✖


Jump to content

Приют

Шелтерин (также называемый телосомой ) представляет собой белковый комплекс, который, как известно, защищает теломеры многих эукариот от механизмов репарации ДНК , а также регулирует теломеразы активность . У млекопитающих и других позвоночных теломерная ДНК состоит из повторяющихся двухцепочечных последовательностей 5'-TTAGGG-3' (G-цепь) (2–15 тыс. нуклеотидов у человека) вместе с 3'-AATCCC-5' (C-цепь). комплемента, заканчивающийся 50-400 нуклеотидов (G-цепь). 3'-концом длиной [1] [2] Большая часть последней двухцепочечной части теломеры образует Т-петлю (теломерную петлю), в которую вторгается выступающий 3'-конец (G-цепь), образуя небольшую D-петлю (петлю смещения). [1] [3]

Отсутствие шелтерина вызывает раскрытие теломер и тем самым активирует пути передачи сигналов о повреждении. [4] это может привести к негомологическому соединению концов (NHEJ), репарации, направленной на гомологию (HDR), [5] сквозные слияния, [6] геномная нестабильность, [6] старение , или апоптоз . [7]

Субъединицы

[ редактировать ]
Шелтерин координирует образование Т-петли и D-петли теломер.

Шелтерин состоит из шести субъединиц: TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 и TPP1. [8] Они могут действовать меньшими группами, регулируя длину теломер или защищая их. В клетках мышей и человека TRF1, TRF2, TIN2 и RAP1 примерно в десять раз больше, чем TPP1 и POT1. [9]

  • TRF1 (фактор связывания теломерных повторов 1): TRF1 представляет собой гомодимерный белок. [1] который связывается с двухцепочечной областью TTAGGG теломеры. TRF1 вместе с TRF2 обычно препятствует теломеразой дополнительных единиц теломер к теломерам. добавлению [10] Но когда требуется удлинение теломер, TRF1 рекрутирует хеликазы. [11] и взаимодействует с танкиразами [12] чтобы облегчить процесс. TRF1 высоко экспрессируется в стволовых клетках и необходим для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток . [13] TRF1 активируется при мультиформной глиобластоме (GBM) рака головного мозга у людей и мышей из-за качества стволовых клеток рака. [14] Генетическая абляция и химическое ингибирование TRF1 на мышиных моделях глиобластомы рака головного мозга, а также химическое ингибирование культивируемых клеток GBM человека ингибировали рост опухоли. [14] Уровни TRF1 снижаются с возрастом у людей и мышей. [15] Увеличение TRF1 у мышей с помощью генной терапии ( доставка AAV9 ) улучшило память и другие показатели продолжительности здоровья . [15] И наоборот, ингибирование пути PI3K/AKT снижает TRF1, что приводит к индуцированному теломерами повреждению ДНК. [16] TRF1 может рекрутировать PINX1 для ингибирования удлинения теломер с помощью теломеразы. [7]
  • TRF2 (Фактор связывания теломерных повторов 2) TRF2 структурно связан с TRF1 и помогает формировать Т-петли. [6] TRF2 представляет собой гомодимерный белок. [1] который связывается с двухцепочечной областью теломер TTAGGG и предотвращает распознавание двухцепочечных разрывов ДНК. [17] Сверхэкспрессия TRF2 приводит к укорочению теломер. [6] Потеря TRF2, которая приводит к потере Т-петли, может активировать апоптоз, опосредованный р53 или АТМ . [18]
  • И TRF1, и TRF2 рекрутируют остальные четыре субъединицы в теломеры. [19] И TRF1, и TRF2 участвуют в репликации теломер, а также в предотвращении остановки репликационной вилки . [19] Было показано, что физические упражнения активируют как TRF1, так и TRF2 в лейкоцитах , а также в эндотелиальных клетках , тем самым защищая от апоптоза . [20]
  • RAP1 (белок-репрессор/активатор 1): RAP1 представляет собой стабилизирующий белок, связанный с TRF2. [21] RAP1 ингибирует репарацию ДНК . [22]
  • POT1 (защита теломер 1): POT1 содержит OB-складки (связывание олигонуклеотидов/олигосахаридов), которые связывают POT1 с одноцепочечной ДНК . [23] которые увеличивают его сродство к одноцепочечной области TTAGGG теломерной ДНК. POT1 помогает сформировать D-петлю, стабилизирующую теломеры. [12] POT1 предотвращает деградацию этой одноцепочечной ДНК нуклеазами и защищает 3'-G-выступ. [8] POT1 подавляет ATR -опосредованную репарацию ДНК. [6] У людей есть только один POT1, тогда как у мышей есть POT1a и POT1b. [24] POT1a ингибирует восстановление повреждений ДНК в теломерах, тогда как POT1b регулирует длину теломерной одноцепочечной ДНК. [12]
  • TPP1 : TPP1 представляет собой белок, связанный с POT1, который кодируется ACD (геном) . Потеря TPP1 приводит к нарушению функции POT1. [7] Когда теломеры необходимо удлинить, TPP1 является центральным фактором привлечения теломеразы к теломерам. [25] TPP1 — единственный белок шелтерина, непосредственно контактирующий с теломеразой. [26] TPP1 способствует процессивности теломеразы в присутствии POT1. [6] Но взаимодействие с комплексом CST ограничивает чрезмерное удлинение теломер теломеразой. [6] Ген, кодирующий TPP1 ( ACD ), отличается от несвязанного гена TPP1 на хромосоме 11, который кодирует трипептидилпептидазу I. [27]
  • TIN2 (ядерный белок 2, взаимодействующий с TRF1 и TRF2) TIN2 представляет собой стабилизирующий белок, который связывается с TRF1, TRF2 и комплексом TPP1-POT1. [28] тем самым соединяя единицы, прикрепленные к двухцепочечной ДНК, и единицы, прикрепленные к одноцепочечной ДНК. [7] TIN2, по-видимому, влияет на активность теломеразы, не находясь в прямом контакте с этим ферментом. [26]

