Протеинкиназа б
 |
| Akt1 | |||
|---|---|---|---|
 Ленточное представление кристаллической структуры комплексов ингибитора Akt-1. [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Akt1 | ||
| Ген NCBI | 207 | ||
| HGNC | 391 | ||
| Омим | 164730 | ||
| Refseq | NM_005163 | ||
| Uniprot | P31749 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 14 Q32.32-32.33 | ||
| |||
| AKT2 | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура комплексов ингибитора Akt-2. [ 2 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | AKT2 | ||
| Ген NCBI | 208 | ||
| HGNC | 392 | ||
| Омим | 164731 | ||
| Refseq | NM_001626 | ||
| Uniprot | P31751 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 19 Q13.1-13.2 | ||
| |||
| AKT3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | AKT3 | ||
| Ген NCBI | 10000 | ||
| HGNC | 393 | ||
| Омим | 611223 | ||
| Refseq | NM_181690 | ||
| Uniprot | Q9Y243 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 1 Q43-44 | ||
| |||
Протеинкиназа B ( PKB ), также известная как AKT , является коллективным названием набора из трех специфичных для сериновой/треониновой протеинкиназы , которые играют ключевую роль в множественных клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы , апоптоз , пролиферация клеток , транскрипция и клетки миграция .
Члены семьи - изоформы
[ редактировать ]Существует три разных гена, которые кодируют изоформы протеинкиназы B. Эти три гена называются Akt1 , Akt2 и Akt3 и кодируют Rac Alpha, Beta и Gamma Serine/Threonininine Protein -киназы соответственно. Термины PKB и AKT могут совместно ссылаться на продукты всех трех генов, но иногда используются для обозначения только PKB Alpha и Akt1. [ Цитация необходима ]
AKT1 участвует в путях выживания клеток, ингибируя апоптотические процессы. AKT1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту ткани. Мышиная модель с полной делецией гена Akt1 проявляет задержку роста и повышенный спонтанный апоптоз в тканях, таких как яички и тимус. [ 3 ] Поскольку он может блокировать апоптоз и тем самым способствовать выживанию клеток, AKT1 участвует в качестве основного фактора во многих типах рака. [ 4 ] AKT1 также является положительным регулятором миграции клеток. [ 5 ] Первоначально AKT1 был идентифицирован как онкоген в трансформирующем ретровирусе , AKT8. [ 6 ]
AKT2 является важной сигнальной молекулой в сигнальном пути инсулина . Требуется для индукции переноса глюкозы. У мыши, которая является нулевым для AKT1, но нормальным для AKT2 гомеостаз глюкозы невозможно, но животные меньше, что соответствует роли AKT1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет AKT2, но имеют нормальный AKT1, имеют легкий дефицит роста и демонстрируют диабетический фенотип ( резистентность к инсулину ), опять же, согласуется с идеей, что AKT2 более специфичен для сигнального пути рецептора инсулина . [ 7 ] AKT2 также способствует миграции клеток. [ 5 ] Роль AKT3 менее ясна, хотя она, по -видимому, преимущественно экспрессируется в мозге. Сообщалось, что у мышей, в которых отсутствует AKT3, есть маленький мозг. [ 8 ]
Изоформы AKT сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне усиливаются в желудочных аденокарциномах (AKT1), раке яичников (AKT2), панкреатической (AKT2) и раковых раковых груди (AKT2). [ 9 ] [ 10 ]
Имя
[ редактировать ]Имя AKT не ссылается на свою функцию. «АК» в АКТ относится к штамм мыши AKR, который развивает спонтанные лимфомы тимуса. «Т» означает « тимома »; Письмо было добавлено, когда трансформирующий ретровирус был выделен из штамма мыши АК, который был назван «Акт-8». Авторы заявляют: «Западает мышь к штамм K AKR, первоначально инбредную в лаборатории доктора CP Rhoads KB Rhoads в Институте Рокфеллера». Когда онкоген, закодированный в этом вирусе, был обнаружен, он был назван V-AKT. Таким образом, более недавно идентифицированные аналоги человека были названы соответственно. [ 11 ]
Регулирование
[ редактировать ]AKT1 участвует в пути PI3K/AKT/MTOR и других сигнальных путях. [ 5 ]
Связывание фосфолипидов
[ редактировать ]Белки AKT обладают белковым доменом, известным как домен pH, или домен гомологии Pleckstrin , названный в честь Pleckstrin , белка, в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высокой аффинностью. В случае pH-домена белков AKT он связывает либо PIP 3 ( фосфатидилинозитол (3,4,5) -трисфосфат , Ptdins (3,4,5) P 3 ) или PIP 2 ( фосфатидилинозитол (3,4) -Bisphosphate , Ptdins (3,4) P 2 ). [ 12 ] Это полезно для контроля клеточной передачи сигналов, поскольку ди-фосфорилированный фосфоинозитид PIP 2 фосфорилируется только семейством ферментов, PI 3-киназ ( фосфоинозитид 3-киназа или PI3-K) и только после получения химических мессенджеров, которые говорят ячейка, чтобы начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут активироваться с помощью G-белка, связанного с рецептором или рецепторной тирозинкиназой, такой как рецептор инсулина . После активации PI 3-киназа фосфорилирует PIP 2, образуя PIP 3 .
