Протеинкиназа B
 |
| АКТ1 | |||
|---|---|---|---|
 Лента Изображение кристаллической структуры комплексов Акт-1-ингибитор. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | АКТ1 | ||
| ген NCBI | 207 | ||
| HGNC | 391 | ||
| МОЙ БОГ | 164730 | ||
| RefSeq | НМ_005163 | ||
| ЮниПрот | P31749 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 14 q32.32-32.33 | ||
| |||
| АКТ2 | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура комплексов Акт-2-ингибитор. [ 2 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | АКТ2 | ||
| ген NCBI | 208 | ||
| HGNC | 392 | ||
| МОЙ БОГ | 164731 | ||
| RefSeq | НМ_001626 | ||
| ЮниПрот | P31751 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 q13.1-13.2 | ||
| |||
| АКТ3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | АКТ3 | ||
| ген NCBI | 10000 | ||
| HGNC | 393 | ||
| МОЙ БОГ | 611223 | ||
| RefSeq | НМ_181690 | ||
| ЮниПрот | Q9Y243 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 q43-44 | ||
| |||
Протеинкиназа B ( PKB ), также известная как Akt , — это собирательное название набора из трех серин/треонин-специфичных протеинкиназ , которые играют ключевые роли во многих клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы , апоптоз , пролиферация клеток , транскрипция и клеточная активность. миграция .
Члены семьи - изоформы
[ редактировать ]Существует три разных гена, которые кодируют изоформы протеинкиназы B. Эти три гена называются AKT1 , AKT2 и AKT3 и кодируют протеинкиназы RAC альфа, бета и гамма-серин/треонин соответственно. Термины PKB и Akt могут относиться к продуктам всех трех генов вместе, но иногда используются для обозначения только PKB альфа и Akt1. [ нужна ссылка ]
Akt1 участвует в путях выживания клеток путем ингибирования апоптоза процессов . Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Мышиная модель с полной делецией гена Akt1 демонстрирует задержку роста и усиление спонтанного апоптоза в таких тканях, как семенники и тимус. [ 3 ] Поскольку Akt1 может блокировать апоптоз и тем самым способствовать выживанию клеток, он считается основным фактором многих типов рака. [ 4 ] Akt1 также является положительным регулятором миграции клеток. [ 5 ] Akt1 первоначально был идентифицирован как онкоген трансформирующего ретровируса AKT8. [ 6 ]
Akt2 является важной сигнальной молекулой в сигнальном пути инсулина . Он необходим для индукции транспорта глюкозы. У мышей, у которых отсутствует Akt1, но нормальный Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше по размеру, что согласуется с ролью Akt1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет Akt2, но есть нормальный Akt1, имеют умеренный дефицит роста и демонстрируют диабетический фенотип ( резистентность к инсулину ), что снова согласуется с идеей о том, что Akt2 более специфичен для сигнального пути рецептора инсулина . [ 7 ] Akt2 также способствует миграции клеток. [ 5 ] Роль Akt3 менее ясна, хотя, по-видимому, он преимущественно экспрессируется в мозге. Сообщалось, что у мышей, лишенных Akt3, мозг маленький. [ 8 ]
Изоформы Akt сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне амплифицируются при аденокарциноме желудка (Akt1), раке яичников (Akt2), поджелудочной железы (Akt2) и молочной железы (Akt2). [ 9 ] [ 10 ]
Имя
[ редактировать ]Название Akt не относится к его функции. «Ак» в Akt относится к линии мышей AKR, у которой развиваются спонтанные лимфомы тимуса. «Т» означает « тимома »; буква была добавлена, когда из линии мышей Ak был выделен трансформирующий ретровирус, получивший название «Акт-8». Авторы заявляют: «Мыши линии А k AKR первоначально были инбредированы в лаборатории доктора К. П. Роадса К. Б. Роудсом в Институте Рокфеллера». Когда был обнаружен онкоген, кодируемый этим вирусом, его назвали v-Akt. Таким образом, недавно идентифицированные человеческие аналоги были названы соответствующим образом. [ 11 ]
Регулирование
[ редактировать ]Akt1 участвует в пути PI3K/AKT/mTOR и других сигнальных путях. [ 5 ]
Связывание фосфолипидов
