Jump to content

Фосфатидилинозит 5-фосфат

Фосфатидилинозит-5-фосфат ( PtdIns5P ) представляет собой фосфоинозитид, одно из фосфорилированных производных фосфатидилинозитола (PtdIns), которые представляют собой хорошо закрепившиеся на мембране регуляторные молекулы. Фосфоинозитиды участвуют в сигнальных событиях, которые контролируют динамику цитоскелета, внутриклеточный трафик мембран, пролиферацию клеток и многие другие клеточные функции. Обычно фосфоинозитиды передают сигналы путем рекрутирования специфических фосфоинозитидсвязывающих белков на внутриклеточные мембраны. [1]

Фосфатидилинозитол-5-фосфат — один из 7 известных клеточных фосфоинозитидов с менее изученными функциями. Он фосфорилируется в положении D-5 головной группы инозитола, которая присоединена посредством фосфодиэфирной связи к диацилглицерину (с различным химическим составом ацильных цепей, часто 1-стеароил-2-арахидоноильной цепи). В покоящихся клетках PtdIns5P в среднем имеет такое же или более высокое содержание по сравнению с PtdIns3P и примерно в 20–100 раз ниже уровней PtdIns4P ( фосфатидилинозитол-4-фосфата и PtdIns(4,5)P2 ( фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата). ). [2] Примечательно, что стационарные уровни PtdIns5P более чем в 5 раз выше, чем уровни PtdIns(3,5)P2 . [3] [4]

PtdIns5P был впервые продемонстрирован с помощью ВЭЖХ ( жидкостной хроматографии высокого давления ) в фибробластах мышей в качестве субстрата для синтеза PtdIns(4,5)P2 с помощью киназ PIP типа II ( 1-фосфатидилинозитол-5-фосфат 4-киназы ). [5] Однако во многих типах клеток PtdIns5P не обнаруживается с помощью ВЭЖХ из-за технических ограничений, связанных с его плохим отделением от обильного PtdIns4P. [6] Скорее, PtdIns5P измеряется с помощью «массового анализа», где PtdIns5P (как часть экстрагированных клеточных липидов) преобразуется in vitro с помощью очищенной 4-киназы PtdIns5P в PtdIns(4,5)P2, который впоследствии определяют количественно. [7]

На основе исследований с массовым анализом [6] и улучшенная техника ВЭЖХ, [8] PtdIns5P обнаружен во всех изученных клетках млекопитающих. Большая часть клеточного PtdIns5P находится на цитоплазматических мембранах, тогда как меньшая часть находится в ядре. [9] Цитоплазматический и ядерный пулы имеют разные функции и регуляцию. [10]

Метаболизм

[ редактировать ]

Клеточные PtdIns5P могут быть получены путем D-5-фосфорилирования фосфатидилинозитола или дефосфорилирования PtdIns(3,5)P2 или PtdIns(4,5)P2. Каждая из этих возможностей подтверждается экспериментально. PtdIns5P синтезируется in vitro с помощью PIKfyve , фермента, главным образом ответственного за производство PtdIns(3,5)P2. [11] [12] а также [PIP5K]s. [13] О важной роли PIKfyve в синтезе клеточного PtdIns5P свидетельствуют данные о снижении уровня массы PtdIns5P при гетерологичной сверхэкспрессии ферментативно неактивного точечного мутанта PIKfyve (PIKfyveK1831E). [6] [14] и подавление PIKfyve с помощью малых интерферирующих РНК. [15] Такая роль подтверждается данными о трансгенных фибробластах с одним генетически нарушенным аллелем PIKfyve, демонстрирующими одинаковое снижение равновесных уровней PtdIns5P и PtdIns(3,5)P2. [3]

Аналогично, аналогичное снижение PtdIns5P и PtdIns(3,5)P2 обнаруживается в фибробластах с нокаутом активатора PIKfyve. [16] ArPIKfyve/ VAC14 . [4] Эти экспериментальные данные в сочетании с тем фактом, что клеточные уровни PtdIns5P более чем в 5 раз превышают уровни PtdIns(3,5)P2, указывают на преобладающую роль PIKfyve в поддержании стабильных уровней PtdIns5P посредством фосфорилирования D-5 фосфатидилинозитола. .

