров во время мейотической рекомбинации. Делеция гена Fancm у мышей приводит к увеличению частоты полногеномных кроссинговеров и нарушению гаметогенеза, что согласуется с репродуктивными дефектами, наблюдаемыми у людей с двуаллельными мутациями FANCM. [ 25 ]
В растении Arabidopsis thaliana хеликаза FANCM препятствует образованию рекомбинантов CO во время мейоза, тем самым отдавая предпочтение рекомбинантам NCO. [ 26 ] Хеликаза FANCM необходима для стабильности генома у людей и дрожжей и является основным фактором, ограничивающим мейотическое образование CO у A. thaliana . [ 27 ] Путь, включающий другую хеликазу, RECQ4A/B, также действует независимо от FANCM, уменьшая рекомбинацию CO. [ 26 ] Эти два пути, вероятно, действуют путем раскручивания различных субстратов совместных молекул (например, возникающие или расширенные D-петли; см. рисунок).
Только около 4% DSB у A. thaliana репарируются путем рекомбинации CO; [ 27 ] оставшиеся 96%, вероятно, восстанавливаются в основном за счет рекомбинации NCO. Секела-Арно и др. [ 26 ] предположил, что количество CO ограничено из-за долгосрочных издержек рекомбинации CO, то есть разрушения благоприятных генетических комбинаций аллелей, созданных в результате прошлого естественного отбора.
В делящихся дрожжах Schizosaccharomyces pombe хеликаза FANCM также управляет рекомбинацией NCO во время мейоза. [ 28 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000187790 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055884 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Нагасе Т., Кикуно Р., Накаяма М., Хиросава М., Охара О. (август 2000 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XVIII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют крупные белки in vitro» . Исследование ДНК . 7 (4): 273–81. дои : 10.1093/dnares/7.4.271 . ПМИД 10997877 .
- ^ Митей А.Р., Медхерст А.Л., Линг С., Сюэ Ю., Сингх Т.Р., Бир П. и др. (сентябрь 2005 г.). «Человеческий ортолог белка репарации ДНК архей Hef дефектен в группе M комплементации анемии Фанкони» . Природная генетика . 37 (9): 958–63. дои : 10.1038/ng1626 . ПМК 2704909 . ПМИД 16116422 .
- ^ Пан Х, Ахмед Н., Конг Дж., Чжан Д. (2 ноября 2017 г.). «Ломать конец: нацелиться на реакцию репликационного стресса на теломерах АЛТ для терапии рака» . Молекулярная и клеточная онкология . 4 (6): e1360978. дои : 10.1080/23723556.2017.1360978 . ПМК 5706943 . ПМИД 29209649 .
- ^ Перейти обратно: а б О'Рурк Дж.Дж., Байтелл-Дуглас Р., Данн Э.А., Динс А.Дж. (октябрь 2019 г.). «Контроль ALT, удалить: FANCM как противораковая мишень в альтернативном удлинении теломер» . Ядро . 10 (1): 221–230. дои : 10.1080/19491034.2019.1685246 . ПМК 6949022 . ПМИД 31663812 .
- ^ Перейти обратно: а б с Култхард Р., Динс А.Дж., Суек П., Боулз М., Коста А., West SC, McDonald NQ (сентябрь 2013 г.). «Архитектура и элементы распознавания ДНК комплекса FANCM-FAAP24 анемии Фанкони» . Структура . 21 (9): 1648–58. дои : 10.1016/j.str.2013.07.006 . ПМЦ 3763369 . ПМИД 23932590 .
- ^ Гари К., Декайе С., Стасиак А.З., Стасяк А., Константину А. (январь 2008 г.). «Белок анемии Фанкони FANCM может способствовать миграции ветвей соединений Холлидея и репликационных вилок» . Молекулярная клетка . 29 (1): 141–8. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.032 . ПМИД 18206976 .
- ^ Перейти обратно: а б Динс Эй Джей, Западная Южная Каролина (декабрь 2009 г.). «FANCM связывает нарушения нестабильности генома, синдром Блума и анемию Фанкони» . Молекулярная клетка . 36 (6): 943–53. doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . ПМИД 20064461 .