[ редактировать ]Белки Akt обладают белковым доменом , известным как домен PH или доменом гомологии плекстрина , названным в честь плекстрина , белка, в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высоким сродством. В случае домена PH белков Akt он связывает либо PIP 3 ( фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат , PtdIns(3,4,5) P 3 ), либо PIP 2 ( фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат , PtdIns(3,4) P2 ) . [ 12 ] Это полезно для контроля клеточной передачи сигналов, поскольку дифосфорилированный фосфоинозитид PIP 2 фосфорилируется только с помощью семейства ферментов, PI 3-киназ ( фосфоинозитид 3-киназы или PI3-K), и только при получении химических мессенджеров, которые сообщают клетке, чтобы начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут быть активированы рецептором, связанным с G-белком , или рецепторной тирозинкиназой, такой как рецептор инсулина . После активации PI-3-киназа фосфорилирует PIP 2 с образованием PIP 3 .
фосфорилирование
[ редактировать ]После правильного позиционирования на мембране посредством связывания PIP3 Akt может затем фосфорилироваться с помощью его активирующих киназ, фосфоинозитид-зависимой киназы-1 ( PDPK1 по треонину 308 в Akt1 и треонина 309 в Akt2) и мишени рапамицинового комплекса 2 млекопитающих ( mTORC2) . по серину 473 (Акт1) и 474 (Akt2)), который обнаруживается на высоких уровнях в сытом состоянии, [ 13 ] [ 14 ] сначала mTORC2. Таким образом, mTORC2 функционально действует как долгожданная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанную киназу (ILK) и митоген-активируемую протеинкиназу-активируемую протеинкиназу-2 ( MAPKAPK2 ), также могут служить PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование изоформ Akt с помощью PDPK1.
Активированные изоформы Akt затем могут активировать или деактивировать множество своих субстратов (например, mTOR ) посредством своей киназной активности.
Помимо того, что изоформы Akt являются нижестоящими эффекторами PI 3-киназ, они также могут активироваться независимым от PI 3-киназы способом. [ 15 ] ACK1 или TNK2 , нерецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует Akt по остатку тирозина 176, что приводит к его активации независимым от PI 3-киназы способом. [ 15 ] Исследования показали, что цАМФ, агенты, повышающие уровень также могут активировать Akt посредством протеинкиназы А (ПКА) в присутствии инсулина. [ 16 ]
O -GlcNAцилирование
[ редактировать ]Akt может быть O -GlcNAцилирован с помощью OGT . O -GlcNAcylation Akt связано со снижением фосфорилирования T308. [ 17 ]
Убиквитинирование
[ редактировать ]Akt1 обычно фосфорилируется в положении Т450 в мотиве поворота, когда Akt1 транслируется. Если Akt1 не фосфорилируется в этом положении, Akt1 не сворачивается должным образом. Нефосфорилированный T450 неправильно свернутый Akt1 убиквитинируется и разрушается протеасомой . Akt1 также фосфорилируется по T308 и S473 во время ответа IGF-1 , и образующийся полифосфорилированный Akt частично убиквитинируется лигазой E3 NEDD4 . Большая часть убиквитинированного-фосфорилированного-Akt1 расщепляется протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt1 перемещается в ядро убиквитин-зависимым способом, фосфорилируя его субстрат. Мутант Akt1 (E17K), полученный из рака, легче убиквитинируется и фосфорилируется, чем Akt1 дикого типа. Убиквитинированный фосфорилированный Akt1 (E17K) более эффективно транслоцируется в ядро, чем Akt1 дикого типа. Этот механизм может способствовать развитию рака у людей, индуцированного E17K-Akt1. [ 18 ]
Липидфосфатазы и PIP3
[ редактировать ]PI3K-зависимая активация Akt1 может регулироваться с помощью супрессора опухоли PTEN , который действует по существу противоположно PI3K, упомянутому выше. [ 19 ] PTEN действует как фосфатаза , дефосфорилируя PIP3 обратно в PIP2 . Это удаляет фактор мембранной локализации из сигнального пути Akt . Без этой локализации скорость активации Akt1 значительно снижается, как и все нижестоящие пути, которых зависит от Akt1 активация .