Подавление репарации ДНК механизмов

[ редактировать ]

Существует два основных пути передачи сигналов о повреждении ДНК, которые подавляет шелтерин: путь киназы ATR , блокируемый POT1, и путь киназы ATM , блокируемый TRF2. [1] В пути киназы ATR ATR и ATRIP ощущают присутствие одноцепочечной ДНК и индуцируют каскад фосфорилирования, который приводит к остановке клеточного цикла. Чтобы предотвратить этот сигнал, POT1 «укрывает» одноцепочечную область теломерной ДНК. Путь АТМ-киназы, который начинается с АТМ и других белков, чувствительных к двухцепочечным разрывам, аналогичным образом заканчивается остановкой клеточного цикла. TRF2 также может скрывать концы теломер, так же как POT1 скрывает одноцепочечные участки. Другая теория предлагает блокировку нисходящего сигнала. Это со временем приведет к динамической нестабильности клеток.

TIN2 и TRF2 независимо блокируют накопление фермента репарации ДНК PARP1 на теломерах. [9]

Структура Т-петли может предотвратить NHEJ. [1] Для возникновения NHEJ гетеродимер Ku должен быть способен связываться с концами хромосомы. Другая теория предлагает предложенный ранее механизм: TRF2 скрывает концы теломер. [7]

Видовые различия

[ редактировать ]

По крайней мере, четыре фактора способствуют поддержанию теломер у большинства эукариот: теломераза , шелтерин, TERRA и комплекс CST . [29] Делящиеся дрожжи ( Schizosaccharomyces pombe ) имеют комплекс шелтерина для защиты и поддержания теломер, но у почкующихся дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae ) эту функцию выполняет комплекс CST. [30] Для делящихся дрожжей Rap1 и Pot1 консервативны , но Tpz1 является ортологом TPP1, а Taz1 — ортологом TRF1 и TRF2. [31]

Растения содержат множество белков, защищающих теломеры, которые могут напоминать либо шелтерин, либо комплекс CST. [32]

У плодовой мухи Drosophila melanogaster отсутствуют шелтерин и теломераза , но вместо этого они используют ретротранспозоны для поддержания теломер. [33]

Нетеломерные функции белков шелтерина

[ редактировать ]