Фосфорилирование
[ редактировать ]После того, как правильно расположено на мембране посредством связывания PIP3 , АКТ может затем фосфорилироваться с помощью ее активирующих киназ, фосфоинозитид-зависимой киназы-1 ( PDPK1 309 и мишени Rapamycin комплекса 2 (MTORC2 в AKT2) и мишени RAPAMYCIN ( в треонине 308 в Akt1 и Threonine 309 в Akt2) и мишени млекопитающего из комплекса Rapmycin 2 ( MTORC2 MTORC2 и в мишени RAPAMYCIN (MTORC2. в Serine 473 (AKT1) и 474 (AKT2)), которые обнаружены на высоких уровнях в штате ФРС, [ 13 ] [ 14 ] Сначала по mTORC2. Следовательно, MTORC2 функционирует как давно продуманная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанную киназу (ILK) и митоген-активированную протеинкиназу протеинкиназу-2 ( MAPKAPK2 ), также могут служить PDK2. Фосфорилирование с помощью mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование изоформ AKT с помощью PDPK1.
Активированные изоформы AKT могут затем продолжать активировать или деактивировать свои бесчисленные субстраты (например, mTOR ) посредством активности киназы.
Помимо более низкого эффектора Pi 3-киназ, изоформы Akt также могут быть активированы в независимом от PI 3-киназы. [ 15 ] ACK1 или TNK2 , нерецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует AKT в его остатках тирозина 176, что приводит к ее активации в независимых от PI 3-киназы. [ 15 ] Исследования показали, что лагерь, агенты, возлагающие могут также активировать AKT через протеинкиназу A (PKA) в присутствии инсулина. [ 16 ]
O -glcnacylation
[ редактировать ]может быть O -glcnacylated OGT Akt . O -Glcnacylation Akt связано с уменьшением фосфорилирования T308. [ 17 ]
Убиквитинирование
[ редактировать ]AKT1 обычно фосфорилируется в положении T450 в мотиве поворота, когда AKT1 переводится. Если AKT1 не фосфорилирован в этой позиции, AKT1 не складывается правильно. Неверно-фосфорилированный AKT1 T450-NON-фосфорилированный AKT1 является убиквитинированным и деградированием протеасомой . AKT1 также фосфорилируется в T308 и S473 во время ответа IGF-1 , а полученный полифосфорилированный AKT частично убивает E3 LIGASE NEDD4 . Большая часть убиквитинированного фосфорилированного AKT1 деградируется протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-AKT1 транслоцируется в ядро в зависимого от убиквитинирования способа фосфорилирования его субстрата. Мутант AKT1 (E17K), полученный из рака (E17K), более легко убиквитинирован и фосфорилирован, чем AKT1 дикого типа. Убиквитинированный фосфорилированный-AKT1 (E17K) транслоцируется более эффективно в ядро, чем AKT1 дикого типа. Этот механизм может способствовать развитию E17K-AKT1 рака у людей. [ 18 ]
Липидные фосфатазы и PIP3
[ редактировать ]PI3K-зависимая активация AKT1 может регулироваться через PUPRESSOR опухоли PTEN , который по существу работает как противоположность PI3K, упомянутому выше. [ 19 ] PTEN действует как фосфатаза для дефосфорилирования PIP3 обратно в PIP2 . Это удаляет коэффициент локализации мембраны из сигнального пути AKT . Без этой локализации скорость активации AKT1 значительно снижается, как и все пути нижестоящих направлений, которые зависят от AKT1 для активации.