PIP3 также может быть дефосфорилирован в положении «5» с помощью инозитолфосфатаз семейства SHIP, SHIP1 и SHIP2 . Эти полифосфат-инозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3 с образованием PIP2 .
Протеинфосфатазы
[ редактировать ]Было показано, что фосфатазы семейства PHLPP , PHLPP1 и PHLPP2, непосредственно дефосфорилируют и, следовательно, инактивируют отдельные изоформы Akt. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 специфичен для Akt2 и Akt3. [ нужна ссылка ]
Функция
[ редактировать ]Киназы Akt регулируют выживание клеток. [ 20 ] и метаболизм путем связывания и регуляции многих нижестоящих эффекторов, например, ядерного фактора-κB , белков семейства Bcl-2, главного лизосомального регулятора TFEB и мышиной двойной минуты 2 ( MDM2 ).
Выживание клеток
[ редактировать ]
Akt-киназы могут способствовать выживанию клеток, опосредованному факторами роста, как прямо, так и косвенно. БАД представляет собой проапоптотический белок семейства Bcl-2 . Akt1 может фосфорилировать БАД по Ser136, [ 21 ] что приводит к диссоциации БАД от комплекса Bcl-2/Bcl-X и потере проапоптотической функции. [ 22 ] Akt1 также может активировать NF-κB посредством регулирования киназы IκB (IKK), что приводит к транскрипции генов, способствующих выживанию. [ 23 ]
Клеточный цикл
[ редактировать ]Известно, что изоформы Akt играют роль в клеточном цикле . Было показано, что при различных обстоятельствах активация Akt1 преодолевает остановку клеточного цикла в G1. [ 24 ] и G2 [ 25 ] фазы. Более того, активированный Akt1 может способствовать пролиферации и выживанию клеток, которые подверглись потенциально мутагенному воздействию и, следовательно, могут способствовать приобретению мутаций в других генах.
Метаболизм
[ редактировать ]Akt2 необходим для индуцированной инсулином транслокации транспортера глюкозы 4 ( GLUT4 ) на плазматическую мембрану . Киназа гликогенсинтазы 3 ( GSK-3 ) может ингибироваться при фосфорилировании Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в сигнальном каскаде Wnt , поэтому Akt может также участвовать в пути Wnt. Его роль в вирусом гепатита С, , индуцированном стеатозе неизвестна. [ нужна ссылка ]
Лизосомальный биогенез и аутофагия
[ редактировать ]Akt1 регулирует TFEB , главный контроллер лизосомального биогенеза. [ 26 ] прямым фосфорилированием по серину 467. [ 27 ] Фосфорилированный TFEB исключен из ядра и менее активен. [ 27 ] Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомальному биогенезу и аутофагии. [ 27 ]
Ангиогенез
[ редактировать ]Akt1 также участвует в ангиогенезе и развитии опухолей. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибировал физиологический ангиогенез, он усиливал патологический ангиогенез и рост опухоли, связанный с аномалиями матрикса кожи и кровеносных сосудов. [ 28 ] [ 29 ]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Белки Akt связаны с выживанием, пролиферацией и инвазивностью опухолевых клеток. Активация Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клетках человека. Выживание опухолевых клеток, которые имеют постоянно активный Akt, может зависеть от Akt. [ 30 ] Поэтому понимание белков Akt и их путей важно для создания более эффективных методов лечения рака и опухолевых клеток. Мутация, активирующая мозаику (c. 49G→A, p.Glu17Lys) в Akt1, связана с синдромом Протея , который вызывает разрастание кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей. [ 31 ]
Ингибиторы Акт
[ редактировать ]Ингибиторы Akt могут лечить такие виды рака, как нейробластома . Некоторые ингибиторы Akt прошли клинические испытания. В 2007 году VQD-002 прошел I фазу испытаний. [ 32 ] В 2010 году Перифозин достиг II фазы. [ 33 ] но в 2012 году он провалил этап III.