TIN2 может локализоваться в митохондриях , где способствует гликолизу . [34] Потеря TIN2 в раковых клетках человека привела к снижению гликолиза и увеличению окислительного фосфорилирования . [6]

RAP1 регулирует транскрипцию и влияет на передачу сигналов NF-κB . [11]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж де Ланге, Титиа (2010). «Как Shelterin решает проблему защиты концов теломер» . Симпозиумы Колд-Спринг-Харбор по количественной биологии . 75 : 167–77. дои : 10.1101/sqb.2010.75.017 . ПМИД   21209389 . S2CID   18644661 .
  2. ^ Червенак Ф, Юрикова К, Носек Ю, Томашка Л (2017). «Двухцепочечные теломерные ДНК-связывающие белки: разнообразие имеет значение» . Клеточный цикл . 16 (17): 1568–1577. дои : 10.1080/15384101.2017.1356511 . ПМК   5587031 . ПМИД   28749196 .
  3. ^ Грейдер, Кэрол (1999). «Теломеры делают D-петлю-Т-петлю» . Клетка . 97 (4): 419–422. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80750-3 . ПМИД   10338204 .
  4. ^ Чжу Ю, Лю Х, Гэн Х (2019). «Теломера и ее роль в путях старения: укорочение теломер, старение клеток и дисфункция митохондрий». Биогеронтология . 20 (1): 1–16. дои : 10.1007/s10522-018-9769-1 . ПМИД   30229407 .
  5. ^ Родригес, Рафаэль; Мюллер, Себастьян; Йоман, Джастин А.; Тренто, Шанталь; Риу, Жан-Франсиос; Баласубраманян, Шанкар (2008). «Новая малая молекула, которая изменяет целостность убежища и запускает реакцию на повреждение ДНК в теломерах» . Журнал Американского химического общества . 130 (47): 15758–59. дои : 10.1021/ja805615w . ПМК   2746963 . ПМИД   18975896 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Джонс М., Бишт К., Сэвидж С.А., Нандакумар Дж., Киган С.Э., Майлард I (2016). «Шериновый комплекс и кроветворение» . Журнал клинических исследований . 126 (3): 1621–1629. дои : 10.1172/JCI84547 . ПМЦ   4855927 . ПМИД   27135879 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и Палм В., де Ланге Т. (2008). «Как убежище защищает теломеры млекопитающих». Ежегодный обзор генетики . 42 : 301–34. дои : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130350 . ПМИД   18680434 .
  8. ^ Jump up to: а б Синь, Huawei; Лю, Дэн; Сунян, Чжоу (2008). «Комплекс теломер/шелтерин и его функции» . Геномная биология . 9 (9): 232. doi : 10.1186/gb-2008-9-9-232 . ПМЦ   2592706 . ПМИД   18828880 .
  9. ^ Jump up to: а б Титиа де Ланге (2018). «Защита теломер, опосредованная шелтерином». Ежегодный обзор генетики . 52 : 223–247. doi : 10.1146/annurev-genet-032918-021921 . ПМИД   30208292 .
  10. ^ Диотти Р., Лоайса Д. (2011). «Комплекс укрытия и связанные с ним факторы на теломерах человека» . Ядро . 2 (2): 119–135. дои : 10.4161/nucl.2.2.15135 . ПМК   3127094 . ПМИД   21738835 .
  11. ^ Jump up to: а б Сфейр А (2012). «Теломеры с первого взгляда» . Журнал клеточной науки . 125 (Часть 18): 4173–4178. дои : 10.1242/jcs.106831 . ПМК   6518153 . ПМИД   23135002 .
  12. ^ Jump up to: а б с Патель Т.Н., Васан Р., Гупта Д., Патель Дж., Триведи М. (2015). «Белки-убежища и рак» . Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака . 16 (8): 3085–3090. дои : 10.7314/APJCP.2015.16.8.3085 . ПМИД   25921101 .
  13. ^ Шнайдер Р.П., Гарробо И., Форонда М., Паласиос Х.А., Марион Р.М., Флорес И., Ортега С., Бласко М.А. (2013). «TRF1 является маркером стволовых клеток и необходим для генерации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток» . Нат Коммун . 4 : 1946. Бибкод : 2013NatCo...4.1946S . дои : 10.1038/ncomms2946 . ПМИД   23735977 .
