Фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфат

Фосфатидилинозит(3,4)-бисфосфат (PtdIns(3,4) P ₂ ) является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран, но важным вторичным мессенджером . Генерация PtdIns(3,4) P ₂ на плазматической мембране активирует ряд важных клеточных сигнальных путей. ^{[ 1 ]}

Из всех фосфолипидов, обнаруженных в мембране, инозитолфосфолипиды составляют менее 10%. ^{[ 2 ]}^{[ нужна страница ]} Фосфоинозитиды (ФИ), также известные как фосфатидилинозитолфосфаты, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме клетки с помощью протеинфосфатидилинозитолсинтазы ( PIS). ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} ИП сильно разобщены; их основные компоненты включают глицериновый остов, две цепи жирных кислот, обогащенные стеариновой кислотой и арахидоновой кислотой, и инозитоловое кольцо, регуляция фосфатных групп которого различается в разных органеллах в зависимости от конкретных киназ PI и PIP и фосфатаз PIP, присутствующих в органелле. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Эти киназы и фосфатазы осуществляют фосфорилирование и дефосфорилирование в 3', 4' и 5' положениях головных групп инозитоловых сахаров, продуцируя различные фосфоинозитиды, включая PtdIns(3,4)P2. ^{[ 2 ]}^{[ нужна страница ]} PI-киназы катализируют связывание фосфатных групп, в то время как PI-фосфатазы удаляют фосфатные группы в трех положениях инозитолового кольца PI, образуя семь различных комбинаций PI. ^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

PtdIns(3,4) P ₂ дефосфорилируется фосфатазой INPP4B в 4'-положении инозитольного кольца и семейством фосфатаз TPTE (трансмембранные фосфатазы с гомологией тензина) в 3-положении инозитольного кольца.

Домен PH в ряде белков связывается с PtdIns(3,4) P _{2 ,} включая домен PH в PKB . Генерация PtdIns(3,4) P ₂ на плазматической мембране при активации PI 3-киназ класса I и SHIP -фосфатаз заставляет эти белки перемещаться на плазматическую мембрану, тем самым влияя на их активность.

Фосфоинозитид-3-киназы класса I и II (PI3K) синтезируют PtdIns(3,4)P2 путем фосфорилирования 3'-OH положения фосфоинозитида PI4P. ^{[ 3 ]}^{[ 6 ]} Фосфатазы SHIP1 и SH2-содержащие инозитол-5'-полифосфатазы (SHIP2) продуцируют PtdIns(3,4)P2 посредством дефосфорилирования 5'-инозитного кольца PtdIns(3,4,5)P3. ^{[ 3 ]}^{[ 7 ]} В дополнение к этим положительным регуляторам на плазматической мембране (PM), гомолог тензина 3-фосфатазы (PTEN) действует как отрицательный регулятор продукции PtdIns(3,4)P2, истощая уровни PtdIns(3,4,5)P3 на уровне PM посредством дефосфорилирования 3'-инозитового кольца PtdIns(3,4,5)P3, что приводит к образованию PtdIns(4,5)P2. ^{[ 3 ]}^{[ 8 ]} Изоферменты инозитол-полифосфат-4-фосфатазы, INPP4A и INPP4B, также действуют как негативные регуляторы PtdIns(3,4)P2, хотя и посредством более прямого взаимодействия - путем гидролиза 4-фосфата PtdIns(3,4)P2, с образованием PI3P. ^{[ 3 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Было показано, что PtdIns(3,4)P2 имеет решающее значение для активации AKT (протеинкиназы B, PKB ) в пути PI3K посредством регуляции PI с помощью фосфатаз SHIP1 и 2. Akt рекрутируется и впоследствии активируется посредством взаимодействия его доменов PH с PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)P3, оба из которых показали высокое сродство с доменом Akt PH. ^{[ 11 ]} После связывания с PM посредством взаимодействия с PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)P3, Akt активируется посредством высвобождения автоингибирующего взаимодействия между PH и киназными доменами. ^{[ 12 ]} После этого высвобождения T308 в петле активации белков и S437 в гидрофобном домене белков фосфорилируются фосфоинозитид-зависимой киназой-1 (PDK1). ^{[ 13 ]} и механистическая мишень рапамицинового комплекса 2 (mTORC2), ^{[ 14 ]} соответственно. Эксперименты в пробирке показали, что необходимое рекрутирование PDK1 для активации Akt в PM может осуществляться посредством взаимодействия как с PtdIns(3,4)P2, так и с PtdIns(3,4,5)P3. ^{[ 15 ]}