Милтефозин одобрен для лечения лейшманиоза и исследуется по другим показаниям, включая ВИЧ.
В настоящее время считается, что Akt1 является «ключом» для проникновения в клетки HSV-1 и HSV-2 (вирус герпеса: орального и генитального соответственно). Высвобождение внутриклеточного кальция клеткой обеспечивает проникновение вируса герпеса; вирус активирует Akt1, что, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами Akt до воздействия вируса приводит к значительно более низкому уровню заражения. [ 34 ]
MK-2206 сообщил о результатах первой фазы лечения солидных опухолей в 2011 году. [ 35 ] и впоследствии прошел многочисленные исследования фазы II для широкого спектра типов рака. [ 36 ]
В 2013 году AZD5363 сообщил о результатах фазы I в отношении солидных опухолей. [ 37 ] с исследованием AZD5363 с использованием олапариба , опубликованным в 2016 году. [ 38 ]
Ипатасертиб находится на стадии II исследований по лечению рака молочной железы. [ 39 ]
Снижение изоформ Akt может вызвать вредные последствия.
[ редактировать ]Активация изоформы Akt связана со многими злокачественными новообразованиями; однако исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета неожиданно обнаружила обратную роль Akt и одного из его нижестоящих эффекторных FOXO при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Они утверждали, что низкие уровни активности Akt, связанные с повышенными уровнями FOXO, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клеток, инициирующих лейкоз (LIC). FOXO активны, что означает снижение активности Akt, примерно в 40% образцов пациентов с ОМЛ, независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt, либо удаление соединения FoxO1/3/4 снижало рост лейкозных клеток на мышиной модели. [ 40 ]
Гиперактивация Akt1 может вызвать вредные последствия.
[ редактировать ]Два исследования показывают, что Akt1 участвует в ювенильных гранулезно-клеточных опухолях (JGCT). Дупликации внутри рамки в домене гомологичности плекстрина (PHD) белка были обнаружены более чем в 60% JGCT, возникающих у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несут точковые мутации, затрагивающие высококонсервативные остатки. Мутированные белки, несущие дупликации, демонстрируют субклеточное распределение недикого типа с заметным обогащением плазматической мембраны. Это привело к поразительной степени активации Akt1, продемонстрированной высоким уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами. [ 41 ]
Анализ с помощью RNA-Seq выявил ряд дифференциально экспрессируемых генов, участвующих в передаче сигналов цитокинов и гормонов, а также в процессах, связанных с делением клеток. Дальнейший анализ указал на возможный процесс дедифференцировки и предположил, что большая часть транскриптомных нарушений регуляции может быть опосредована ограниченным набором транскрипционных факторов, нарушаемых активацией Akt1. Эти результаты указывают на соматические мутации Akt1 как на основные, вероятно, движущие события в патогенезе JGCT. [ 42 ]
См. также
[ редактировать ]- Сигнальный путь Akt/PKB
- Открытие и разработка ингибиторов mTOR
- Путь PI3K/AKT/mTOR
- Ингибитор Акт
- ПТЭН
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 3MV5 ; Фриман-Кук К.Д., Отри С., Борзилло Г., Гордон Д., Барбаччи-Тобин Е., Бернардо В. и др. (июнь 2010 г.). «Разработка селективных АТФ-конкурентных ингибиторов Акт». Журнал медицинской химии . 53 (12): 4615–22. дои : 10.1021/jm1003842 . ПМИД 20481595 .