  14. ^ Jump up to: а б Бехарано Л., Шумахер А.Дж., Мендес М., Мегиас Д., Бланко-Апарисио С., Мартинес С., Пастор Дж., Скватрито М., Бласко М.А. (2017). «Ингибирование теломерного белка TRF1 ухудшает зарождение и прогрессирование опухоли на мышиных моделях глиобластомы и ксенотрансплантатах, полученных от пациента» . Раковая клетка . 32 (5): 590–607. дои : 10.1016/j.ccell.2017.10.006 . ПМИД   29136505 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  15. ^ Jump up to: а б Деревянко А, Уиттемор К, Шнайдер Р.П., Хименес В., Бош Ф., Бласко М.А. (2017). «Генная терапия с использованием теломерного гена TRF1 снижает уровень TRF1 с возрастом и продлевает продолжительность жизни мышей» . Стареющая клетка . 16 (6): 1353–1368. дои : 10.1111/acel.12677 . ПМК   5676056 . ПМИД   28944611 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  16. ^ Мендес-Пертус М., Мартинес П., Бланко-Апарисио С., Гомес-Касеро Е., Белен Гарсиа А., Мартинес-Торрекуадрада Х., Палафокс М., Кортес Х., Серра В., Пастор Дж., Бласко М.А. (2017). «Модуляция защиты теломер по пути PI3K/AKT» . Природные коммуникации . 8 (1): 1278. Бибкод : 2017NatCo...8.1278M . дои : 10.1038/s41467-017-01329-2 . ПМЦ   5668434 . ПМИД   29097657 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  17. ^ Чой, Кён Х.; Фаррелл, Эми С.; Лакамп, Аманда С.; Уэллетт, Мишель М. (2011). «Характеристика специфичности связывания ДНК комплексов Шелтерина» . Исследования нуклеиновых кислот . 39 (21): 9206–23. дои : 10.1093/nar/gkr665 . ПМК   3241663 . ПМИД   21852327 .
  18. ^ Дей А., Чакрабарти К. (2018). «Современные перспективы структуры и функции теломеразы у эукариот с новыми взглядами на теломеразу у паразитов человека» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (2): Е333. дои : 10.3390/ijms19020333 . ПМЦ   5855555 . ПМИД   29364142 .
  19. ^ Jump up to: а б Маэстрони Л., Матмати С., Кулон С. (2017). «Решение проблемы репликации теломер» . Гены . 8 (2): Е55. дои : 10.3390/genes8020055 . ПМК   5333044 . ПМИД   28146113 .
  20. ^ Вернер С, Фюрстер Т, Видманн Т, Пёсс Дж, Роджиа С, Ханхун М, Шархаг Дж, Бюхнер Н, Мейер Т, Киндерманн В, Генделер Дж, Бём М, Лауфс У (2009). «Физические упражнения предотвращают клеточное старение циркулирующих лейкоцитов и стенок сосудов» . Тираж . 120 (24): 2438–2437. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.861005 . ПМИД   19948976 .
  21. ^ Нандакумар J1, Чехия (2013). «В поисках конца: привлечение теломеразы к теломерам» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 14 (2): 69–82. дои : 10.1038/nrm3505 . ПМЦ   3805138 . ПМИД   23299958 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  22. ^ Мартинес П., Бласко Массачусетс (2018). «Душераздирающие теломеры» . Исследование кровообращения . 123 (7): 787–802. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.118.312202 . ПМИД   30355079 .
  23. ^ Флинн Р.Л., Зоу Л. (2010). «Складчатые белки, связывающие олигонуклеотиды/олигосахариды: растущее семейство хранителей генома» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 45 (4): 266–275. дои : 10.3109/10409238.2010.488216 . ПМК   2906097 . ПМИД   20515430 .
