ПХЛПП
| Домен PH и богатая лейцином повторяющаяся протеинфосфатаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПХЛПП | ||
| Альт. символы | ПХЛПП1, ПЛЕХЕ1 | ||
| ген NCBI | 23239 | ||
| HGNC | 20610 | ||
| МОЙ БОГ | 609396 | ||
| RefSeq | XM_166290 | ||
| ЮниПрот | О60346 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.3.16 | ||
| Локус | Хр. 18 д21.32 | ||
| |||
| Домен PH и богатые лейцином повторы, подобные протеинфосфатазе | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПХЛППЛ | ||
| Альт. символы | ПХЛПП2 | ||
| ген NCBI | 23035 | ||
| HGNC | 29149 | ||
| МОЙ БОГ | 611066 | ||
| RefSeq | НМ_015020 | ||
| ЮниПрот | Q6ZVD8 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.3.16 | ||
| Локус | Хр. 16 q22.2 | ||
| |||
Изоформы PHLPP ( домен PH и протеинфосфатазы с богатыми лейцином повторами ) представляют собой пару протеинфосфатаз , PHLPP1 и PHLPP2 , которые являются важными регуляторами Akt серин-треониновых киназ ( Akt1 , Akt2 , Akt3 ) и обычной/новой протеинкиназы C (PKC). ) изоформы. PHLPP может действовать как супрессор опухоли при нескольких типах рака благодаря своей способности блокировать передачу сигналов, индуцированную фактором роста, в раковых клетках. [ 1 ]
PHLPP дефосфорилирует Ser -473 (гидрофобный мотив) в Akt, тем самым частично инактивируя киназу. [ 2 ]
Кроме того, PHLPP дефосфорилирует обычных и новых членов семейства протеинкиназ C по их гидрофобным мотивам, соответствующим Ser-660 в PKCβII. [ 3 ]
Доменная структура
[ редактировать ]PHLPP является членом семейства фосфатаз PPM, которых требуется магний или марганец для активности , и они нечувствительны к большинству распространенных ингибиторов фосфатазы, включая [окадаиновую кислоту]. PHLPP1 и PHLPP2 имеют схожую доменную структуру, которая включает предполагаемый домен ассоциации Ras , домен гомологичности плекстрина , серию богатых лейцином повторов , фосфатазный домен PP2C и C-концевой лиганд PDZ . PHLPP1 имеет два варианта сплайсинга, PHLPP1α и PHLPP1β, из которых PHLPP1β больше примерно на 1,5 тысяч пар оснований. PHLPP1α, которая была первой охарактеризованной изоформой PHLPP, лишена N-концевой части белка, включая ассоциативный домен Ras. [ 1 ] Доменная структура PHLPP влияет на его способность дефосфорилировать субстраты. Конструкция PHLPP, лишенная домена PH, не способна снижать фосфорилирование PKC, тогда как PHLPP, лишенная лиганда PDZ, не способна снижать фосфорилирование Akt. [ 2 ]
Дефосфорилирование Akt
[ редактировать ]Было показано, что фосфатазы семейства PHLPP, PHLPP1 и PHLPP2, непосредственно дефосфорилируют и, следовательно, инактивируют отдельные изоформы Akt в одном из двух критических сайтов фосфорилирования, необходимых для активации: серина473. PHLPP2 дефосфорилирует AKT1 и AKT3 , тогда как PHLPP1 специфичен для AKT2 и AKT3. Отсутствие PHLPP, по-видимому, влияет на фосфорилирование Akt, индуцированное фактором роста. Когда и PHLPP1, и PHLPP2 подавляются с помощью миРНК, а клетки стимулируются с помощью эпидермального фактора роста, пиковое фосфорилирование Akt как по серину473, так и по треонину308 (другой сайт, необходимый для полной активации Akt) резко увеличивается. [ 4 ]
Семейство киназ Akt
[ редактировать ]У человека есть три гена семейства Akt: AKT1 , AKT2 и AKT3 . Эти ферменты являются членами семейства серин/треонин-специфичных протеинкиназ ( EC 2.7.11.1 ).
Akt1 участвует в путях клеточного выживания и ингибировании процессов апоптоза . Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Поскольку Akt1 может блокировать апоптоз и тем самым способствовать выживанию клеток, он считается основным фактором многих типов рака. Akt (теперь также называемый Akt1) первоначально был идентифицирован как онкоген трансформирующего ретровируса AKT8.