Роль семейства белков myotubularin в продукции PtdIns5P была предложена на основании дефосфорилирования PtdIns(3,5)P2 с помощью сверхэкспрессированного myotubularin 1 . [17] Соответственно, генетическое удаление белка 2, связанного с миотубулярином ( MTMR2 ), вызывает повышение клеточного PtdIns(3,5)P2 и снижение PtdIns5P. [18] Низкие клеточные уровни PtdIns(3,5)P2 позволяют предположить, что активность миотубуляринфосфатазы играет незначительную роль в поддержании стабильных уровней PtdIns5P. Важно отметить, что PtdIns(3,5)P2 синтезируется из PtdIns3P с помощью комплекса PIKfyve, который включает ArPIKfyve и Sac3/ Рис4 . [19] Примечательно, что комплекс PIKfyve лежит в основе как синтеза PtdIns(3,5)P2, так и превращения в PtdIns3P. [20] Относительная доля оборота PtdIns(3,5)P2 миотубуляринфосфатазами по сравнению с оборотом Sac3 неизвестна.

PtdIns5P также можно получить путем дефосфорилирования PtdIns(4,5)P2. Такая фосфатазная активность показана для Shigella flexneri IpgD. эффектора [21] и две фосфатазы млекопитающих – PtdIns(4,5)P2 4-фосфатаза типа I и типа II. [22]

В миобластах PtdIns5P быстро метаболизируется PI5P 4-киназой α в PI(4,5)P2, который накапливается на плазматической мембране, тем самым способствуя образованию подосомоподобных выступов, играющих решающую роль в пространственно-временной регуляции слияния миобластов. [23]

В настоящее время неизвестна фосфатаза млекопитающих, которая специфически дефосфорилирует PtdIns5P. Путь клиренса PtdIns5P включает синтез PtdIns(4,5)P2. [10]

Уровни PtdIns5P существенно изменяются в ответ на физиологические и патологические стимулы. Инсулин, [8] [24] тромбин, [7] активация Т-клеток, [25] и трансформация клеток тирозинкиназой анапластической нуклеофосминовой лимфомы (NPM-ALK), [15] вызывают повышение клеточных уровней PtdIns5P. Напротив, гипоосмотический шок [6] и лечение гистамином [26] снизить уровень PtdIns5P. В Т-клетках два белка «после тирозинкиназы» DOK1 и DOK2 предполагаются в качестве PtdIns5P-связывающих белков и эффекторов. [25]

Как и другие фосфоинозитиды, PtdIns5P также присутствует в ядре клеток млекопитающих. [27] Ядерный пул PtdIns5P контролируется ядерной 4-фосфатазой PtdIns(4,5)P2 типа I, которая в сочетании с киназой PIPKIIbeta играет роль в УФ-стрессе, апоптозе и прогрессировании клеточного цикла. [9] [28] [29]

Функция PtdIns5P в передаче ядерных сигналов, вероятно, включает ING2 , члена семейства ING. Белки этого семейства связываются и модулируют активность ацетилаз и деацетилаз гистонов , а также индуцируют апоптоз посредством р53 ацетилирования . ING2 взаимодействует с PtdIns5P через мотив пальца растительного гомеодомена (PHD). [30]

Таким образом, имеющиеся данные указывают на то, что активность PIKfyve является основным источником стабильного клеточного PtdIns5P. При определенных условиях PtdIns5P образуется путем дефосфорилирования бисфосфоинозитидов. PtdIns5P участвует в регуляции как основных клеточных функций, так и ответов на множество физиологических и патологических стимулов с помощью еще не уточненных молекулярных механизмов.