PIP3 также может быть де-фосфорилирован в позиции «5» со стороны семейства кораблей инозитолфосфатаз, корабль1 и корабля2 . Эти полифосфатные иннозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3 с образованием PIP2 .
Белковые фосфатазы
[ редактировать ]Было показано, что фосфатазы в семействе PHLPP , PHLPP1 и PHLPP2 напрямую дефосфорилируют и, следовательно, инактивируют различные изоформы AKT. PHLPP2 дефосфорилирует AKT1 и AKT3, тогда как PHLPP1 специфичен для AKT2 и AKT3. [ Цитация необходима ]
Функция
[ редактировать ]АКТ -киназы регулируют выживание клеток [ 20 ] и метаболизм путем связывания и регулирования многих нижестоящих эффекторов, например, ядерного фактора-κB , белков семейства BCL-2, мастер-лизосомального регулятора TFEB и мышиной двойной минуты 2 ( MDM2 ).
Выживание клеток
[ редактировать ]
AKT-киназы могут способствовать опосредованной факторам роста выживаемости клеток как напрямую, так и косвенно. Плохо -это проапоптотический белок семейства BCL-2 . AKT1 может фосфорилировать плохо на Ser136, [ 21 ] что делает плохой диссоциацию из комплекса Bcl-2/Bcl-X и теряет проапоптотическую функцию. [ 22 ] AKT1 также может активировать NF-κB посредством регуляции киназы IκB (IKK), что приводит к транскрипции генов прочтения. [ 23 ]
Клеточный цикл
[ редактировать ]Известно, что изоформы AKT играют роль в клеточном цикле . При различных обстоятельствах было показано, что активация Akt1 преодолевает остановку клеточного цикла в G1 [ 24 ] и G2 [ 25 ] фазы. Более того, активированный AKT1 может позволить пролиферацию и выживание клеток, которые поддерживали потенциально мутагенное воздействие и, следовательно, могут способствовать получению мутаций в других генах.
Метаболизм
[ редактировать ]Akt2 необходим для инсулино-индуцированной транслокации переносчика глюкозы 4 ( GLUT4 ) в плазматическую мембрану . Гликогенсинтаза киназа 3 ( GSK-3 ) может быть ингибирована при фосфорилировании AKT, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в сигнальном каскаде Wnt , поэтому AKT также может участвовать в пути WNT. Его роль в ВГС, , вызванном стеатозе неизвестна. [ Цитация необходима ]
Лизосомальный биогенез и аутофагия
[ редактировать ]AKT1 регулирует TFEB , основной контроллер лизосомального биогенеза, [ 26 ] прямое фосфорилирование в серине 467. [ 27 ] Фосфорилированный TFEB исключен из ядра и менее активен. [ 27 ] Фармакологическое ингибирование AKT способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомального биогенеза и аутофагии. [ 27 ]
Ангиогенез
[ редактировать ]AKT1 также участвует в ангиогенезе и развитии опухоли. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибировал физиологический ангиогенез, он усилил патологический ангиогенез и рост опухоли, связанный с аномалиями матрикс в коже и кровеносных сосудах. [ 28 ] [ 29 ]
Клиническая значимость
[ редактировать ]Белки AKT связаны с выживанием, пролиферацией и инвазивностью опухолевых клеток. Активация AKT также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раке человека и опухолевых клетках. Опухолевые клетки, которые имеют постоянно активную AKT, могут зависеть от AKT для выживания. [ 30 ] Следовательно, понимание белков AKT и их путей важно для создания лучшей терапии для лечения рака и опухолевых клеток. Мозаика-активирующая мутация (ок. 49G → A, P.Glu17ly) в AKT1 связана с синдромом протеуса , который вызывает чрезмерный рост кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей. [ 31 ]
Ингибиторы АКТ
[ редактировать ]Ингибиторы AKT могут лечить рак, такие как нейробластома . Некоторые ингибиторы AKT прошли клинические испытания. В 2007 году VQD-002 провел исследование I фазы. [ 32 ] В 2010 году Перифозин достиг фазы II. [ 33 ] Но он провалил фазу III в 2012 году.
Милтефозин одобрен для лейшманиоза и под следствием для других показаний, включая ВИЧ.