Akt2 важен в сигнальном пути инсулина. Он необходим для индукции транспорта глюкозы. [ нужна ссылка ]
Эти отдельные роли Akt1 и Akt2 были продемонстрированы при изучении мышей, у которых либо ген Akt1, либо ген Akt2 был удален или «выключен». У мышей с нулевым уровнем Akt1, но нормальным для Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше по размеру, что согласуется с ролью Akt1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет Akt2, но есть нормальный Akt1, имеют умеренный дефицит роста и проявляют диабетический фенотип ( резистентность к инсулину ), что снова согласуется с идеей о том, что Akt2 более специфичен для сигнального пути рецептора инсулина . [ 5 ]
Роль Akt3 менее ясна, хотя, по-видимому, он экспрессируется преимущественно в мозге. Сообщалось, что у мышей, лишенных Akt3, мозг маленький. [ 6 ]
Фосфорилирование Akt с помощью PDK1 и PDK2
[ редактировать ]После правильного позиционирования в мембране посредством связывания PIP3 Akt может затем фосфорилироваться с помощью его активирующих киназ, фосфоинозитид-зависимой киназы 1 ( PDK1 ) и PDK2. Серин473, гидрофобный мотив, фосфорилируется mTORC2-зависимым образом, что заставляет некоторых исследователей предположить, что mTORC2 является долгожданной молекулой PDK2. Треонин308, петля активации , фосфорилируется PDK1, обеспечивая полную активацию Akt. Активированный Akt может затем активировать или деактивировать множество своих субстратов посредством своей киназной активности. Таким образом, PHLPP противодействуют PDK1 и PDK2, поскольку они дефосфорилируют сайт, который фосфорилирует PDK2. [ 1 ]
Дефосфорилирование протеинкиназы С
[ редактировать ]PHLPP1 и 2 также дефосфорилируют гидрофобные мотивы двух классов семейства протеинкиназ C (PKC): обычных PKC и новых PKC. (Третий класс PKC, известный как атипичные, имеет фосфомиметик в гидрофобном мотиве, что делает их нечувствительными к PHLPP.)
Семейство киназ PKC состоит из 10 изоформ, чувствительность которых к различным вторичным мессенджерам определяется их доменной структурой. Обычные PKC могут быть активированы кальцием и диацилглицерином , двумя важными медиаторами передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком . Новые ПКС активируются диацилглицерином, но не кальцием, тогда как атипичные ПКС не активируются ни тем, ни другим.
Семейство PKC, как и Akt, играет роль в выживании и подвижности клеток. Большинство изоформ PKC являются антиапоптотическими, хотя PKCδ (новая изоформа PKC) в некоторых системах является проапоптотическим.
Хотя PKC обладает теми же сайтами фосфорилирования, что и Akt, ее регуляция совершенно иная. ПКС конститутивно фосфорилируется, и ее острая активность регулируется связыванием фермента с мембранами. Дефосфорилирование PKC по гидрофобному мотиву с помощью PHLPP позволяет дефосфорилировать PKC в двух других сайтах (петле активации и мотиве поворота). Это, в свою очередь, делает PKC чувствительным к деградации. Таким образом, длительное увеличение экспрессии или активности PHLPP ингибирует фосфорилирование и стабильность PKC, со временем снижая общие уровни PKC. [ 1 ]
Роль в раке