  1. ^ Ди Паоло, Гилберт; Де Камилли, Пьетро (12 октября 2006 г.). «Фосфоинозитиды в регуляции клеток и динамике мембран». Природа . 443 (7112): 651–657. Бибкод : 2006Natur.443..651D . дои : 10.1038/nature05185 . ISSN   1476-4687 . ПМИД   17035995 . S2CID   10479545 .
  2. ^ Шишева, Асия (01 сентября 2003 г.). «Регулирование динамики везикул Glut4 с помощью фосфоинозитидкиназ и фосфоинозитидфосфатаз». Границы бионауки: журнал и виртуальная библиотека . 8 (6): с945–946. дои : 10.2741/1101 . ISSN   1093-9946 . ПМИД   12957825 .
  3. ^ Jump up to: а б Икономов, Огнян К.; Сбрисса, Диего; Дельвеккио, Кортнал; и др. (15 апреля 2011 г.). «Фосфоинозитидкиназа PIKfyve жизненно важна для раннего эмбрионального развития: предимплантационная летальность эмбрионов PIKfyve-/-, но нормальность мышей PIKfyve+/-» . Журнал биологической химии . 286 (15): 13404–13413. дои : 10.1074/jbc.M111.222364 . ISSN   1083-351X . ПМК   3075686 . ПМИД   21349843 .
  4. ^ Jump up to: а б Чжан, Яньлин; Золов Сергей Н.; Чоу, Клемент Ю.; и др. (30 октября 2007 г.). «Потеря Vac14, регулятора сигнального липида фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата, приводит к нейродегенерации у мышей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (44): 17518–17523. Бибкод : 2007PNAS..10417518Z . дои : 10.1073/pnas.0702275104 . ISSN   0027-8424 . ПМК   2077288 . ПМИД   17956977 .
  5. ^ Рамех, Ле; Толиас, К.Ф.; Дакворт, Британская Колумбия; Кэнтли, ЛК (13 ноября 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Природа . 390 (6656): 192–196. Бибкод : 1997Natur.390..192R . дои : 10.1038/36621 . ISSN   0028-0836 . ПМИД   9367159 . S2CID   4403301 .
  6. ^ Jump up to: а б с д Сбрисса, Диего; Икономов, Огнян К.; Диб, Роберт; Шишева, Асия (06 декабря 2002 г.). «Биосинтез фосфатидилинозитол-5-фосфата связан с PIKfyve и участвует в пути осмотического ответа в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 277 (49): 47276–47284. дои : 10.1074/jbc.M207576200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   12270933 .
  7. ^ Jump up to: а б Моррис, Дж.Б.; Хинчлифф, Калифорния; Сируэла, А.; и др. (09.06.2000). «Стимуляция тромбоцитов тромбином вызывает увеличение фосфатидилинозитол-5-фосфата, выявленное массовым анализом». Письма ФЭБС . 475 (1): 57–60. Бибкод : 2000FEBSL.475...57M . дои : 10.1016/s0014-5793(00)01625-2 . ISSN   0014-5793 . ПМИД   10854858 . S2CID   41475679 .
  8. ^ Jump up to: а б Саркс, Дебора; Раме, Люсия Э. (27 мая 2010 г.). «Новый подход на основе ВЭЖХ делает возможным пространственную характеристику клеточных PtdIns5P и других фосфоинозитидов» . Биохимический журнал . 428 (3): 375–384. дои : 10.1042/BJ20100129 . ISSN   1470-8728 . ПМЦ   2944655 . ПМИД   20370717 .
  9. ^ Jump up to: а б Цзоу, Цзюнь; Марьянович, Ясна; Киселева Марина Владимировна; и др. (23 октября 2007 г.). «Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат-4-фосфатаза I типа регулирует апоптоз, вызванный стрессом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (43): 16834–16839. Бибкод : 2007PNAS..10416834Z . дои : 10.1073/pnas.0708189104 . ISSN   0027-8424 . ПМК   2040409 . ПМИД   17940011 .
  10. ^ Jump up to: а б Грейнджер, Дебора Л.; Тавелис, Христодулос; Райан, Александр Дж.; Хинчлифф, Кэтрин А. (2012). «Новая роль PtdIns5P: его место занимает другой сигнальный фосфоинозитид». Труды Биохимического общества . 40 (1): 257–261. дои : 10.1042/BST20110617 . ISSN   1470-8752 . ПМИД   22260701 .
