Нибрин
| НБН | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | НБН , АТ-В1, АТ-В2, АТВ, НБС, НБС1, П95, нибрин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 602667 ; МГИ : 1351625 ; Гомологен : 1858 ; GeneCards : NBN ; ОМА : НБН – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нибрин , также известный как NBN или NBS1 , представляет собой белок , который у человека кодируется NBN геном . [5] [6] [7]
Функция
[ редактировать ]Нибрин — это белок, связанный с восстановлением двухцепочечных разрывов (DSB), которые наносят серьезный ущерб геному. NBS1/hMre11/RAD50(N/M/R, чаще называемый MRN ) Это белок из 754 аминокислот, идентифицированный как член комплекса восстановления двухцепочечных разрывов ДНК . [8] Этот комплекс распознает повреждение ДНК, быстро перемещается в сайты DSB и образует ядерные фокусы. Он также играет роль в регуляции активности белкового комплекса N/M/R (MRN), который включает процессинг концов как физиологических, так и мутагенных двухцепочечных разрывов ДНК (DSB). [9]
Клеточный ответ на DSB
[ редактировать ]Клеточный ответ осуществляется датчиками повреждения, эффекторами восстановления повреждений и передачи сигнала. Центральную роль выполняет атаксия телеангиэктазия мутированная (АТМ), активируя сигнальный каскад DSB, фосфорилируя нижестоящие субстраты, такие как гистон H2AX и NBS1. NBS1 перемещается в сайты DSB за счет взаимодействия доменов FHA /BRCT с фосфорилированным гистоном H2AX. Как только он взаимодействует с c-концевым доменом h Mre11 -связывания нибрина, hMre11 и h Rad50 перемещаются из цитоплазмы в ядро, а затем в участки DSB. В конечном итоге они переселяются в С/С/Р, где формируют очаги в месте повреждения. [10]
Двойные разрывы цепи (DSB)
[ редактировать ]DSB возникают во время рекомбинации V(D)J на ранних стадиях развития B- и T-клеток . Это тот момент, когда клетки иммунной системы развиваются, а DSB влияют на развитие лимфоидных клеток. DSB также возникают при переключении класса иммуноглобулинов в зрелых B-клетках . [9] Однако чаще DSB вызываются мутагенными агентами, такими как радиомиметические химические вещества и ионизирующее излучение (ИК).
DSB-мутации
[ редактировать ]Как уже упоминалось, DSB наносят серьезный ущерб ДНК. Мутации, вызывающие дефектную репарацию DSB, имеют тенденцию накапливать неотремонтированные DSB. Одна из таких мутаций связана с синдромом разрушения Неймегена (NBS), заболеванием, чувствительным к радиации. [11] Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное состояние хромосомной нестабильности. Это связано с мутациями в экзонах 6–10 гена NBS1, что приводит к усечению белка. [9] Характеристики NBS включают микроцефалию , черепные особенности, задержку роста , нарушение полового созревания, иммунодефицит /рецидивирующие инфекции и предрасположенность к раку. Эта предрасположенность к раку может быть связана с DSB, возникающими при развитии лимфоидных клеток.
Фертильность
[ редактировать ]Два взрослых брата и сестры , оба гетерозиготные по двум конкретным нонсенс-мутациям NBS1, демонстрировали клеточную чувствительность к радиации , нестабильность хромосом и дефекты фертильности , но не дефекты развития , которые обычно обнаруживаются у других пациентов с NBS. [12] Эти люди, по-видимому, в первую очередь дефектны в гомологичной рекомбинации , процессе, который точно восстанавливает двухцепочечные разрывы как в соматических клетках , так и во время мейоза .
