Теломерный фактор связывания повторов 2

ТЕРФ2
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB показывать Список идентификационных кодов PDB 1H6P, 1VF9, 1VFC, 1W0U, 1XG1, 3BU8, 3BUA, 3K6G, 3SJM, 4M7C, 4RQI
Идентификаторы
Псевдонимы	TERF2 , TRBF2, TRF2, фактор связывания теломерных повторов 2
Внешние идентификаторы	Опустить : 602027 ; МГИ : 1195972 ; Гомологен : 4133 ; Генные карты : TERF2 ; ОМА : TERF2 — ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 16 (human) Band 16q22.1 Start 69,355,567 bp End 69,408,571 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 8 (mouse) Band 8 D3|8 53.59 cM Start 107,069,400 bp End 107,096,547 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in Brodmann area 46 sural nerve ventricular zone ganglionic eminence postcentral gyrus epithelium of colon orbitofrontal cortex testicle prefrontal cortex gastrocnemius muscle Top expressed in tail of embryo genital tubercle internal carotid artery external carotid artery zygote Rostral migratory stream retinal pigment epithelium ciliary body secondary oocyte thymus More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function DNA binding double-stranded telomeric DNA binding protein homodimerization activity telomeric DNA binding telomerase activity protein C-terminus binding protein binding G-rich strand telomeric DNA binding enzyme binding protein-containing complex binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific Cellular component nuclear telomere cap complex chromosome telomere Mre11 complex nucleus nucleoplasm nuclear body shelterin complex axon cytoplasm Biological process negative regulation of telomere single strand break repair regulation of telomere maintenance negative regulation of telomere maintenance via semi-conservative replication negative regulation of gene expression negative regulation of beta-galactosidase activity protein localization to chromosome, telomeric region cellular senescence negative regulation of telomere capping positive regulation of gene expression positive regulation of nitric-oxide synthase activity negative regulation of t-circle formation cell cycle telomeric loop formation negative regulation of cellular senescence telomere capping negative regulation of telomere maintenance via telomere lengthening negative regulation of exonuclease activity telomeric D-loop disassembly negative regulation of telomeric D-loop disassembly negative regulation of telomere maintenance via recombination telomere maintenance RNA-dependent DNA biosynthetic process negative regulation of telomere maintenance regulation of telomere maintenance via telomerase negative regulation of telomere maintenance via telomerase protection from non-homologous end joining at telomere regulation of transcription by RNA polymerase II anterograde axonal transport of messenger ribonucleoprotein complex Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 7014 21750 Вместе ENSG00000132604 ENSMUSG00000031921 ЮниПрот Q15554 О35144 RefSeq (мРНК) НМ_005652 НМ_001083118 НМ_001286200 НМ_009353 RefSeq (белок) НП_005643 показывать НП_001076587 НП_001273129 НП_033379 НП_001357994 НП_001357995 NP_001357996 Местоположение (UCSC) Чр 16: 69,36 – 69,41 Мб Чр 8: 107.07 – 107,1 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Теломерный фактор связывания повторов 2 представляет собой белок , который присутствует в теломерах на протяжении всего клеточного цикла . Он также известен как TERF2, TRF2 и TRBF2 и кодируется у человека геном TERF2 . Он является компонентом шелтерина нуклеопротеинового комплекса и вторым негативным регулятором длины теломер, играющим ключевую роль в защитной активности теломер. Впервые об этом сообщили в 1997 году в лаборатории Титиа де Ланге . где была обнаружена последовательность ДНК , подобная, но не идентичная TERF1 , в отношении Myb-домена . Де Ланге выделил новую последовательность белка, содержащую Myb, и назвал ее TERF2.

Структура и домены

TERF2 имеет структуру, аналогичную структуре TERF1 . Оба белка несут на С-конце Myb мотив связанные с TERF1, и большие домены димеризации, вблизи их N-конца . Однако оба белка существуют исключительно в виде гомодимеров и не гетеродимеризуются друг с другом, что доказано анализом коиммунопреципитации . Кроме того, TERF2 имеет основной N-конца TERF1 N-конец, отличающийся от кислого , и оказался гораздо более консервативным , что позволяет предположить, что эти два белка имеют разные функции.