  11. ^ Сбрисса, Д.; Икономов, О.К.; Шишева, А. (30 июля 1999 г.). «PIKfyve, ортолог дрожжевой липидкиназы Fab1p млекопитающих, синтезирует 5-фосфоинозитиды. Эффект инсулина» . Журнал биологической химии . 274 (31): 21589–21597. дои : 10.1074/jbc.274.31.21589 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   10419465 .
  12. ^ Шишева, А. (2001). «PIKfyve: путь к PtdIns 5-P и PtdIns 3,5-P(2)». Международная клеточная биология . 25 (12): 1201–1206. дои : 10.1006/cbir.2001.0803 . ISSN   1065-6995 . ПМИД   11748912 . S2CID   29411107 .
  13. ^ Толиас, К.Ф.; Рамех, Ле; Исихара, Х.; и др. (17 июля 1998 г.). «Фосфатидилинозит-4-фосфат-5-киназы I типа синтезируют новые липиды: фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфат и фосфатидилинозитол-5-фосфат» . Журнал биологической химии . 273 (29): 18040–18046. дои : 10.1074/jbc.273.29.18040 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   9660759 .
  14. ^ Шишева, Асия (2008). «PIKfyve: Партнеры, значение, споры и парадоксы» . Международная клеточная биология . 32 (6): 591–604. дои : 10.1016/j.cellbi.2008.01.006 . ISSN   1065-6995 . ПМЦ   2491398 . ПМИД   18304842 .
  15. ^ Jump up to: а б Коронас, С.; Лагарриг, Ф.; Рамель, Д.; и др. (25 июля 2008 г.). «Повышенные уровни PtdIns5P в клетках, трансформированных NPM-ALK: влияние PIKfyve». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 372 (2): 351–355. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.05.062 . ISSN   1090-2104 . ПМИД   18501703 .
  16. ^ Сбрисса, Диего; Икономов, Огнян К.; Стракова, Яна; и др. (2004). «Ортолог Saccharomyces cerevisiae Vac14 млекопитающих, который связывается с активностью фосфоинозитид-5-киназы PIKfyve и усиливает ее» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (23): 10437–10447. дои : 10.1128/MCB.24.23.10437-10447.2004 . ISSN   0270-7306 . ПМК   529046 . ПМИД   15542851 .
  17. ^ Троншер, Элен; Лапорт, Джоселин; Пендари, Кэролайн; и др. (20 февраля 2004 г.). «Продукция фосфатидилинозитол-5-фосфата фосфоинозитид-3-фосфатазой миотубулярином в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 279 (8): 7304–7312. дои : 10.1074/jbc.M311071200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   14660569 .
  18. ^ Ваккари, Илария; Дина, Джорджия; Троншер, Элен; и др. (2011). «Генетическое взаимодействие между фосфолипидными фосфатазами MTMR2 и Fig4, участвующими в невропатиях Шарко-Мари-Тута» . ПЛОС Генетика . 7 (10): e1002319. дои : 10.1371/journal.pgen.1002319 . ISSN   1553-7404 . ПМЦ   3197679 . ПМИД   22028665 .
  19. ^ Сбрисса, Диего; Икономов, Огнян К.; Фу, Чияо; и др. (17 августа 2007 г.). «Основной белковый механизм синтеза и обмена фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата млекопитающих, который регулирует прогресс эндосомального транспорта. Новая фосфатаза Sac присоединяется к комплексу ArPIKfyve-PIKfyve» . Журнал биологической химии . 282 (33): 23878–23891. дои : 10.1074/jbc.M611678200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   17556371 .
  20. ^ Икономов, Огнян К.; Сбрисса, Диего; Феннер, Гомер; Шишева, Асия (18 декабря 2009 г.). «Основной комплекс PIKfyve-ArPIKfyve-Sac3: места контактов и их влияние на активность фосфатазы Sac3 и гомеостаз эндоцитарной мембраны» . Журнал биологической химии . 284 (51): 35794–35806. дои : 10.1074/jbc.M109.037515 . ISSN   1083-351X . ПМК   2791009 . ПМИД   19840946 .