[ редактировать ]Исследователи выдвинули гипотезу, что изоформы PHLPP могут играть роль в развитии рака по нескольким причинам. Во-первых, генетические локусы, кодирующие PHLPP1 и 2, обычно теряются при раке. Область, включающая PHLPP1, 18q21.33, обычно подвергается потере гетерозиготности ( LOH ) при раке толстой кишки, тогда как 16q22.3, которая включает ген PHLPP2, подвергается LOH при раке молочной железы и яичников, опухолях Вильмса, раке простаты и гепатоцеллюлярной карциноме. [ 1 ] Во-вторых, экспериментальная сверхэкспрессия PHLPP в линиях раковых клеток имеет тенденцию уменьшать апоптоз и увеличивать пролиферацию, а стабильные клеточные линии толстой кишки и глиобластомы, сверхэкспрессирующие PHLPP1, демонстрируют снижение образования опухолей на моделях ксенотрансплантатов. [ 2 ] [ 7 ] Недавние исследования также показали, что Bcr-Abl , слитый белок, ответственный за хронический миелогенный лейкоз ( ХМЛ ), подавляет уровни PHLPP1 и PHLPP2, и что снижение уровней PHLPP мешает эффективности ингибиторов Bcr-Abl, включая Гливек , в клеточных линиях ХМЛ. . [ 8 ]
Наконец, известно, что Akt и PKC являются промоторами опухолей, что позволяет предположить, что их негативный регулятор PHLPP может действовать как супрессор опухоли.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и Брогнар Дж., Ньютон AC (август 2008 г.). «PHLiPPing Switching Akt и передача сигналов протеинкиназы C» . Тенденции Эндокринол. Метаб . 19 (6): 223–30. дои : 10.1016/j.tem.2008.04.001 . ПМЦ 2963565 . ПМИД 18511290 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гао Т., Фурнари Ф., Ньютон AC (апрель 2005 г.). «PHLPP: фосфатаза, которая непосредственно дефосфорилирует Akt, способствует апоптозу и подавляет рост опухоли» . Мол. Клетка . 18 (1): 13–24. doi : 10.1016/j.molcel.2005.03.008 . ПМИД 15808505 .
- ^ Гао Т., Брогнар Дж., Ньютон AC (март 2008 г.). «Фосфатаза PHLPP контролирует клеточный уровень протеинкиназы C» . Ж. Биол. Хим . 283 (10): 6300–11. дои : 10.1074/jbc.M707319200 . ПМИД 18162466 .
- ^ Брогнар Дж., Серецкий Э., Гао Т., Ньютон AC (март 2007 г.). «PHLPP и вторая изоформа, PHLPP2, по-разному ослабляют амплитуду передачи сигналов Akt, регулируя отдельные изоформы Akt» . Мол. Клетка . 25 (6): 917–31. doi : 10.1016/j.molcel.2007.02.017 . ПМИД 17386267 .
- ^ Гарофало Р.С., Орена С.Дж., Рафиди К., Торчиа А.Дж., Сток Дж.Л., Хильдебрандт А.Л., Коскран Т., Блэк СК, Брис Д.Д., Уикс Дж.Р., Макниш Дж.Д., Коулман К.Г. (июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и легкая недостаточность роста у мышей, лишенных Akt2/PKBβ» . Дж. Клин. Инвестируйте . 112 (2): 197–208. дои : 10.1172/JCI16885 . ПМК 164287 . ПМИД 12843127 .
- ^ Даммлер Б., Чопп О., Хинкс Д., Ян З.З., Дирнхофер С., Хеммингс Б.А. (ноябрь 2006 г.). «Жизнь с единственной изоформой Akt: мыши, лишенные Akt2 и Akt3, жизнеспособны, но демонстрируют нарушение гомеостаза глюкозы и дефицит роста» . Мол. Клетка. Биол . 26 (21): 8042–51. дои : 10.1128/MCB.00722-06 . ПМЦ 1636753 . ПМИД 16923958 .
- ^ Лю Дж., Вайс Х.Л., Рыхахоу П., Джексон Л.Н., Эверс Б.М., Гао Т. (февраль 2009 г.). «Потеря экспрессии PHLPP при раке толстой кишки: роль в пролиферации и онкогенезе» . Онкоген . 28 (7): 994–1004. дои : 10.1038/onc.2008.450 . ПМК 2921630 . ПМИД 19079341 .
- ^ Хирано И., Накамура С., Ёкота Д., Оно Т., Сигено К., Фудзисава С., Синдзё К., Ониси К. (март 2009 г.). «Истощение домена гомологии плекстрина, богатого лейцином, повторяющихся протеинфосфатаз 1 и 2 с помощью Bcr-Abl способствует пролиферации клеток хронического миелогенного лейкоза посредством непрерывного фосфорилирования изоформ Akt» . Ж. Биол. Хим . 284 (33): 22155–65. дои : 10.1074/jbc.M808182200 . ПМЦ 2755940 . ПМИД 19261608 . (Отозвано, см. дои : 10.1074/jbc.A109.808182 )