- ^ PDB : 3D0E ; Хердинг Д.А., Роудс Н., Лебер Дж.Д., Кларк Т.Дж., Кинан Р.М., Лафранс Л.В. и др. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация 4-(2-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-этил-7-{[(3S)-3-пиперидинилметил]окси}-1H-имидазо[4 ,5-c]пиридин-4-ил)-2-метил-3-бутин-2-ол (GSK690693), новый ингибитор киназы АКТ» . Журнал медицинской химии . 51 (18): 5663–79. дои : 10.1021/jm8004527 . ПМИД 18800763 .
- ^ Чен В.С., Сюй П.З., Готтлоб К., Чен М.Л., Сокол К., Шиянова Т. и др. (сентябрь 2001 г.). «Задержка роста и усиление апоптоза у мышей с гомозиготным нарушением гена Akt1» . Гены и развитие . 15 (17): 2203–8. дои : 10.1101/gad.913901 . ПМК 312770 . ПМИД 11544177 .
- ^ Нитулеску Г.М., Ван Де Вентер М., Нитулеску Г., Унгуриану А., Юзенас П., Пенг К. и др. (декабрь 2018 г.). «Путь Akt в терапии онкологических заболеваний и за ее пределами (обзор)» . Международный журнал онкологии . 53 (6): 2319–2331. дои : 10.3892/ijo.2018.4597 . ПМК 6203150 . ПМИД 30334567 .
- ^ Перейти обратно: а б с Пал Д.С., Банерджи Т., Лин Ю., де Трогофф Ф., Борлейс Дж., Иглесиас П.А. и др. (июль 2023 г.). «Активация отдельных нижестоящих узлов в сети факторов роста управляет миграцией иммунных клеток» . Развивающая клетка . 58 (13): 1170–1188.e7. дои : 10.1016/j.devcel.2023.04.019 . ПМЦ 10524337 . ПМИД 37220748 .
- ^ Стаал С.П., Хартли Дж.В., Роу В.П. (июль 1977 г.). «Выделение трансформирующих вирусов мышиного лейкоза от мышей с высокой заболеваемостью спонтанной лимфомой» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (7): 3065–7. Бибкод : 1977PNAS...74.3065S . дои : 10.1073/pnas.74.7.3065 . ПМЦ 431413 . ПМИД 197531 .
- ^ Гарофало Р.С., Орена С.Дж., Рафиди К., Торчиа А.Дж., Сток Дж.Л., Хильдебрандт А.Л. и др. (июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и легкая недостаточность роста у мышей, у которых отсутствует бета-версия Akt2/PKB» . Журнал клинических исследований . 112 (2): 197–208. дои : 10.1172/JCI16885 . ПМК 164287 . ПМИД 12843127 .
- ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А., Дюммлер Б., Хинкс Д., Хеммингс Б.А. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы В/Акт». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 2): 350–4. дои : 10.1042/BST0320350 . ПМИД 15046607 .
- ^ Хилл М.М., Хеммингс Б.А. (2002). «Ингибирование протеинкиназы B/Akt. Значение для терапии рака». Фармакология и терапия . 93 (2–3): 243–51. дои : 10.1016/S0163-7258(02)00193-6 . ПМИД 12191616 .
- ^ Мициадес К.С., Мициадес Н., Кутсилиерис М. (май 2004 г.). «Путь Akt: молекулярные мишени для разработки противораковых лекарств». Текущие цели в области лекарств от рака . 4 (3): 235–56. дои : 10.2174/1568009043333032 . ПМИД 15134532 .