имеет 4 категории доменов Белок TERF2 , которые позволяют ему связываться как с другими белками белкового комплекса шелтерина , так и с определенными типами ДНК.

Домен гомологии TERF

Гомологический домен TERF (TRFH; InterPro : IPR013867 ) представляет собой область, которая способствует гомодимеризации TERF2 с самим собой. Это приводит к образованию четвертичной структуры , характерной для этого белка. Этот домен TRFH также позволяет TERF2 связываться со многими другими типами белков и выступать в качестве дока для них. Apollo Нуклеаза , дополнительный фактор укрытия, использует домен TRFH в качестве дока. Рекрутирование Apollo с помощью TERF2 позволяет теломерные концы, образовавшиеся в результате синтеза ДНК обрабатывать . Таким образом, концы теломер могут избежать активации АТМ-киназы за счет создания терминальной структуры. SLX4 , который играет важную роль в репарации ДНК , действуя в качестве каркаса для структурно-специфичных нуклеаз репарации ДНК, также связывается с доменом TRFH TERF2. Домен TRFH отвечает за другие события связывания, включая RTEL1 и белки, содержащие сайт TBD.

Домен Myb

Домен Myb ( InterPro : IPR017930 ) действует путем связывания с двухцепочечной теломерной ДНК. Эта область получила свое название от вирусного белка Myb, полученного из вируса птичьего миелобластоза . В частности, последовательность, на которую этот домен Myb нацелен на ДНК, представляет собой (GGTTAG/CCAATC)n.

Базовые и шарнирные домены

Два других домена также связывают и влияют на активность белков, связанных с белком TERF2. Оба уникальны для TERF2. Основной домен расположен на N-конце и выполняет две основные функции: предотвращение вырезания Т-петли с помощью XRCC3 и ингибирование SLX4. Последний домен TERF2 называется шарнирным доменом ( InterPro : IPR031902 ). Этот домен содержит мотив связывания белка шелтерина TIN2 , который действует как стабилизирующий белок, соединяя единицы, прикрепленные к двухцепочечной и одноцепочечной ДНК. Этот домен также отвечает за связывание с RAP1 и помогает ингибировать рекрутирование RNF168 на теломерах.

Функция

Этот белок присутствует на теломерах в метафазе клеточного цикла , является вторым негативным регулятором длины теломер и играет ключевую роль в защитной активности теломер. Имея сходную активность связывания теломер и организацию домена, TERF2 отличается от TERF1 тем, что его N-конец является основным, а не кислым.

Формирование Т-образной петли

Специфические домены последовательности белка TERF2 и их функциональные возможности.

Теломерные концы структурно аналогичны двухцепочечным разрывам хромосомы . Чтобы предотвратить ошибочную идентификацию теломеров как разрывов хромосом механизмом репарации клеточной ДНК , образуются Т-петли, в которых 3'-TTAGGG-выступ теломеры возвращается обратно в дуплекс ДНК. TERF2 способствует образованию t-петли путем преимущественного связывания с теломерным дуплексом двухцепочечной ДНК, содержащим одноцепочечный выступ 3'-TTAGGG. Если 3'-выступ TTAGGG отсутствует, TERF2 не будет связываться. После связывания он мигрирует к Т-образному соединению, где одноцепочечный выступ вторгается в двухцепочечную область выше . Не было показано, что ни один другой белок шелтерина способствует этому процессу, но показано, что взаимодействие TERF2 с TERF2IP способствует более высокому образованию t-петли in vitro . Исследования показали, что удаление TERF2 предотвращает образование Т-петли, что приводит к чрезмерной потере теломерной ДНК и ранней гибели клеток .

