Диацилглицеринлипаза
| диацилглицерин липаза α | |||
|---|---|---|---|
 Структура DAGLα, свернутая с помощью AlphaFold . [1] [2] [3] Трансмембранный домен окрашен в морской синий цвет. Каталитический домен выделен желтым цветом. С-концевой хвост серого цвета. смотрите в разделе «Структура» Подробности . Щелкните изображение для увеличения разрешения. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДАГЛА | ||
| Альт. символы | C11orf11 | ||
| ген NCBI | 747 | ||
| HGNC | 1165 | ||
| RefSeq | НМ_006133 | ||
| ЮниПрот | Q9Y4D2 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.1.116 | ||
| Локус | Хр. 11 q12.3 | ||
| |||
| диацилглицерин липаза β | |||
|---|---|---|---|
 Структура DAGLβ, свернутая с помощью AlphaFold. [1] [2] [3] Трансмембранный домен окрашен в морской синий цвет. Каталитический домен выделен желтым цветом. Обратите внимание на отсутствие хвоста С-конца. смотрите в разделе «Структура» Подробности . Щелкните изображение для увеличения разрешения. | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДАГЛБ | ||
| ген NCBI | 221955 | ||
| HGNC | 28923 | ||
| RefSeq | НМ_139179 | ||
| ЮниПрот | Q8NCG7 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 3.1.1.116 | ||
| Локус | Хр. 7 п22.1 | ||
| |||
Диацилглицеринлипаза липаза также известная как DAG , DAGL или DGL , представляет собой фермент который катализирует гидролиз : диацилглицерина , , высвобождая свободную жирную кислоту и моноацилглицерин , [1]
диацилглицерин + H 2 O ⇌ моноацилглицерин + свободная жирная кислота
DAGL изучался во многих сферах жизни, включая бактерии , грибы , растения , насекомых и млекопитающих . [4] Путем поиска с помощью BLAST ранее секвенированного микроорганизма DAGL, [5] млекопитающих Бизоньо и др. обнаружили две различные изоформы , обозначенные DAGLα ( DAGLA ) и DAGLβ ( DAGLB ). [1] Большинство ферментов DAGL животных группируются в изоформы DAGLα и DAGLβ. [4]
DAGL млекопитающих является ключевым ферментом в биосинтезе ( 2-арахидоноилглицерина 2-AG), наиболее распространенного эндоканнабиноида в тканях. [1] регуляции гомеостаза Было установлено, что эндоканнабиноидная система играет значительную роль и заболеваний в . [6] системы В результате было приложено много усилий для изучения механизмов действия и терапевтического потенциала рецепторов , эндогенных лигандов и ферментов, таких как DAGLα и DAGLβ. [6]
Структура
[ редактировать ]Хотя и DAGLα, и DAGLβ в значительной степени гомологичны (общее 34% их последовательностей). [4] ), DAGLα (1042 аминокислоты ) намного больше, чем DAGLβ (672 аминокислоты) из-за наличия значительного С-концевого хвоста. у первого [1] [7]
И DAGLα, и DAGLβ имеют трансмембранный домен на N-конце , который начинается с консервативной последовательности из 19 аминокислот, цитоплазматической за которой следуют четыре трансмембранные спирали. [1] [7] Эти трансмембранные спирали соединены тремя короткими петлями , из которых две внеклеточные петли могут быть гликозилированы . [7]
Каталитический домен обеих изоформ представляет собой домен α/β-гидролазы , который состоит из 8 основных β-листов , связанных друг с другом водородными связями и по-разному связанных α-спиралями , β-листами и петлями. [7] Гидрофобный каталитическую триаду серин- аспартат активный центр представляет собой высококонсервативную -гистидин . [7] Остатки серина и аспартата активного центра впервые были идентифицированы в DAGLα как Ser-472 и Asp-524, а в DAGLβ как Ser-443 и Asp-495. [1] Остаток гистидина позже был идентифицирован в DAGLα как His-650. [8] который соответствует His-639 в DAGLβ. [1]
Между β-цепями 7 и 8 находится регуляторная петля из 50–60 остатков, которая, как полагают, действует как хорошо расположенная «крышка», контролирующая доступ к каталитическому сайту. [7] многочисленные сайты фосфорилирования , что свидетельствует о ее регуляторной природе. В этой петле были идентифицированы [7]