- ^ Се Дж., Вайскирхен Р. (2020). «Что означает «АКТ» в названии «АКТ-киназа»? Некоторые исторические комментарии» . Границы онкологии . 10 : 1329. doi : 10.3389/fonc.2020.01329 . ПМЦ 7431881 . ПМИД 32850422 .
- ^ Франке Т.Ф., Каплан Д.Р., Кэнтли Л.К., Токер А. (январь 1997 г.). «Прямая регуляция протоонкогенного продукта Akt с помощью фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата». Наука . 275 (5300): 665–8. дои : 10.1126/science.275.5300.665 . ПМИД 9005852 . S2CID 31186873 .
- ^ Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S . дои : 10.1126/science.1106148 . ПМИД 15718470 . S2CID 45837814 .
- ^ Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д., Сото Н., Вэй С., Юнг С.Ю. и др. (октябрь 2006 г.). «SIN1/MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и субстратную специфичность» . Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . ПМИД 16962653 . S2CID 230319 .
- ^ Перейти обратно: а б Махаджан К., Коппола Д., Чалла С., Фанг Б., Чен Ю.А., Чжу В. и др. (март 2010 г.). «Ack1-опосредованное фосфорилирование тирозина 176 AKT/PKB регулирует его активацию» . ПЛОС ОДИН . 5 (3): е9646. Бибкод : 2010PLoSO...5.9646M . дои : 10.1371/journal.pone.0009646 . ПМЦ 2841635 . ПМИД 20333297 .
- ^ Стуенаес Дж.Т., Боллинг А., Ингвальдсен А., Ромундстад С., Судар Е., Лин Ф.К. и др. (май 2010 г.). «Стимуляция бета-адренорецепторов усиливает стимулируемое инсулином фосфорилирование PKB в кардиомиоцитах крысы посредством цАМФ и PKA» . Британский журнал фармакологии . 160 (1): 116–29. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00677.x . ПМК 2860212 . ПМИД 20412069 .
- ^ Ян X, Онгусаха П.П., Майлз П.Д., Хавстад Дж.К., Чжан Ф., Со В.В. и др. (февраль 2008 г.). «Передача сигналов фосфоинозитида связывает трансферазу O-GlcNAc с резистентностью к инсулину». Природа . 451 (7181): 964–9. Бибкод : 2008Natur.451..964Y . дои : 10.1038/nature06668 . ПМИД 18288188 . S2CID 18459576 .
- ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (январь 2013 г.). «Убиквитин-зависимая регуляция динамики фосфо-АКТ с помощью убиквитин-лигазы E3, NEDD4-1, в ответ на инсулиноподобный фактор роста-1» . Журнал биологической химии . 288 (3): 1674–84. дои : 10.1074/jbc.M112.416339 . ПМЦ 3548477 . ПМИД 23195959 .
- ^ Купер GM (2000). «Рисунок 15.37: ПТЕН и ПИ3К» . Клетка: молекулярный подход . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4 .
- ^ Сун Г, Оуян Г, Бао С (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. дои : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x . ПМК 6741304 . ПМИД 15784165 .
- ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). «Рисунок 15-60: Фосфорилирование BAD с помощью Akt» . Молекулярная биология клетки . Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3 .
- ^ Лодиш Х., Берк А., Зипурски Л.С., Мацудайра П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (1999). «Рисунок 23-50: ПЛОХОЕ взаимодействие с Bcl-2» . Молекулярно-клеточная биология . Нью-Йорк: Книги Scientific American. ISBN 978-0-7167-3136-8 .
- ^ Файснер А., Хек Н., Доббертин А., Гарвуд Дж. (2006). «DSD-1-протеогликан/фосфакан и рецепторный белок тирозинфосфатаза-бета-изоформы во время развития и регенерации нервных тканей». Ремонт мозга . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 557. стр. 25–53, рисунок 2: регуляция NF–κB. дои : 10.1007/0-387-30128-3_3 . ISBN 978-0-306-47859-8 . ПМИД 16955703 .