Ортологи NBS1 были изучены на мышах. [13] и растение арабидопсис . [14] Мутантные мыши NBS1 проявляют клеточную чувствительность к радиации, а самки мышей стерильны из-за нарушения оогенеза. [13] Исследования мутантов NBS1 у Arabidopsis показали, что NBS1 играет роль в рекомбинации на ранних стадиях мейоза. [14]
Сверхэкспрессия NBS1 при раке
[ редактировать ]NBS1 играет роль в репарации двухцепочечных разрывов , опосредованной микрогомологией (MMEJ). Это один из 6 ферментов, необходимых для этого пути восстановления ДНК, подверженного ошибкам. [15] NBS1 часто сверхэкспрессируется при раке простаты. [16] при раке печени, [17] при плоскоклеточном раке пищевода, [18] при немелкоклеточном раке легкого, гепатоме и раке пищевода, [19] при раке головы и шеи, [20] и при плоскоклеточном раке полости рта. [21]
Рак очень часто страдает от недостаточной экспрессии одного или нескольких генов репарации ДНК, но сверхэкспрессия гена репарации ДНК при раке встречается реже. Например, по меньшей мере 36 ферментов репарации ДНК при мутационной дефектности в клетках зародышевой линии вызывают повышенный риск развития рака (наследственные раковые синдромы ). [ нужна ссылка ] (Также см. «Нарушение репарации ДНК» .) Аналогичным образом, по крайней мере 12 генов репарации ДНК часто оказываются эпигенетически репрессированными при одном или нескольких видах рака. [ нужна ссылка ] (См. также Эпигенетическое снижение репарации ДНК и рак .) Обычно недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению количества невосстановленных повреждений ДНК, которые из-за ошибок репликации ( синтез транслейкоза ) приводят к мутациям и раку. Однако репарация MMEJ , опосредованная NBS1 , очень неточна, поэтому в этом случае избыточная экспрессия, а не недостаточная экспрессия, по-видимому, приводит к раку.
Вирус герпеса
[ редактировать ]ВПГ-1 заражает более 90% взрослых старше 50 лет. Сами по себе альфагерпесвирусы могут вызывать у хозяина легкие симптомы, но эти вирусы могут вызывать тяжелое заболевание при передаче новому виду. Люди могут даже заразиться ВПГ-1 от других видов приматов. Однако из-за эволюционных различий между видами приматов только некоторые виды могут передавать ВПГ-1 при межвидовом взаимодействии. Кроме того, хотя передача вируса простого герпеса-1 от человека приматам других видов возможна, не известны устойчивые цепочки передачи, возникающие в результате постоянной передачи. Исследование показало, что Nbs1 наиболее отличается по последовательности ДНК в комплексе MRN между различными видами приматов и что существует высокая степень видовой специфичности, вызывающая вариабельность в продвижении жизненного цикла HSV-1. HSV-1 В том же исследовании было обнаружено, что Nbs1 взаимодействует с белками ICP0 в области структурных нарушений нибрина. Это предполагает, что в целом вирусы обычно взаимодействуют с внутренне неупорядоченными доменами белков-хозяев. Возможно, существуют различия в геномах млекопитающих, которые создают уникальную среду для вирусов. Белки-хозяева, специфичные для данного вида, могут определять, как вирусы должны адаптироваться, чтобы вызвать инфекцию у нового вида. Эволюция повышенного нарушения нибрина приносит пользу хозяину, уменьшая взаимодействие ICP0 и захват вируса. Nbs1, возможно, не единственный белок-хозяин, который развивается таким образом. [22]
Было показано, что инфекция HSV-1 возникает в результате фосфорилирования Nbs1. В исследованиях было показано, что активация комплекса MRN и биохимического каскада АТМ соответствует результирующей инфекции ВПГ-1. При инфекции ВПГ-1 ядро реорганизуется, вызывая образование RC (отделения репликации), где происходит экспрессия генов и репликация ДНК. Белки хозяина, используемые для восстановления ДНК и реакции на повреждение, необходимы для производства вируса. ICP8 , который представляет собой вирусный одноцепочечный связывающий белок, как известно, взаимодействует с несколькими белками репарации ДНК, такими как Rad50 , Mre11 , BRG1 и DNA-PKcs . Вирусные белки Ul12 и ICP8 функционируют вместе как рекомбиназа , возможно, показывая, что, работая с факторами рекомбинации хозяина, они работают над образованием конкатемера , стимулируя гомологичную рекомбинацию . Эти белки могут перемещать комплекс MRN по направлению к вирусному геному, чтобы он мог способствовать гомологичной рекомбинации и предотвращать негомологичную рекомбинацию , поскольку негомологичная рекомбинация может оказывать противовирусное действие. Это, возможно, показывает, что реакция между UL12 и MRN регулирует комплекс таким образом, что это приносит пользу вирусу герпеса. [23]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что нибрин взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000104320 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028224 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Энтрез Джин: Нибрин» .