Первоначально предполагалось, что дефосфорилирование PI(3,4,5)P3 5-фосфатазами будет иметь противоопухолевый эффект, подобный действию опухолевого супрессора PTEN. Тем не менее, синтез 5-фосфатазных белков SHIP PI(3,4)P2 связан с выживанием опухолевых клеток благодаря связыванию липида и последующей активации Akt. ^{[ 16 ]} Активация Akt вызывает изменения метаболизма, подавление апоптоза и усиление пролиферации клеток. ^{[ 17 ]} Этот путь и его эффекты наблюдаются в 50% случаев рака. ^{[ 18 ]} В совокупности исследователи показали повышение уровней PI(3,4)P2, а мутация 4-фосфатазы INPP4B показала трансформацию эпителия молочной железы. ^{[ 19 ]}

Недавно было показано, что PtdIns(3,4)P2 играет важную роль в созревании везикул во время клатрин-опосредованного эндоцитоза ( CME ). ^{[ 3 ]}^{[ 20 ]} PtdIns(4)P, синтезирующие фосфатазы SHIP2 и синаптоянин, рекрутируются в клатриновые структуры в начале процесса CME. ^{[ 3 ]}^{[ 21 ]} Это производство PtdIns(4)P впоследствии приводит к синтезу PtdIns(3,4)P2 посредством PI3K-C2α11, а вновь синтезированные PtdIns(3,4)P2 затем рекрутируют белки домена PX-BAR SNX9 и SNX18, которые сужают образующиеся везикулы. шея в конечном итоге разрезается и высвобождается динамином, образуя везикулы. ^{[ 3 ]}^{[ 22 ]}

PI(3,4)P2 играет еще одну возможную роль в ПМ, способствуя перестройке цитоскелета посредством регуляторных белков актина, таких как ламеллиподин. ^{[ 3 ]}^{[ 23 ]} Ламеллиподин рекрутируется в ПМ, где, как полагают, он взаимодействует с PI(3,4)P2 через его домен PH. Оказавшись в ПМ, он может регулировать актиновые сети ламеллиподий и миграцию клеток, взаимодействуя с актин-связывающими белками, такими как Ena/VASP. ^{[ 24 ]}^{[ 25 ]}^{[ 26 ]}