- ^ Рамасвами С., Накамура Н., Васкес Ф., Батт Д.Б., Перера С., Робертс Т.М. и др. (март 1999 г.). «Регуляция прогрессирования G1 белком-супрессором опухоли PTEN связана с ингибированием пути фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (5): 2110–5. Бибкод : 1999ПНАС...96.2110Р . дои : 10.1073/pnas.96.5.2110 . ПМК 26745 . ПМИД 10051603 .
- ^ Кэндл Э.С., Скин Дж., Маевски Н., Ди Кристофано А., Пандольфи П.П., Фелисиано К.С. и др. (ноябрь 2002 г.). «Активация Akt/протеинкиназы B преодолевает контрольную точку клеточного цикла G(2)/m, вызванную повреждением ДНК» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (22): 7831–41. дои : 10.1128/MCB.22.22.7831–7841.2002 . ПМК 134727 . ПМИД 12391152 .
- ^ Сардиелло М., Палмьери М., ди Ронца А., Медина Д.Л., Валенца М., Дженнарино В.А. и др. (июль 2009 г.). «Генная сеть, регулирующая биогенез и функцию лизосом» . Наука . 325 (5939): 473–7. Бибкод : 2009Sci...325..473S . дои : 10.1126/science.1174447 . ПМИД 19556463 . S2CID 20353685 .
- ^ Перейти обратно: а б с Палмиери М., Пал Р., Нелвагал Х.Р., Лотфи П., Стиннетт Г.Р., Сеймур М.Л. и др. (февраль 2017 г.). «mTORC1-независимая активация TFEB посредством ингибирования Akt способствует клеточному клиренсу при нейродегенеративных болезнях накопления» . Природные коммуникации . 8 : 14338. Бибкод : 2017NatCo...814338P . дои : 10.1038/ncomms14338 . ПМЦ 5303831 . ПМИД 28165011 .
- ^ Чен Дж., Соманат П.Р., Разоренова О., Чен В.С., Хэй Н., Борнштейн П. и др. (ноябрь 2005 г.). «Akt1 регулирует патологический ангиогенез, созревание сосудов и проницаемость in vivo» . Природная медицина . 11 (11): 1188–96. дои : 10.1038/nm1307 . ПМК 2277080 . ПМИД 16227992 .
- ^ Соманат П.Р., Разоренова О.В., Чен Дж., Бызова Т.В. (март 2006 г.). «Akt1 в эндотелиальных клетках и ангиогенез» . Клеточный цикл . 5 (5): 512–8. дои : 10.4161/cc.5.5.2538 . ПМЦ 1569947 . ПМИД 16552185 .
- ^ «Генетика опухолей; функция АКТ и онкогенная активность» (PDF) . Научный отчет . Онкологический центр Фокса Чейза. 2005. Архивировано из оригинала (PDF) 4 июня 2010 г. Проверено 23 января 2013 г.
- ^ Линдхерст М.Дж., Сапп Дж.К., Тир Дж.К., Джонстон Дж.Дж., Финн Э.М., Питерс К. и др. (август 2011 г.). «Мутация, активирующая мозаику в AKT1, связанная с синдромом Протея» . Медицинский журнал Новой Англии . 365 (7): 611–9. дои : 10.1056/NEJMoa1104017 . ПМК 3170413 . ПМИД 21793738 .
- ^ «VioQuest Pharmaceuticals объявляет о проведении фазы I/IIa исследования ингибитора Akt VQD-002» . Апрель 2007 г.
- ^ Гобриал И.М., Роккаро А., Хонг Ф., Веллер Э., Рубин Н., Ледюк Р. и др. (февраль 2010 г.). «Клинические и трансляционные исследования фазы II исследования нового перорального ингибитора Akt перифозина при рецидивирующей или рецидивирующей / рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема» . Клинические исследования рака . 16 (3): 1033–41. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-09-1837 . ПМЦ 2885252 . ПМИД 20103671 .