- ^ Варон Р., Виссинга С., Платцер М., Черосалетти К.М., Хшановска К.Х., Саар К., Бекманн Г., Симанова Е., Купер PR, Новак Н.Дж., Штумм М., Вимаес СМ, Гатти Р.А., Уилсон Р.К., Дигвид М., Розенталь А., Сперлинг К. , Конкэннон П., Рейс А. (май 1998 г.). «Нибрин, новый белок восстановления двухцепочечных разрывов ДНК, мутирует при синдроме разрыва Неймегена» . Клетка . 93 (3): 467–76. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . ПМИД 9590180 .
- ^ Карни Дж. П., Мазер Р. С., Оливарес Х., Дэвис Э. М., Ле Бо М., Йейтс Дж. Р., Хейс Л., Морган В. Ф., Петрини Дж. Х. (май 1998 г.). «Белковый комплекс hMre11/hRad50 и синдром разрыва Неймегена: связь восстановления двухцепочечного разрыва с реакцией на повреждение клеточной ДНК» . Клетка . 93 (3): 477–86. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . ПМИД 9590181 .
- ^ «Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии – NBS1» . Проверено 12 февраля 2008 г.
- ^ Jump up to: а б с «Электронная медицина — синдром разрушения Неймегена» . Проверено 12 февраля 2008 г.
- ^ «Молекулярная биология» . Архивировано из оригинала 1 ноября 2006 г. Проверено 23 февраля 2008 г.
- ^ Кобаяши Дж (2004). «Молекулярный механизм привлечения комплекса NBS1/hMRE11/hRAD50 к двухцепочечным разрывам ДНК: NBS1 связывается с гамма-H2AX через домен FHA/BRCT» . Дж. Радиат. Рез . 45 (4): 473–8. Бибкод : 2004JRadR..45..473K . дои : 10.1269/млр.45.473 . ПМИД 15635255 .
- ^ Варкоин М., Леспинасс Ж., Деспуи Г., Дюбуа д'Энгьен С., Лаже А., Портной М.Ф., Кристин-Мэтр С., Стоппа-Лионне Д., Стерн М.Х. (2009). «Дефекты фертильности, выявляющие зародышевые двуаллельные нонсенс-мутации NBN» . Хм. Мутат . 30 (3): 424–30. дои : 10.1002/humu.20904 . ПМИД 19105185 . S2CID 23883591 .
- ^ Jump up to: а б Кан Дж, Бронсон РТ, Сюй Ю (2002). «Направленное разрушение NBS1 раскрывает его роль в развитии мышей и восстановлении ДНК» . ЭМБО Дж . 21 (6): 1447–55. дои : 10.1093/emboj/21.6.1447 . ПМЦ 125926 . ПМИД 11889050 .
- ^ Jump up to: а б Уотерворт В.М., Алтун С., Армстронг С.Дж., Робертс Н., Дин П.Дж., Янг К., Вейл К.Ф., Брей К.М., West CE (2007). «NBS1 участвует в репарации ДНК и играет синергетическую роль с ATM в обеспечении мейотической гомологичной рекомбинации у растений» . Плант Дж . 52 (1): 41–52. дои : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . ПМИД 17672843 .
- ^ Шарма С., Джавадекар С.М., Панди М., Шривастава М., Кумари Р., Рагхаван С.К. (2015). «Гомология и ферментативные требования к зависимому от микрогомологии альтернативному соединению концов» . Смерть клетки Дис . 6 (3): e1697. дои : 10.1038/cddis.2015.58 . ПМЦ 4385936 . ПМИД 25789972 .
- ^ Берлин А., Лалонд Э., Сайкс Дж., Зафарана Г., Чу К.С., Рамнарин В.Р., Ишканян А., Сендорек Д.Х., Пасич И., Лам В.Л., Юришика И., ван дер Кваст Т., Милошевич М., Бутрос ПК., Бристоу Р.Г. (2014). «Усиление NBN позволяет прогнозировать неблагоприятный исход после лучевой терапии под визуальным контролем при локализованном раке простаты» . Онкотаргет . 5 (22): 11081–90. дои : 10.18632/oncotarget.2404 . ПМЦ 4294365 . ПМИД 25415046 .