Предотвращение АТМ-киназы

TERF2 играет центральную роль в предотвращении реакции повреждения ДНК киназы ATM . Он связывает теломерную дцДНК и предотвращает активацию теломерами киназы АТМ. Считается, что это взаимодействие TERF2 с ATM имеет отношение к механизму, с помощью которого TERF2 блокирует передачу сигналов ATM. Благодаря своей олигомерной природе TERF2 потенциально может сшивать мономеры ATM и удерживать киназу в неактивном димерном состоянии, тем самым блокируя усиление сигнала ATM на ранней стадии его активации. Однако, поскольку мутации в домене димеризации TERF2 дестабилизируют белок, не удалось напрямую проверить вклад олигомеризации TERF2 в репрессию ATM. Удаление TERF2 индуцирует АТМ-зависимый апоптоз за счет локализации активной фосфорилированной формы АТМ на незащищенных концах хромосом. Поскольку TERF2 специфически связывается с теломерами и остается там при повреждении ДНК, маловероятно, что он будет мешать активации киназы ATM в различных местах повреждения ДНК. Следовательно, TERF2 может действовать как специфичный для теломер ингибитор киназы ATM.

Эффекты нокаута TERF2

Условное удаление TERF2 в клетках мышей эффективно удаляет нуклеопротеиновый комплекс шелтерина. В результате удаления этого комплекса активируются несколько нежелательных путей ответа на повреждение ДНК, включая передачу сигналов киназы ATM, передачу сигналов киназы ATR, негомологическое соединение концов (NHEJ), alt-NHEJ, C-NHEJ, резекцию 5' и гомологию. направленное восстановление (HDR). Эти пути репарации (при наличии нокаута P53 и Cre ) часто способствуют фенотипу , при котором концы хромосом соединяются друг с другом в очень длинную цепь, что можно визуализировать с помощью комбинации окрашивания DAPI и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH ) техника.

Взаимодействия

Клиентские белки имеют характерный мотив YxLxP (где «x» может обозначать любую аминокислоту), который связывается с TERF2.

Также известно, что TERF2 рекрутирует определенные клиентские белки, также известные как вспомогательные факторы. Эти клиентские белки часто привлекаются к TERF2 для выполнения определенной функции в определенное время, часто временно. Домен TRFH содержит остаток F120, который является сайтом связывания TERF2, где он рекрутирует клиентские белки. Эти клиентские белки также содержат мотив связывания TRFH, который состоит из консервативной последовательности из 6 аминокислот следующей формулы: Y x L x P , где «x» может быть любой замененной аминокислотой. Вышеупомянутая нуклеаза Apollo (один из многих белков-клиентов TERF2) также содержит формульный мотив; специфическая последовательность мотивов Y LLT его - P .

TERF1 также демонстрирует механизм рекрутирования клиентского белка, аналогичный TERF2, за исключением того, что он расходится по двум концепциям: 1) TRFH TERF1 содержит остаток F142, 2) клиентские белки, специфичные для TERF1, содержат последовательность мотива связывания TRFH F x L x P , где аминокислота Y ( тирозин ) заменена на F ( фенилаланин ).

Также было показано, что TERF2 взаимодействует с:

• Ку70 ,
• МРЭ11А ,
• Нибрин и
• Рад50 ,
• Фактор транскрипции, подавляющий RE1 ,
• ТЕРФ2ИП ,
• Синдром Вернера АТФ-зависимая геликаза .