- ^ Чещенко Н., Трепанье Ж.Б., Стефаниду М., Бакли Н., Гонсалес П., Джейкобс В. и др. (июль 2013 г.). «ВПГ активирует Akt, вызывая высвобождение кальция и способствуя проникновению вируса: новая мишень-кандидат для лечения и подавления» . Журнал ФАСЭБ . 27 (7): 2584–99. дои : 10.1096/fj.12-220285 . ПМЦ 3688744 . ПМИД 23507869 .
- «Ученые раскрывают новую стратегию борьбы с герпесом» . Новости науки . 5 апреля 2013 г.
- ^ Яп Т.А., Ян Л., Патнаик А., Фирен И., Олмос Д., Пападопулос К. и др. (декабрь 2011 г.). «Первое клиническое исследование перорального ингибитора пан-АКТ МК-2206 у пациентов с распространенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 29 (35): 4688–95. дои : 10.1200/JCO.2011.35.5263 . ПМИД 22025163 .
- ^ Испытания фазы 2 MK-2206
- ^ Ингибитор АКТ AZD5363 хорошо переносится, дает частичный ответ у пациентов с распространенными солидными опухолями.
- ^ «Комбинация ингибиторов PARP/AKT, активная при нескольких типах опухолей. Апрель 2016 г.» . Архивировано из оригинала 7 мая 2016 г. Проверено 20 апреля 2016 г.
- ^ Джаббарзаде Каболи П., Салимиан Ф., Агапур С., Сян С., Чжао К., Ли М. и др. (июнь 2020 г.). «Акт-таргетная терапия как многообещающая стратегия преодоления лекарственной устойчивости рака молочной железы - комплексный обзор от химиотерапии до иммунотерапии». Фармакологические исследования . 156 : 104806. doi : 10.1016/j.phrs.2020.104806 . ПМИД 32294525 . S2CID 215793444 .
- ^ Сайкс С.М., Лейн С.В., Буллинджер Л., Калаитцидис Д., Юсуф Р., Саез Б. и др. (сентябрь 2011 г.). «Передача сигналов AKT/FOXO обеспечивает обратимую блокаду дифференцировки при миелоидных лейкозах» . Клетка . 146 (5): 697–708. дои : 10.1016/j.cell.2011.07.032 . ПМЦ 3826540 . ПМИД 21884932 .
- ^ Бессьер Л., Тодескини А.Л., Огюст А., Сарнаки С., Флаттерс Д., Легуа Б. и др. (май 2015 г.). «Горячая точка внутрикадровой дупликации активирует онкопротеин AKT1 в ювенильных гранулезно-клеточных опухолях» . Электронная биомедицина . 2 (5): 421–31. дои : 10.1016/j.ebiom.2015.03.002 . ПМЦ 4485906 . ПМИД 26137586 .
- ^ Огюст А., Бессьер Л., Тодескини А.Л., Кабюре С., Сарнаки С., Прат Дж. и др. (декабрь 2015 г.). «Молекулярный анализ ювенильных гранулезоклеточных опухолей, несущих мутации AKT1, дает представление о биологии опухолей и терапевтических возможностях». Молекулярная генетика человека . 24 (23): 6687–98. дои : 10.1093/hmg/ddv373 . ПМИД 26362254 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Лос М., Маддика С., Эрб Б., Шульце-Остхофф К. (май 2009 г.). «Переключение Акта: от сигнализации выживания к смертельному ответу» . Биоэссе . 31 (5): 492–5. doi : 10.1002/bies.200900005 . ПМК 2954189 . ПМИД 19319914 .
- Куарежма А.Дж., Сиверт Р., Никерсон Дж.А. (апрель 2013 г.). «Регуляция экспорта мРНК с помощью пути передачи сигнала киназы PI3/AKT» . Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091/mbc.E12-06-0450 . ПМЦ 3623641 . ПМИД 23427269 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Протоонкоген+белки+c-akt в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