- ^ Уолден Х., Динс Эй Джей (2014). «Путь восстановления ДНК анемии Фанкони: структурное и функциональное понимание сложного расстройства». Ежегодный обзор биофизики . 43 : 257–78. doi : 10.1146/annurev-biophys-051013-022737 . ПМИД 24773018 .
- ^ Митей А.Р., Сечи С., Валлиш М., Ян Д., Янг М.К., Йоэндже Х. и др. (май 2003 г.). «Мультипротеиновый ядерный комплекс соединяет анемию Фанкони и синдром Блума» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (10): 3417–26. дои : 10.1128/MCB.23.10.3417-3426.2003 . ПМЦ 164758 . ПМИД 12724401 .
- ^ Больоло М., Блюто Д., Леспинасс Дж., Пужоль Р., Васкес Н., д'Энгьен К.Д. и др. (апрель 2018 г.). «Биаллельные усеченные мутации FANCM вызывают рак с ранним началом, но не анемию Фанкони» . Генетика в медицине . 20 (4): 458–463. дои : 10.1038/gim.2017.124 . ПМИД 28837157 . S2CID 4707069 .
- ^ Катуччи И., Осорио А., Арвер Б., Нейдхардт Г., Больоло М., Занарди Ф. и др. (апрель 2018 г.). «У лиц с биаллельными мутациями FANCM не развивается анемия Фанкони, но наблюдается риск рака молочной железы, токсичности химиотерапии и может проявляться хрупкость хромосом» (PDF) . Генетика в медицине . 20 (4): 452–457. дои : 10.1038/gim.2017.123 . ПМИД 28837162 .
- ^ Петерлонго П., Катуччи И., Коломбо М., Калека Л., Мукаки Э., Больоло М. и др. (сентябрь 2015 г.). «Нонсенс-мутация FANCM c.5791C>T (rs144567652) вызывает пропуск экзонов, влияет на активность восстановления ДНК и является семейным фактором риска рака молочной железы» . Молекулярная генетика человека . 24 (18): 5345–55. дои : 10.1093/hmg/ddv251 . ПМЦ 4550823 . ПМИД 26130695 .
- ^ Нейдхардт Г., Хауке Дж., Рамсер Дж., Гросс Э., Гериг А., Мюллер Ч.Р. и др. (сентябрь 2017 г.). «Связь между мутациями потери функции в гене FANCM и ранним семейным раком молочной железы» . JAMA Онкология . 3 (9): 1245–48. дои : 10.1001/jamaoncol.2016.5592 . ПМЦ 5824291 . ПМИД 28033443 .
- ^ Фиглиоли Г., Больоло М., Катуччи И., Калека Л., Лашерас С.В., Пужоль Р. и др. (ноябрь 2019 г.). «Усеченный вариант FANCM:p.Arg658* связан с риском тройного негативного рака молочной железы» . НПЖ Рак молочной железы . 5 (38): 38. дои : 10.1038/s41523-019-0127-5 . ПМК 6825205 . ПМИД 31700994 .
- ^ Кийски Дж.И., Пелттари Л.М., Хан С., Фрейстейнсдоттир Э.С., Рейнисдоттир И., Харт С.Н. и др. (октябрь 2014 г.). «Секвенирование экзома идентифицирует FANCM как ген предрасположенности к тройному негативному раку молочной железы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (42): 15172–7. Бибкод : 2014PNAS..11115172K . дои : 10.1073/pnas.1407909111 . ПМК 4210278 . ПМИД 25288723 .
- ^ Дикс Э., Сонг Х., Рамус С.Дж., Оуденхове Е.В., Тайрер Дж.П., Интермаджио М.П. и др. (август 2017 г.). «FANCM как вероятный ген предрасположенности к серозному раку яичников высокой степени злокачественности» . Онкотаргет . 8 (31): 50930–50940. дои : 10.18632/oncotarget.15871 . ПМЦ 5584218 . ПМИД 28881617 .