  21. ^ Нибур, Кирстен; Джуриато, Сильви; Педрон, Тьерри; и др. (01.10.2002). «Преобразование PtdIns(4,5)P(2) в PtdIns(5)P эффектором IpgD S.flexneri реорганизует морфологию клетки-хозяина» . Журнал ЭМБО . 21 (19): 5069–5078. дои : 10.1093/emboj/cdf522 . ISSN   0261-4189 . ПМК   129044 . ПМИД   12356723 .
  22. ^ Унгевикелл, Александр; Хьюг, Кристофер; Киселева Марина; и др. (27 декабря 2005 г.). «Идентификация и характеристика двух фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-4-фосфатаз» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (52): 18854–18859. Бибкод : 2005PNAS..10218854U . дои : 10.1073/pnas.0509740102 . ISSN   0027-8424 . ПМЦ   1323219 . ПМИД   16365287 .
  23. ^ Манса, Мелани; Кпотор, Афи Опортун; Шиканн, Гаэтан; и др. (04.06.2024). «MTM1-опосредованное производство фосфатидилинозитол-5-фосфата способствует образованию подосомоподобных выступов, регулирующих слияние миобластов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . дои : 10.1073/pnas.2217971121 . ПМЦ   11161799 . ПМИД   38805272 .
  24. ^ Сбрисса, Диего; Икономов, Огнян К.; Стракова, Яна; Шишева, Асия (2004). «Роль нового сигнального промежуточного продукта, фосфатидилинозитол-5-фосфата, в регулируемом инсулином расщеплении стрессовых волокон F-актина и транслокации GLUT4». Эндокринология . 145 (11): 4853–4865. дои : 10.1210/en.2004-0489 . ISSN   0013-7227 . ПМИД   15284192 .
  25. ^ Jump up to: а б Гиттард, Джеффри; Жерар, Одри; Дюпюи-Коронас, Софи; и др. (01 апреля 2009 г.). «Авангард: адаптерные молекулы Dok-1 и Dok-2 регулируются выработкой фосфатидилинозитол-5-фосфата в Т-клетках». Журнал иммунологии . 182 (7): 3974–3978. doi : 10.4049/jimmunol.0804172 . ISSN   1550-6606 . ПМИД   19299694 .
  26. ^ Робертс, Хилари Ф.; Кларк, Джонатан Х.; Летчер, Эндрю Дж.; и др. (23 мая 2005 г.). «Влияние экспрессии липидкиназы и клеточных стимулов на уровни фосфатидилинозитол-5-фосфата в клеточных линиях млекопитающих». Письма ФЭБС . 579 (13): 2868–2872. Бибкод : 2005FEBSL.579.2868R . дои : 10.1016/j.febslet.2005.04.027 . ISSN   0014-5793 . ПМИД   15876433 .
  27. ^ Барлоу, Кристи А.; Лаишрам, Ракеш С.; Андерсон, Ричард А. (2010). «Ядерные фосфоинозитиды: сигнальная загадка, обернутая головоломкой отдельных частей» . Тенденции в клеточной биологии . 20 (1): 25–35. дои : 10.1016/j.tcb.2009.09.009 . ISSN   1879-3088 . ПМК   2818233 . ПМИД   19846310 .
  28. ^ Кларк, Дж. Х.; Летчер, Эй Джей; Д'Сантос, CS; и др. (01 августа 2001 г.). «Липиды инозитола регулируются во время клеточного цикла в ядрах клеток мышиной эритролейкемии» . Биохимический журнал . 357 (Часть 3): 905–910. дои : 10.1042/0264-6021:3570905 . ISSN   0264-6021 . ПМК   1222024 . ПМИД   11463365 .
  29. ^ Джонс, Дэвид Р.; Бульсма, Иветт; Кеуне, Виллем-Ян; и др. (01 сентября 2006 г.). «Ядерный PtdIns5P как преобразователь сигналов стресса: роль PIP4Kbeta in vivo» . Молекулярная клетка . 23 (5): 685–695. doi : 10.1016/j.molcel.2006.07.014 . ISSN   1097-2765 . ПМИД   16949365 .
  30. ^ Гозани, Ор; Каруман, Филип; Джонс, Дэвид Р.; и др. (11 июля 2003 г.). «Палец PHD ассоциированного с хроматином белка ING2 функционирует как ядерный фосфоинозитидный рецептор» . Клетка . 114 (1): 99–111. дои : 10.1016/s0092-8674(03)00480-x . ISSN   0092-8674 . ПМИД   12859901 .


Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8ed327b0e467d508845fd1c026813d04__1718591880
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8e/04/8ed327b0e467d508845fd1c026813d04.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Phosphatidylinositol 5-phosphate - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)