В настоящее время считается, что AKT1 является «ключом» для ввода клеток с помощью HSV-1 и HSV-2 (вирус герпеса: оральный и генитальный, соответственно). Внутриклеточное высвобождение кальция клеткой допускает въезд вирусом герпеса; Вирус активирует AKT1, который, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами AKT до воздействия вируса приводит к значительно более низкой скорости инфекции. [ 34 ]
MK-2206 сообщил о результатах фазы 1 для продвинутых солидных опухолей в 2011 году, [ 35 ] и впоследствии прошел многочисленные исследования фазы II для широкого спектра типов рака. [ 36 ]
В 2013 году AZD5363 сообщил о результатах фазы I, касающихся солидных опухолей. [ 37 ] с изучением AZD5363 с отчетностью Olaparib в 2016 году. [ 38 ]
Ipatasertib находится в исследованиях II фазы для рака молочной железы. [ 39 ]
Снижение изоформ Akt может вызвать вредные эффекты
[ редактировать ]Активация изоформы Akt связана со многими злокачественными новообразованиями; Тем не менее, исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета неожиданно наблюдала обратную роль для AKT и одного из его нижестоящих эффекторных Foxos в острого миелоидного лейкоза (AML). Они утверждали, что для поддержания функции и незрелого состояния активности Akt, связанных с повышенными уровнями Foxos, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клеток, инициируемых лейкемией (LIC). Foxos активны, подразумевая снижение активности AKT, в ~ 40% образцов пациентов с ОМЛ независимо от генетического подтипа; и либо активация AKT, либо соединение делеции FOXO1/3/4 снижало рост лейкозных клеток в модели мыши. [ 40 ]
Гиперактивация AKT1 может вызывать вредные эффекты
[ редактировать ]Два исследования показывают, что AKT1 участвует в опухолях ювенильных гранулезовых клеток (JGCT). Дубликации в рамках в домене гомологии PLECKSTRIN (PHD) белка были обнаружены в более чем 60% JGCT, встречающихся у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несут точечные мутации, влияющие на высоко консервативные остатки. Мутированные белки, несущие дупликации, демонстрировали субклеточное распределение не-типа, с заметным обогащением на плазматической мембране. Это привело к поразительной степени активации AKT1, продемонстрированной сильным уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами. [ 41 ]
Анализ с помощью RNA-seq определил серию дифференциально экспрессируемых генов, участвующих в процессах передачи сигналов цитокинов и гормонов и связанных с делением клеток. Дальнейший анализ указывает на возможный процесс дедифференцировки и предположил, что большинство транскриптомных дисрегуляций могут быть опосредованы ограниченным набором транскрипционных факторов, возмущенных активацией AKT1. Эти результаты инкриминируют соматические мутации AKT1 как основного, вероятно, события драйвера в патогенезе JGCT. [ 42 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 3MV5 ; Freeman-Cook KD, Autry C, Borzillo G, Gordon D, Barbacci-Tobin E, Bernardo V, et al. (Июнь 2010 г.). «Конструкция селективных, конкурентоспособных АТФ ингибиторов AKT». Журнал лекарственной химии . 53 (12): 4615–22. doi : 10.1021/jm10038442 . PMID 20481595 .
- ^ Pdb : 3d0e ; Heerding DA, Rhodes N, Leber JD, Clark TJ, Keenan RM, LaFrance LV, et al. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация 4- (2- (4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил) -1-этил-7-{[(3S) -3-пиперидинилметил] oxy} -1h-имидазо [4 , 5-C] пиридин-4-ил) -2-метил-3-бутин-2-ол (GSK690693), новый ингибитор AKT-киназы » . Журнал лекарственной химии . 51 (18): 5663–79. doi : 10.1021/jm8004527 . PMID 18800763 .
- ^ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shianova T, et al. (Сентябрь 2001 г.). «Задержка роста и повышение апоптоза у мышей с гомозиготным нарушением гена Akt1» . Гены и развитие . 15 (17): 2203–8. doi : 10.1101/gad.913901 . PMC 312770 . PMID 11544177 .
- ^ Nitulescu GM, Van de Venter M, Nitulescu G, Ungurianu A, Juzenas P, Peng Q, et al. (Декабрь 2018). «Путь AKT в онкологической терапии и за его пределами» . Международный журнал онкологии . 53 (6): 2319–2331. doi : 10.3892/ijo.2018.4597 . PMC 6203150 . PMID 30334567 .