- ^ Перейти обратно: а б Пан X, Дросопулос WC, Сети Л, Мадиредди А, Шильдкраут CL, Чжан Д (июль 2017 г.). «FANCM, BRCA1 и BLM совместно устраняют стресс репликации на теломерах ALT» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (29): E5940–E5949. Бибкод : 2017PNAS..114E5940P . дои : 10.1073/pnas.1708065114 . ПМК 5530707 . ПМИД 28673972 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лу Р., О'Рурк Дж.Дж., Собинов А.П., Аллен Дж.А., Нельсон С.Б., Томлинсон К.Г. и др. (май 2019 г.). «Комплекс FANCM-BLM-TOP3A-RMI подавляет альтернативное удлинение теломер (АЛТ)» . Природные коммуникации . 10 (1): 2252. Бибкод : 2019NatCo..10.2252L . дои : 10.1038/s41467-019-10180-6 . ПМК 6538672 . ПМИД 31138797 .
- ^ Сильва Б., Пентц Р., Фигейра А.М., Арора Р., Ли Ю.В., Ходсон С. и др. (май 2019 г.). «FANCM ограничивает активность АЛТ, ограничивая стресс репликации теломер, вызванный дерегулированием BLM и R-петлей» . Природные коммуникации . 10 (1): 2253. Бибкод : 2019NatCo..10.2253S . дои : 10.1038/s41467-019-10179-z . ПМК 6538666 . ПМИД 31138795 .
- ^ Избиратель А.Ф., Мантей К.А., Кек Дж.Л. (июль 2016 г.). «Стратегия высокопроизводительного скрининга для выявления ингибиторов межбелкового взаимодействия, которые блокируют путь восстановления ДНК анемии Фанкони» . Журнал биомолекулярного скрининга . 21 (6): 626–33. дои : 10.1177/1087057116635503 . ПМК 5038921 . ПМИД 26962873 .
- ^ Цуй, Ванесса; Лю, Рукиан; Новакович, Стеван; Стрингер, Джессика М.; Данливи, Джессика EM; Грейнджер, Элисса; Семпл, Тим; Лейхтер, Анна; Мартелотто, Лучано Г.; Мерринер, Д. Джо; Лю, Жуйцзе; Макнил, Люси; Зерафа, Надин; Хоффманн, Ева Р.; О'Брайан, Мойра К. (2023). «Fancm играет двойную роль в ограничении мейотических кроссинговеров и поддержании зародышевых клеток у млекопитающих» . Клеточная геномика . 3 (8): 100349. doi : 10.1016/j.xgen.2023.100349 . ПМЦ 10435384 . ПМИД 37601968 .
- ^ Перейти обратно: а б с Сегела-Арно М., Крисмани В., Ларчевек С., Мазель Дж., Фрогер Н., Шойнар С. и др. (апрель 2015 г.). «Множественные механизмы ограничивают мейотические кроссоверы: TOP3α и два гомолога BLM противодействуют кроссинговерам параллельно с FANCM» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (15): 4713–8. Бибкод : 2015PNAS..112.4713S . дои : 10.1073/pnas.1423107112 . ПМК 4403193 . ПМИД 25825745 .
- ^ Перейти обратно: а б Крисмани В., Жирар С., Фрогер Н., Прадилло М., Сантос Дж.Л., Челышева Л. и др. (июнь 2012 г.). «FANCM ограничивает мейотические кроссинговеры». Наука . 336 (6088): 1588–90. Бибкод : 2012Sci...336.1588C . дои : 10.1126/science.1220381 . ПМИД 22723424 . S2CID 14570996 .
- ^ Лоренц А., Осман Ф., Сан В., Нанди С., Штайнахер Р., Уитби MC (июнь 2012 г.). «Ортолог FANCM делящихся дрожжей управляет некроссинговерной рекомбинацией во время мейоза» . Наука . 336 (6088): 1585–8. Бибкод : 2012Sci...336.1585L . дои : 10.1126/science.1220111 . ПМЦ 3399777 . ПМИД 22723423 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Белок FANCM, человеческий, в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