- ^ Ван Ю, Ли М, Лонг Дж, Ши XY, Ли Q, Чен Дж, Тонг ВМ, Цзя Дж. Д., Хуан Дж (2014). «Клиническое значение повышенной экспрессии гена синдрома разрушения Неймегена (NBS1) при первичном раке печени человека». Гепатол Междунар . 8 (2): 250–9. дои : 10.1007/s12072-013-9500-x . ПМИД 26202506 . S2CID 12372024 .
- ^ Куо КТ, Чжоу Т., Сюй Х.С., Чен В.Л., Ван Л.С. (2012). «Прогностическое значение экспрессии NBS1 и Snail при плоскоклеточном раке пищевода». Энн. Хирург. Онкол . 19 (Приложение 3): S549–57. дои : 10.1245/s10434-011-2043-2 . ПМИД 21881923 . S2CID 20657947 .
- ^ Чен Ю.К., Су Ю.Н., Чжоу ПК, Чан В.К., Чанг М.К., Ван Л.С., Тенг С.К., Ву К.Дж. (2005). «Сверхэкспрессия NBS1 способствует трансформации посредством активации фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt» . Ж. Биол. Хим . 280 (37): 32505–11. дои : 10.1074/jbc.M501449200 . ПМИД 16036916 .
- ^ Ян М.Х., Чан В.К., Чоу Т.Я., Чанг С.И., Чен П.М., Тенг С.К., Ву К.Дж. (2006). «Повышенная экспрессия NBS1 является маркером агрессивного рака головы и шеи, а сверхэкспрессия NBS1 способствует трансформации». Клин. Рак Рез . 12 (2): 507–15. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . ПМИД 16428493 . S2CID 45292671 .
- ^ Сюй Д.С., Чанг С.Ю., Лю С.Дж., Цзэн Ч.Х., Ву К.Дж., Као Дж.Ю., Ян М.Х. (2010). «Идентификация повышенной экспрессии NBS1 как прогностического маркера плоскоклеточного рака полости рта» . Наука о раке . 101 (4): 1029–37. дои : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . ПМЦ 11159783 . ПМИД 20175780 . S2CID 25185174 .
- ^ Дайан И. Лу, Юи Тэ Ким, Николас Р. Мейерсон, Неха Дж. Панчоли, Карим Н. Мохни, Дэвид Энард, Дмитрий А. Петров, Сандра К. Веллер, Мэтью Д. Вайцман, Сара Л. Сойер (август 2016 г.) ). «Внутренне нарушенная область белка репарации ДНК Nbs1 является видоспецифичным барьером для вируса простого герпеса 1 у приматов». Клетка-хозяин и микроб. 20 (2): 179–88. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.003
- ^ Нандакумар Баласубраманян, Пинг Бай, Грегори Бучек, Джордж Корза и Сандра К. Веллер (декабрь 2010 г.). «Физическое взаимодействие между экзонуклеазой вируса простого герпеса типа 1, UL12, и комплексом MRN, чувствительным к двухцепочечному разрыву ДНК». Дж. Вирол. 84 (24): 12504-12514. https://dx.doi.org/10.1128/JVI.01506-10
- ^ Jump up to: а б с д Ван Ю, Кортес Д., Язди П., Нефф Н., Элледж С.Дж., Цинь Дж. (апрель 2000 г.). «BASC, суперкомплекс белков, связанных с BRCA1, участвующих в распознавании и восстановлении аберрантных структур ДНК» . Генс Дев . 14 (8): 927–39. дои : 10.1101/gad.14.8.927 . ПМК 316544 . ПМИД 10783165 .
- ^ Ким С.Т., Лим Д.С., Канман С.Э., Кастан М.Б. (декабрь 1999 г.). «Специфичность субстратов и идентификация предполагаемых субстратов членов семейства ATM-киназ» . Ж. Биол. Хим . 274 (53): 37538–43. дои : 10.1074/jbc.274.53.37538 . ПМИД 10608806 .
- ^ Чиба Н., Парвин Дж.Д. (октябрь 2001 г.). «Перераспределение BRCA1 между четырьмя различными белковыми комплексами после блокировки репликации» . Ж. Биол. Хим . 276 (42): 38549–54. дои : 10.1074/jbc.M105227200 . ПМИД 11504724 .