  24. ^ Мартинес P1, Бласко Массачусетс (2010). «Роль убежища в развитии рака и старения» . Стареющая клетка . 9 (5): 653–666. дои : 10.1111/j.1474-9726.2010.00596.x . ПМИД   20569239 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  25. ^ Абреу Э., Аритоновска Э., Райхенбах П., Кристофари Г., Калп Б., Тернс Р.М., Лингнер Дж., Тернс М.П. (июнь 2010 г.). «TIN2-привязанный TPP1 рекрутирует человеческую теломеразу на теломеры in vivo» . Мол. Клетка. Биол . 30 (12): 2971–82. дои : 10.1128/MCB.00240-10 . ПМЦ   2876666 . ПМИД   20404094 .
  26. ^ Jump up to: а б Гриль С., Нандакумар Дж. (2021). «Молекулярные механизмы нарушений биологии теломер» . Журнал биологической химии . 296 : 100064. doi : 10.1074/jbc.REV120.014017 . ПМЦ   7948428 . ПМИД   33482595 .
  27. ^ «ACD ACD, субъединица шелтеринового комплекса и фактор рекрутирования теломеразы [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 3 февраля 2017 г.
  28. ^ Такай, Каори К.; Хупер, Сара; Блэквуд, Стефани; Ганди, Рита; де Ланге, Титиа (2010). «Стехиометрия компонентов укрытия in vivo» . Журнал биологической химии . 285 (2): 1457–67. дои : 10.1074/jbc.M109.038026 . ПМК   2801271 . ПМИД   19864690 .
  29. ^ Жиро-Панис М.Ю., Тейшейра М.Т., Гели В., Гилсон Э. (2010). «CST объединяется с приютом, чтобы держать теломеры под контролем» . Молекулярная клетка . 39 (5): 665–676. doi : 10.1016/j.molcel.2010.08.024 . ПМИД   20832719 .
  30. ^ Прайс СМ, Больц К.А., Чайкен М.Ф., Стюарт Дж.А., Байльштейн М.А., Шиппен Д.Е. (2010). «Эволюция функции CST в поддержании теломер» . Клеточный цикл . 9 (16): 3157–3165. дои : 10.4161/cc.9.16.12547 . ПМК   3041159 . ПМИД   20697207 .
  31. ^ Миягава К., Лоу Р.С., Сантоса В., Цудзи Х., Мозер Б.А., Фудзисава С., Харланд Дж.Л., Рагуимова О.Н., Го А., Уэно М., Мацуяма А., Ёсида М., Накамура Т.М., Танака К. (2014). «SUMOylation регулирует длину теломер путем нацеливания на субъединицу шелтерина Tpz1 (Tpp1) для модуляции взаимодействия шелтерина и Stn1 у делящихся дрожжей» . ПНАС . 111 (16): 5950–5955. Бибкод : 2014PNAS..111.5950M . дои : 10.1073/pnas.1401359111 . ПМК   4000806 . ПМИД   24711392 .
  32. ^ Прохазкова Шрумпфова П, Шоржова Ш, Файкус Ю (2016). «Теломер- и теломераза-ассоциированные белки и их функции в растительной клетке» . Границы в науке о растениях . 7 : 851. doi : 10.3389/fpls.2016.00851 . ПМЦ   4924339 . ПМИД   27446102 .
  33. ^ Пардью М.Л., ДеБарише П.Г. (2011). «Ретротранспозоны, поддерживающие концы хромосом» . ПНАС . 108 (51): 20317–20324. дои : 10.1073/pnas.1100278108 . ПМК   3251079 . ПМИД   21821789 .
  34. ^ Чэнь Л.И., Чжан Ю., Чжан Ц., Ли Х., Луо З., Фан Х., Ким Ш., Цинь Л., Йотнда П., Сюй Дж., Ту Б.П., Бай Ю., Сунян З. (2012). «Митохондриальная локализация теломерного белка TIN2 связывает регуляцию теломер с метаболическим контролем» . Молекулярная клетка . 47 (6): 839–850. doi : 10.1016/j.molcel.2012.07.002 . ПМЦ   3462252 . ПМИД   22885005 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Shelterin&oldid=1228270169"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 13a0a8be69f1df7197d45aaa87ac039c__1718001360
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/13/9c/13a0a8be69f1df7197d45aaa87ac039c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Shelterin - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)