- ^ Jump up to: а беременный в Pal DS, Banerjee T, Lin Y, De Trogoff F, Borleis J, Iglesias PA, et al. (Июль 2023 г.). «Приведение в действие отдельных нижестоящих узлов в сети фактора роста направляет миграцию иммунных клеток» . Ячейка развития . 58 (13): 1170–1188.e7. doi : 10.1016/j.devcel.2023.04.019 . PMC 10524337 . PMID 37220748 .
- ^ Staal SP, Hartley JW, Rowe WP (июль 1977 г.). «Выделение трансформирующих вирусов мышиного лейкоза у мышей с высокой частотой спонтанной лимфомы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (7): 3065–7. Bibcode : 1977pnas ... 74.3065S . doi : 10.1073/pnas.74.7.3065 . PMC 431413 . PMID 197531 .
- ^ Garofalo RS, Orena SJ, Rafidi K, Torchia AJ, Stock JL, Hildebrandt AL, et al. (Июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и легкий дефицит роста у мышей, лишенных бета Akt2/PKB» . Журнал клинических исследований . 112 (2): 197–208. doi : 10.1172/jci16885 . PMC 164287 . PMID 12843127 .
- ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings BA (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы b/akt». Биохимическое общество транзакций . 32 (Pt 2): 350–4. doi : 10.1042/bst0320350 . PMID 15046607 .
- ^ Хилл М.М., Хеммингс Б.А. (2002). «Ингибирование протеинкиназы B/Akt. Последствия для терапии рака». Фармакология и терапия . 93 (2–3): 243–51. doi : 10.1016/s0163-7258 (02) 00193-6 . PMID 12191616 .
- ^ Mitsiades CS, Mitsiades N, Koutsilieris M (май 2004 г.). «Путь AKT: молекулярные мишени для развития противоракового лекарственного средства». Современные раковые препараты . 4 (3): 235–56. doi : 10.2174/1568009043333032 . PMID 15134532 .
- ^ Xie J, Weiskirchen R (2020). «Что означает« AKT »во имя« Akt Kinase »? Некоторые исторические комментарии» . Границы в онкологии . 10 : 1329. DOI : 10.3389/fonc.2020.01329 . PMC 7431881 . PMID 32850422 .
- ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997 г.). «Прямая регуляция протоонкогенного продукта Akt с помощью фосфатидилинозитола-3,4-бисфосфата». Наука . 275 (5300): 665–8. doi : 10.1126/science.275.5300.665 . PMID 9005852 . S2CID 31186873 .
- ^ Сарбассова Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция AKT/PKB комплексом риктора-мтор». Наука . 307 (5712): 1098–101. Bibcode : 2005sci ... 307.1098s . doi : 10.1126/science.1106148 . PMID 15718470 . S2CID 45837814 .
- ^ Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung Sy, et al. (Октябрь 2006 г.). «SIN1/MIP1 сохраняет целостность комплекса RICTOR-MTOR и регулирует фосфорилирование AKT и субстратную специфичность» . Клетка . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653 . S2CID 230319 .
- ^ Jump up to: а беременный Mahajan K, Coppola D, Challa S, Fang B, Chen Ya, Zhu W, et al. (Март 2010 г.). «ACK1 -опосредованный AKT/PKB -тирозин 176 Фосфорилирование регулирует его активацию» . Plos один . 5 (3): E9646. Bibcode : 2010ploso ... 5,9646M . doi : 10.1371/journal.pone.0009646 . PMC 2841635 . PMID 20333297 .
- ^ Stuenaes JT, Bolling A, Ingvaldsen A, Rommundstad C, Sudar E, Lin FC, et al. (Май 2010). «Стимуляция бета-адренорецепта усиливает стимулированное инсулином PKB фосфорилирование в кардиомиоцитах крыс через лагерь и PKA» . Британский журнал фармакологии . 160 (1): 116–29. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00677.x . PMC 2860212 . PMID 20412069 .
- ^ Yang X, Ongusaha PP, Miles PD, Havstad JC, Zhang F, SO WV, et al. (Февраль 2008 г.). «Передача фосфоинозитида связывает O-GLCNAC-трансферазу с резистентностью к инсулину». Природа . 451 (7181): 964–9. Bibcode : 2008natur.451..964y . doi : 10.1038/nature06668 . PMID 18288188 . S2CID 18459576 .
- ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (январь 2013). «Убиквитин-зависимая регуляция динамики фосфо-АКТ с помощью убиквитин E3-лигазы, NEDD4-1, в ответе инсулиноподобного фактора роста-1» . Журнал биологической химии . 288 (3): 1674–84. doi : 10.1074/jbc.m112.416339 . PMC 3548477 . PMID 23195959 .
- ^ Купер Г.М. (2000). «Рисунок 15.37: PTEN и PI3K» . Клетка: молекулярный подход . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4 .
- ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути AKT/PKB и выживаемости клеток» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. doi : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x . PMC 6741304 . PMID 15784165 .
- ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). «Рисунок 15-60: Плохое фосфорилирование AKT» . Молекулярная биология клетки . Нью -Йорк: Гарлендская наука. ISBN 978-0-8153-3218-3 .
- ^ Lodish H, Berk A, Zipursky LS, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (1999). «Рисунок 23-50: плохое взаимодействие с BCL-2» . Молекулярная клеточная биология . Нью -Йорк: научные американские книги. ISBN 978-0-7167-3136-8 .
- ^ Faissner A, Heck N, Dobbertin A, Garwood J (2006). «DSD-1-протеогликан/фосфакан и белковые белковые белковые изоформы-бета-бета-бета во время развития и регенерации нейронных тканей». Восстановление мозга . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 557. С. 25–53, Рисунок 2: Регуляция NF -κB. doi : 10.1007/0-387-30128-3_3 . ISBN 978-0-306-47859-8 Полем PMID 16955703 .
- ^ Рамасвами С., Накамура Н., Васкес Ф., Батт Д.Б., Пера С., Робертс Т.М. и др. (Март 1999 г.). «Регуляция прогрессирования G1 белком-супрессором опухоли PTEN связана с ингибированием пути фосфатидилинозитол 3-киназы/AKT» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (5): 2110–5. Bibcode : 1999pnas ... 96.2110R . doi : 10.1073/pnas.96.5.2110 . PMC 26745 . PMID 10051603 .
- ^ Kandel ES, Skeen J, Majewski N, Di Crisofano A, Pandolfi PP, Feliano CS, et al. (Ноябрь 2002). «Активация Akt/протеинкиназы B преодолеть контрольную точку клеточного цикла A (2)/М, вызванная повреждением ДНК » Молекулярная биология 22 (22): 7831–4 Doi : 10.1128/ mcb.22.22.22.7831-7841.2 134727PMC 12391152PMID
- ^ Sardiello M, Palmieri M, Di Ronza A, Medina DL, Valenza M, Gennarino VA, et al. (Июль 2009 г.). «Генная сеть, регулирующая лизосомный биогенез и функцию» . Наука . 325 (5939): 473–7. Bibcode : 2009Sci ... 325..473S . doi : 10.1126/science.1174447 . PMID 19556463 . S2CID 20353685 .
- ^ Jump up to: а беременный в Palmieri M, Pal R, Nelvagal HR, Lotfi P, Stinnett GR, Seymour ML, et al. (Февраль 2017 г.). «MTORC1-независимая активация TFEB через ингибирование AKT способствует клеточному клиренсу при нейродегенеративных заболеваниях хранения» . Природная связь . 8 : 14338. Bibcode : 2017natco ... 814338p . doi : 10.1038/ncomms14338 . PMC 5303831 . PMID 28165011 .
- ^ Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P, et al. (Ноябрь 2005 г.). «AKT1 регулирует патологический ангиогенез, сосудистый созревание и проницаемость in vivo» . Природная медицина . 11 (11): 1188–96. doi : 10.1038/nm1307 . PMC 2277080 . PMID 16227992 .
- ^ Somanath PR, Razorenova OV, Chen J, Syzova TV (март 2006 г.). «AKT1 в эндотелиальных клетках и ангиогенезе» . Клеточный цикл . 5 (5): 512–8. doi : 10.4161/cc.5.5.2538 . PMC 1569947 . PMID 16552185 .
- ^ «Генетика опухоли; функция AKT и онкогенная активность» (PDF) . Научный отчет . Fox Chase Cancer Center. 2005. Архивировано из оригинала (PDF) 2010-06-04 . Получено 2013-01-23 .
- ^ Линдхерст М.Дж., Сапп Дж.С., Тиер Дж.К., Джонстон Дж.Дж., Финн Э.М., Питерс К. и др. (Август 2011 г.). «Мозаика, активирующая мутация в AKT1, связанную с синдромом Proteus» . Новая Англия Журнал медицины . 365 (7): 611–9. doi : 10.1056/nejmoa1104017 . PMC 3170413 . PMID 21793738 .