Ссылки

^ Димитриос Каратанассис; Роберт В. Стахелин; Херонимо Браво; Ольга Перишич; Кристин М. Паколд; Вонхва Чо; Роджер Л. Уильямс (2002). «Связывание PX-домена p47phox с фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом и фосфатидной кислотой маскируется внутримолекулярным взаимодействием» . Журнал ЭМБО . 21 (19): 5057–5068. дои : 10.1093/emboj/cdf519 . ПМК 129041 . ПМИД 12356722 .
^ Jump up to: ^а ^б Альбертс, Б.; Джонсон, А.; Льюис, Дж.; Морган, Д.; Рафф, М.; Робертс, К.; Уолтерс, П. (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0815344322 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Гоццелино, Л.; Де Сантис, MC; Гуллуни, Ф.; Хирш, Э.; Мартини, М. (2020). «Передача сигналов PI (3,4) P2 при раке и обмене веществ» . Границы онкологии . 10 . дои : 10.3389/fonc.2020.00360 . ПМЦ 7136497 . ПМИД 32296634 . Искусство. № 360.
^ Jump up to: ^а ^б Агранов, Б.В.; Брэдли, РМ; Брэди, Р.О. (1958). «Ферментативный синтез инозитолфосфатида» . Журнал биологической химии . 233 (5): 1077–1083. дои : 10.1016/S0021-9258(19)77342-6 . ПМИД 13598735 .
^ Jump up to: ^а ^б Эпанд, РМ (2012). «Распознавание полиненасыщенных ацильных цепей ферментами, действующими на мембранные липиды» . Биохимика и биофизика Acta . 1818 : 957–962. дои : 10.1016/j.bbamem.2011.07.018 . ПМИД 21819965 .
^ Jump up to: ^а ^б Балла, Т. (2013). «Фосфоинозитиды: крошечные липиды, оказывающие огромное влияние на регуляцию клеток» . Физиологические обзоры . 93 : 1019–1137. doi : 10.1152/physrev.00028.2012 . ПМЦ 3962547 . ПМИД 23899561 .
^ Фернандес С., Айер С., Керр В.Г. Роль SHIP1 при раке и воспалении слизистых оболочек. Энн, Нью-Йоркская академия наук. (2013) 1280:6–10. 10.1111/няс.12038
^ Керр WG. Ингибитор и активатор: двойная функция SHIP при иммунитете и раке. Энн, Нью-Йоркская академия наук. (2011) 1217:1–17. 10.1111/j.1749-6632.2010.05869.x
^ Норрис Ф.А., Аткинс Р.К., Маджерус П.В. Клонирование кДНК и характеристика инозитол-полифосфат-4-фосфатазы типа II. доказательства консервативного альтернативного сплайсинга в семействе 4-фосфатаз. J Биол Хим. (1997) 272:23859–64. 10.1074/jbc.272.38.23859
^ Гевиннер С., Ван З.К., Ричардсон А., Теруя-Фельдштейн Дж., Этемадмогадам Д., Боутелл Д. и др. . Доказательства того, что инозитол-полифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухоли, ингибирующим передачу сигналов PI3K. Раковая клетка. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006
^ Фреч М., Анджелкович М., Ингли Э., Редди К.К., Фальк-младший , Хеммингс Б.А.. Высокоаффинное связывание инозитолфосфатов и фосфоинозитидов с гомологическим доменом плекстрина RAC/протеинкиназы B и их влияние на киназную активность. Журнал биологической химии. 1997;272(13):8474–8481.
^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
^ Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П., Риз CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Текущая биология. 1997;7(4).
^ Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом Rictor-mTOR. Наука. 2005;307(5712):1098–101.
^ Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П., Риз CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Текущая биология. 1997;7(4).
^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
^ Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.
^ Гевиннер С., Ван З.К., Ричардсон А., Теруя-Фельдштейн Дж., Этемадмогадам Д., Боутелл Д. и др. . Доказательства того, что инозитол-полифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухоли, ингибирующим передачу сигналов PI3K. Раковая клетка. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006
^ Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Пучков Д., Шенеберг Дж., Ульрих А., Лампе А. и др. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата. Природа. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360
^ Накацу Ф., Перера Р.М., Лукаст Л., Зонку Р., Домин Дж., Гертлер Ф.Б. и др. . Инозитол-5-фосфатаза SHIP2 регулирует динамику эндоцитарных ямок, покрытых клатрином. J Клеточная Биол. (2010) 190:307–15. 10.1083/jcb.201005018
^ Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Пучков Д., Шенеберг Дж., Ульрих А., Лампе А. и др. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата. Природа. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360
^ Хокинс PT, Стивенс LR. Новые данные о сигнальной роли PI(3,4)P2 в путях, регулируемых PI3K класса I и II. Biochem Soc Trans. (2016) 44:307–14. 10.1042/BST20150248
^ Краузе М., Лесли Дж.Д., Стюарт М., Лафуэнте Э.М., Вальдеррама Ф., Джаганнатан Р. и др. . Ламеллиподин, лиганд Ena/VASP, участвует в регуляции динамики ламеллиподий. Ячейка разработчиков. (2004) 7:571–83. 10.1016/j.devcel.2004.07.024 [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]
^ Ёсинага С., Окубо Т., Сасаки С., Нурия М., Огава Ю., Ясуи М. и др. . Система фосфатидилинозитол-липидов, ламеллиподин и Ena/VASP регулируют динамическую морфологию мультиполярных мигрирующих клеток в развивающейся коре головного мозга. Дж. Нейроски. (2012) 32:11643–56. 10.1523/JNEUROSCI.0738-12.2012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
^ (22) Като Т., Каваи К., Эгами Ю., Какехи Ю., Араки Н. Rac1-зависимая подвижность ламеллоподий в клетках PC-3 рака предстательной железы, выявленная с помощью оптогенетического контроля активности Rac1. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e97749. 10.1371/journal.pone.0097749