Актуальность заболевания TERF2

Рак

Теломераза — это фермент, который создает теломерные концы ДНК, и считается, что он играет важную роль в развитии рака . В частности, известно, что теломерная стабильность является обычным явлением в раковых клетках. Было отмечено, что наряду с теломеразой комплекс шелтерина и, в частности, TERF2 и TERF1 контролируют длину теломер, образуемых этими теломеразами. Шелтерин защищает теломеры от неподходящей активации пути реакции на повреждение ДНК, как отмечено в разделе функций выше. Известно, что TERF2 как часть комплекса шелтерина блокирует сигнальные пути АТМ и предотвращает слияние концов хромосом. В раковых клетках фосфорилирование TERF2 с помощью киназы, регулируемой внеклеточными сигналами ( ERK1 / 2 ), является контролирующим фактором в основных проонкогенных сигнальных путях ( RAS/RAF/MEK/ERK ), которые влияют на стабильность теломер. Кроме того, когда TERF2 не был фосфорилирован в клетках меланомы , происходила индуцированная клетками реакция на повреждение ДНК, останавливавшая рост и вызывавшая реверсию опухоли . Исследования показали, что в опухолевых клетках уровни TERF2 наблюдаются высокими, и этот повышенный уровень TERF2 способствует онкогенезу . различными способами Такой высокий уровень TERF2 снижает способность рекрутировать и активировать естественные клетки-киллеры в опухолевых клетках человека. В одном исследовании использовалась доминантно-негативная форма TERF2. ^ΔBΔC , чтобы ингибировать TERF2, и обнаружили, что он может вызывать реверсию злокачественного фенотипа в клетках меланомы человека. Следовательно, сверхэкспрессия TERF2 ^ΔBΔC , вызывая блокировку TERF2, индуцировал апоптоз и снижал онкогенность в определенных клеточных линиях. Кроме того, активация TERF2 может быть причиной образования и поддержания коротких теломер. Эти короткие теломеры увеличивают хромосомную нестабильность и увеличивают вероятность прогрессирования некоторых видов рака в организме, например, лейкемии . В тканях слизистой оболочки желудка экспрессия белков TERF2 была значительно выше нормальной, и эта сверхэкспрессия TERF2, наряду с сверхэкспрессией белков TERF1, TIN2, TERT и транспозицией белков BRCA1 , может вызывать уменьшение длины теломер, в дальнейшем способствует многостадийному канцерогенезу рака желудка .