- ^ Чжун Ц, Чен К.Ф., Ли С., Чен Ю, Ван CC, Сяо Дж., Чен П.Л., Шарп З.Д., Ли В.Х. (июль 1999 г.). «Ассоциация BRCA1 с комплексом hRad50-hMre11-p95 и реакция на повреждение ДНК». Наука . 285 (5428): 747–50. дои : 10.1126/science.285.5428.747 . ПМИД 10426999 .
- ^ Кобаяши Дж., Таучи Х., Сакамото С., Накамура А., Моришима К., Мацуура С., Кобаяши Т., Тамаи К., Танимото К., Комацу К. (октябрь 2002 г.). «NBS1 локализуется в фокусах гамма-H2AX посредством взаимодействия с доменом FHA/BRCT» . Курс. Биол . 12 (21): 1846–51. Бибкод : 2002CBio...12.1846K . дои : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . ПМИД 12419185 .
- ^ Jump up to: а б Черосалетти К.М., Concannon P (июнь 2003 г.). «Домен, связанный с вилкой нибрина, и С-концевой домен рака молочной железы необходимы для формирования ядерного фокуса и фосфорилирования» . Ж. Биол. Хим . 278 (24): 21944–51. дои : 10.1074/jbc.M211689200 . ПМИД 12679336 .
- ^ Jump up to: а б Трухильо К.М., Юань С.С., Ли Э.Ю. , Сун П. (август 1998 г.). «Активность нуклеазы в комплексе факторов рекомбинации и репарации ДНК человека Rad50, Mre11 и p95» . Ж. Биол. Хим . 273 (34): 21447–50. дои : 10.1074/jbc.273.34.21447 . ПМИД 9705271 .
- ^ Мацузаки К., Шинохара А., Шинохара М. (май 2008 г.). «Связанный с вилкой домен дрожжевого Xrs2, гомолог человеческого Nbs1, способствует негомологическому соединению концов посредством взаимодействия с белком-партнером лигазы IV, Lif1» . Генетика . 179 (1): 213–25. doi : 10.1534/genetics.107.079236 . ПМК 2390601 . ПМИД 18458108 .
- ^ Jump up to: а б Десаи-Мехта А., Черосалетти К.М., Конканнон П. (март 2001 г.). «Различные функциональные домены нибрина опосредуют связывание Mre11, формирование фокуса и ядерную локализацию» . Мол. Клетка. Биол . 21 (6): 2184–91. дои : 10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001 . ПМЦ 86852 . ПМИД 11238951 .
- ^ Чжу XD, Кюстер Б, Манн М, Петрини Дж. Х., де Ланге Т (июль 2000 г.). «Регулируемая клеточным циклом ассоциация RAD50/MRE11/NBS1 с TRF2 и теломерами человека». Нат. Жене . 25 (3): 347–52. дои : 10.1038/77139 . PMID 10888888 . S2CID 6689794 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кобаяши Дж., Анточча А., Таучи Х., Мацуура С., Комацу К. (2005). «NBS1 и его функциональная роль в реакции на повреждение ДНК». Восстановление ДНК (Амст.) . 3 (8–9): 855–61. дои : 10.1016/j.dnarep.2004.03.023 . ПМИД 15279770 .
- Дигвид М., Сперлинг К. (2005). «Синдром разрыва Неймегена: клиническое проявление дефектной реакции на двухцепочечные разрывы ДНК». Репарация ДНК (Амст.) . 3 (8–9): 1207–17. дои : 10.1016/j.dnarep.2004.03.004 . ПМИД 15279809 .
- Мацуура С., Кобаяши Дж., Таучи Х., Комацу К. (2004). «Синдром разрыва Неймегена и восстановление двухцепочечного разрыва ДНК с помощью комплекса NBS1». Адв. Биофиз . 38 : 65–80. дои : 10.1016/S0065-227X(04)80076-5 . ПМИД 15493328 .
- Чжан Ю, Чжоу Дж, Лим К.У. (2006). «Роль NBS1 в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК, стабильности теломер и контроле контрольных точек клеточного цикла» . Сотовый Res . 16 (1): 45–54. дои : 10.1038/sj.cr.7310007 . PMID 16467875 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме разрушения Неймегена
- нибрин + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)