Эта по клеточной биологии статья незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее .

[1] Димитриос Каратанассис; Роберт В. Стахелин; Херонимо Браво; Ольга Перишич; Кристин М. Паколд; Вонхва Чо; Роджер Л. Уильямс (2002). «Связывание PX-домена p47phox с фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом и фосфатидной кислотой маскируется внутримолекулярным взаимодействием» . Журнал ЭМБО . 21 (19): 5057–5068. дои : 10.1093/emboj/cdf519 . ПМК 129041 . ПМИД 12356722 .

[molbiolcell2015-2] Jump up to: ^а ^б Альбертс, Б.; Джонсон, А.; Льюис, Дж.; Морган, Д.; Рафф, М.; Робертс, К.; Уолтерс, П. (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0815344322 .

[gozzelino2020-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Гоццелино, Л.; Де Сантис, MC; Гуллуни, Ф.; Хирш, Э.; Мартини, М. (2020). «Передача сигналов PI (3,4) P2 при раке и обмене веществ» . Границы онкологии . 10 . дои : 10.3389/fonc.2020.00360 . ПМЦ 7136497 . ПМИД 32296634 . Искусство. № 360.

[arganoff1958-4] Jump up to: ^а ^б Агранов, Б.В.; Брэдли, РМ; Брэди, Р.О. (1958). «Ферментативный синтез инозитолфосфатида» . Журнал биологической химии . 233 (5): 1077–1083. дои : 10.1016/S0021-9258(19)77342-6 . ПМИД 13598735 .

[epand2012-5] Jump up to: ^а ^б Эпанд, РМ (2012). «Распознавание полиненасыщенных ацильных цепей ферментами, действующими на мембранные липиды» . Биохимика и биофизика Acta . 1818 : 957–962. дои : 10.1016/j.bbamem.2011.07.018 . ПМИД 21819965 .

[balla2013-6] Jump up to: ^а ^б Балла, Т. (2013). «Фосфоинозитиды: крошечные липиды, оказывающие огромное влияние на регуляцию клеток» . Физиологические обзоры . 93 : 1019–1137. doi : 10.1152/physrev.00028.2012 . ПМЦ 3962547 . ПМИД 23899561 .

[7] Фернандес С., Айер С., Керр В.Г. Роль SHIP1 при раке и воспалении слизистых оболочек. Энн, Нью-Йоркская академия наук. (2013) 1280:6–10. 10.1111/няс.12038

[8] Керр WG. Ингибитор и активатор: двойная функция SHIP при иммунитете и раке. Энн, Нью-Йоркская академия наук. (2011) 1217:1–17. 10.1111/j.1749-6632.2010.05869.x

[9] Норрис Ф.А., Аткинс Р.К., Маджерус П.В. Клонирование кДНК и характеристика инозитол-полифосфат-4-фосфатазы типа II. доказательства консервативного альтернативного сплайсинга в семействе 4-фосфатаз. J Биол Хим. (1997) 272:23859–64. 10.1074/jbc.272.38.23859