Дальнейшее чтение

• Билауд Т., Керинг CE, Бине-Брассле Э, Анселин К, Поллис А, Гассер С.М., Гилсон Э (апрель 1996 г.). «Телобокс, связанный с Myb мотив связывания теломерной ДНК, обнаруженный в белках дрожжей, растений и человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 24 (7): 1294–303. дои : 10.1093/нар/24.7.1294 . ПМК   145771 . ПМИД   8614633 .
• Билауд Т., Брун С., Анселин К., Керинг С.Э., Ларош Т., Гилсон Э. (октябрь 1997 г.). «Теломерная локализация TRF2, нового телобоксного белка человека». Природная генетика . 17 (2): 236–9. дои : 10.1038/ng1097-236 . ПМИД   9326951 . S2CID   26959918 .
• ван Стинсель Б., Смогожевска А., де Ланге Т. (февраль 1998 г.). «TRF2 защищает теломеры человека от сквозных слияний» . Клетка . 92 (3): 401–13. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80932-0 . ПМИД   9476899 . S2CID   15976686 .
• Гриффит Дж.Д., Комо Л., Розенфилд С., Стансель Р.М., Бьянки А., Мосс Х., де Ланж Т. (май 1999 г.). «Теломеры млекопитающих заканчиваются большой дуплексной петлей» . Клетка . 97 (4): 503–14. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80760-6 . ПМИД   10338214 . S2CID   721901 .
• Тайхманн М., Ван З., Мартинес Э., Тьернберг А., Чжан Д., Фоллмер Ф., Чайт Б.Т., Редер Р.Г. (ноябрь 1999 г.). «Фактор-2, родственный ТАТА-связывающему белку человека (hTRF2), стабильно связывается с hTFIIA в клетках HeLa» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (24): 13720–5. Бибкод : 1999PNAS...9613720T . дои : 10.1073/pnas.96.24.13720 . ПМК   24131 . ПМИД   10570139 .
• Смогожевска А., ван Стинсель Б., Бьянки А., Ольманн С., Шефер М.Р., Шнапп Г., де Ланге Т. (март 2000 г.). «Контроль длины теломер человека с помощью TRF1 и TRF2» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (5): 1659–68. дои : 10.1128/MCB.20.5.1659-1668.2000 . ПМЦ   85349 . ПМИД   10669743 .
• Ли Б., Острайх С., де Ланге Т. (май 2000 г.). «Идентификация человеческого Rap1: последствия для эволюции теломер» . Клетка . 101 (5): 471–83. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80858-2 . ПМИД   10850490 . S2CID   7956545 .
• Чжу XD, Кюстер Б, Манн М, Петрини Дж. Х., де Ланге Т (июль 2000 г.). «Регулируемая клеточным циклом ассоциация RAD50/MRE11/NBS1 с TRF2 и теломерами человека». Природная генетика . 25 (3): 347–52. дои : 10.1038/77139 . PMID   10888888 . S2CID   6689794 .
• Сон К., Юнг Д., Юнг Ю., Ли С.Г., Ли И. (сентябрь 2000 г.). «Взаимодействие Ku70 человека с TRF2». Письма ФЭБС . 481 (1): 81–5. дои : 10.1016/S0014-5793(00)01958-X . ПМИД   10984620 . S2CID   22753893 .
• Сон К., Юнг Й, Юнг Д., Ли И (март 2001 г.). «Человеческий Ku70 взаимодействует с белком гетерохроматина 1альфа» . Журнал биологической химии . 276 (11): 8321–7. дои : 10.1074/jbc.M008779200 . ПМИД   11112778 .
• Фэйролл Л., Чепмен Л., Мосс Х., де Ланж Т., Роудс Д. (август 2001 г.). «Структура домена димеризации TRFH теломерных белков человека TRF1 и TRF2» . Молекулярная клетка . 8 (2): 351–61. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00321-5 . ПМИД   11545737 .
• Бэйли С.М., Корнфорт М.Н., Куримаса А., Чен Дж., Гудвин Э.Х. (сентябрь 2001 г.). «Специфический пострепликативный процессинг теломер млекопитающих» . Наука . 293 (5539): 2462–5. Бибкод : 2001Sci...293.2462B . дои : 10.1126/science.1062560 . ПМИД   11577237 . S2CID   26358800 .
• Карлседер Дж., Смогожевска А., де Ланге Т. (март 2002 г.). «Старение, вызванное изменением состояния теломер, а не потерей теломер». Наука . 295 (5564): 2446–9. Бибкод : 2002Sci...295.2446K . дои : 10.1126/science.1069523 . ПМИД   11923537 . S2CID   21567827 .
• Миньон-Равикс С., Депетрис Д., Делобель Б., Крокетт М.Ф., Маттеи М.Г. (февраль 2002 г.). «Интерстициальная теломера человека связывается in vivo со специфическими белками TRF2 и TIN2» . Европейский журнал генетики человека . 10 (2): 107–12. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200775 . ПМИД   11938440 .
• Анселин К., Брунори М., Баувенс С., Керинг С.Э., Брун С., Рикул М., Помье Дж.П., Сабатье Л., Гилсон Э. (май 2002 г.). «Нацеленный анализ для изучения цис-функций теломерных белков человека: данные об ингибировании теломеразы с помощью TRF1 и активации деградации теломер с помощью TRF2» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (10): 3474–87. дои : 10.1128/MCB.22.10.3474-3487.2002 . ПМЦ   133804 . ПМИД   11971978 .
• Опреско П.Л., фон Коббе С., Лейн Дж.П., Харриган Дж., Хиксон И.Д., Бор В.А. (октябрь 2002 г.). «Теломерсвязывающий белок TRF2 связывается и стимулирует хеликазы синдромов Вернера и Блума» . Журнал биологической химии . 277 (43): 41110–9. дои : 10.1074/jbc.M205396200 . ПМИД   12181313 .
• Шаньон П., Мишо Дж., Митчелл Дж., Мерсье Дж., Марион Дж.Ф., Друэн Э., Раскен-Вебер А., Хадсон Т.Дж., Рихтер А. (декабрь 2002 г.). «Миссенс-мутация (R565W) в цирхине (FLJ14728) при детском циррозе печени у североамериканских индейцев» . Американский журнал генетики человека . 71 (6): 1443–9. дои : 10.1086/344580 . ПМЦ   378590 . ПМИД   12417987 .

Внешние ссылки

• PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для фактора связывания теломерных повторов человека 2 (TERF2).