- ^ «Vioquest Pharmaceuticals объявляет о исследовании I/IIA для ингибитора AKT VQD-002» . Апрер 2007.
- ^ Ghobrial IM, Roccaro A, Hong F, Weller E, Rubin N, Leduc R, et al. (Февраль 2010 г.). «Клинические и трансляционные исследования фазы II исследования нового перорального ингибитора АКТ Перифозин при рецидивном или рецидивирующем/рефрактерном макроглобулинемии Уолденстром» . Клиническое исследование рака . 16 (3): 1033–41. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-09-1837 . PMC 2885252 . PMID 20103671 .
- ^ Чешенко Н., Трепаньер Дж.Б., Стефаниду М., Бакли Н., Гонсалес П., Джейкобс В. и др. (Июль 2013). «HSV активирует AKT для запуска высвобождения кальция и способствует проникновению вируса: новая цель -кандидаты для лечения и подавления» . FASEB Journal . 27 (7): 2584–99. doi : 10.1096/fj.12-220285 . PMC 3688744 . PMID 23507869 .
- «Ученые раскрывают новую стратегию для остановки герпеса» . Science News . 5 апреля 2013 года.
- ^ Яп Т.А., Ян Л., Патнаик А., Страх И., Олмос Д., Пападопулос К. и др. (Декабрь 2011 г.). «Первое клиническое исследование перорального ингибитора PAN-AKT MK-2206 у пациентов с распространенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 29 (35): 4688–95. doi : 10.1200/jco.2011.35.5263 . PMID 22025163 .
- ^ MK-2206 Испытания фазы 2
- ^ Ингибитор AKT AZD5363 хорошо переносился, дал частичный ответ у пациентов с усовершенствованными солидными опухолями
- ^ «Комбинация ингибиторов PARP/AKT активна в нескольких типах опухолей. Апрель 2016» . Архивировано с оригинала 2016-05-07 . Получено 2016-04-20 .
- ^ Jabbarzadeh Kaboli P, Salimian F, Aghapour S, Xiang S, Zhao Q, Li M, et al. (Июнь 2020 г.). «Акт -нацеленная терапия как многообещающая стратегия для преодоления лекарственной устойчивости при раке молочной железы - комплексный обзор химиотерапии до иммунотерапии». Фармакологические исследования . 156 : 104806. DOI : 10.1016/j.phrs.2020.104806 . PMID 32294525 . S2CID 215793444 .
- ^ Sykes SM, Lane SW, Bullinger L, Kalaitzidis D, Yusuf R, Saez B, et al. (Сентябрь 2011). «Передача сигналов AKT/Foxo обеспечивает обратимую блокаду дифференциации в миелоидных лейкозе» . Клетка . 146 (5): 697–708. doi : 10.1016/j.cell.2011.07.032 . PMC 3826540 . PMID 21884932 .
- ^ Bessière L, Todeschini Al, Ouguste A, Sarnacki S, Flatters D, Legois B, et al. (Май 2015). «Горячая точка дублирования в рамках активирует онкопротеин AKT1 в молодых опухолях гранулеза клеток» . ebiomedicine . 2 (5): 421–31. doi : 10.1016/j.ebiom.2015.03.002 . PMC 4485906 . PMID 26137586 .
- ^ Огюст А., Бессир Л., Тодесчини А.Л., Кабурет С., Сарнацки С., Прат Дж. И др. (Декабрь 2015). «Молекулярный анализ ювенильных опухолей гранулезой, несущих мутации Akt1, дает представление о биологии опухоли и терапевтических перемещениях». Молекулярная генетика человека . 24 (23): 6687–98. doi : 10.1093/hmg/ddv373 . PMID 26362254 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Los M, Maddika S, Erb B, Schulze-Oshoff K (май 2009 г.). «Переключение AKT: от передачи сигналов выживания до смертельного ответа» . Биологии . 31 (5): 492–5. doi : 10.1002/bies.200900005 . PMC 2954189 . PMID 19319914 .
- Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (апрель 2013 г.). «Регуляция экспорта мРНК с помощью пути передачи сигнала PI3 киназы/AKT» . Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091/mbc.e12-06-0450 . PMC 3623641 . PMID 23427269 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Протоонкоген+белки+c-akt в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