[10] Гевиннер С., Ван З.К., Ричардсон А., Теруя-Фельдштейн Дж., Этемадмогадам Д., Боутелл Д. и др. . Доказательства того, что инозитол-полифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухоли, ингибирующим передачу сигналов PI3K. Раковая клетка. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006

[11] Фреч М., Анджелкович М., Ингли Э., Редди К.К., Фальк-младший , Хеммингс Б.А.. Высокоаффинное связывание инозитолфосфатов и фосфоинозитидов с гомологическим доменом плекстрина RAC/протеинкиназы B и их влияние на киназную активность. Журнал биологической химии. 1997;272(13):8474–8481.

[12] Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.

[13] Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П., Риз CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Текущая биология. 1997;7(4).

[14] Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом Rictor-mTOR. Наука. 2005;307(5712):1098–101.

[15] Алесси Д.Р., Джеймс С.Р., Даунс С.П., Холмс А.Б., Гаффни П., Риз CB и др. Характеристика 3-фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует и активирует протеинкиназу Bα. Текущая биология. 1997;7(4).

[16] Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.

[17] Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.

[18] Эбнер М., Лучич И., Леонард Т.А., Юдушкин И. Взаимодействие PI(3,4,5)P3 ограничивает активность Akt клеточными мембранами. Мол Клетка. 2017;65(3):416-431.e6.

[19] Гевиннер С., Ван З.К., Ричардсон А., Теруя-Фельдштейн Дж., Этемадмогадам Д., Боутелл Д. и др. . Доказательства того, что инозитол-полифосфат-4-фосфатаза типа II является супрессором опухоли, ингибирующим передачу сигналов PI3K. Раковая клетка. (2009) 16:115–25. 10.1016/j.ccr.2009.06.006

[20] Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Пучков Д., Шенеберг Дж., Ульрих А., Лампе А. и др. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата. Природа. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360

[21] Накацу Ф., Перера Р.М., Лукаст Л., Зонку Р., Домин Дж., Гертлер Ф.Б. и др. . Инозитол-5-фосфатаза SHIP2 регулирует динамику эндоцитарных ямок, покрытых клатрином. J Клеточная Биол. (2010) 190:307–15. 10.1083/jcb.201005018

[22] Посор Ю., Эйххорн-Грюниг М., Пучков Д., Шенеберг Дж., Ульрих А., Лампе А. и др. . Пространственно-временной контроль эндоцитоза с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата. Природа. (2013) 499:233–7. 10.1038/nature12360

[23] Хокинс PT, Стивенс LR. Новые данные о сигнальной роли PI(3,4)P2 в путях, регулируемых PI3K класса I и II. Biochem Soc Trans. (2016) 44:307–14. 10.1042/BST20150248

[24] Краузе М., Лесли Дж.Д., Стюарт М., Лафуэнте Э.М., Вальдеррама Ф., Джаганнатан Р. и др. . Ламеллиподин, лиганд Ena/VASP, участвует в регуляции динамики ламеллиподий. Ячейка разработчиков. (2004) 7:571–83. 10.1016/j.devcel.2004.07.024 [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

[25] Ёсинага С., Окубо Т., Сасаки С., Нурия М., Огава Ю., Ясуи М. и др. . Система фосфатидилинозитол-липидов, ламеллиподин и Ena/VASP регулируют динамическую морфологию мультиполярных мигрирующих клеток в развивающейся коре головного мозга. Дж. Нейроски. (2012) 32:11643–56. 10.1523/JNEUROSCI.0738-12.2012 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

[26] (22) Като Т., Каваи К., Эгами Ю., Какехи Ю., Араки Н. Rac1-зависимая подвижность ламеллоподий в клетках PC-3 рака предстательной железы, выявленная с помощью оптогенетического контроля активности Rac1. ПЛОС ОДИН. (2014) 9:e97749. 10.1371/journal.pone.0097749

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]