Механизм
[ редактировать ]Диацилглицеринлипаза использует каталитическую триаду серин-аспартат-гистидин для гидролиза сложноэфирной связи ацильной цепи из диацилглицерина (DAG), образуя моноацилглицерин (MAG) и свободную жирную кислоту. [9] [10] Этот механизм гидролитического расщепления DAGLα и DAGLβ более селективен в отношении sn -1 положения DAG, чем sn -2. [1]
Первоначально гистидин депротонирует серин, образуя сильный нуклеофильный алкоксид , который атакует карбонил ацильной группы в положении sn -1 ДАГ. [1] Тетраэдрический промежуточный продукт ненадолго образуется, прежде чем нестабильность оксианиона разрушит тетраэдрический промежуточный продукт с повторным образованием двойной связи при расщеплении сложноэфирной связи. [11] Моноацилглицериновый продукт, которым в данном случае является 2-арахидоноилглицерин, высвобождается, оставляя после себя промежуточный продукт ацил-фермента. [11]
Поступающая молекула воды депротонируется, и ион гидроксида атакует сложноэфирную связь, образуя второй тетраэдрический промежуточный продукт. [12] Нестабильность отрицательного заряда снова разрушает тетраэдрический интермедиат, на этот раз вытесняя серин. [12] Второй продукт (жирная кислота) высвобождается из каталитического центра.
Биологическая функция
[ редактировать ]DAGLα и DAGLβ были идентифицированы как ферменты, преимущественно ответственные за биосинтез эндогенного сигнального липида 2-арахидоноилглицерина (2-AG). [1] [13] 2-AG — самый распространенный эндоканнабиноид, обнаруженный в тканях. [1] и активирует CB1 и CB2 рецепторы, связанные с G-белками . [6] Передача сигналов эндоканнабиноидов через эти рецепторы участвует в контроле температуры тела , воспалении , повышении аппетита , формировании памяти , настроения и тревоги регулировании , облегчении боли , от зависимости вознаграждении , защите нейронов и многом другом. [10] [14]
Исследования с использованием мышей с нокаутом DAGL α или β показывают, что эти ферменты регулируют выработку 2-AG тканезависимым образом. [13] [14] DAGLα преобладает в тканях центральной нервной системы , где он в первую очередь отвечает за выработку по требованию. [15] 2-AG, который участвует в ретроградном синаптическом подавлении , регуляции роста аксонов , нейрогенезе у взрослых и нейровоспалении . [13] [14] [15]
DAGLβ обладает повышенной активностью в клетках врожденного иммунитета, таких как макрофаги и микроглия, что позволяет регулировать 2-AG и последующие метаболические продукты (например, простагландины ), важные для передачи провоспалительных сигналов при нейровоспалении и боли. [16] [17] [18] [19]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Диацилглицерин липаза была идентифицирована как настраиваемая мишень в эндоканнабиноидной системе. [6] Это было предметом обширных доклинических исследований , и многие предполагают, что болезненные состояния, включая воспалительные заболевания, нейродегенерацию , боль и метаболические нарушения , могут выиграть от открытия лекарств . [6] Однако в настоящее время преобразование этих доклинических результатов в жизнеспособные одобренные методы лечения заболеваний остается неясным. [6]
ингибирование DAGLα в желудочно-кишечном тракте Было показано, что уменьшает запоры у мышей посредством CB1-зависимого пути. [10]
Также было показано, что ингибирование DAGLα у мышей снижает нейровоспалительную реакцию из-за общего снижения уровня 2-AG, предшественника синтеза провоспалительных простагландинов. Поэтому ингибирование DAGLα было идентифицировано как подход к лечению нейродегенеративных заболеваний. [10] Действительно, крысиные модели болезни Хантингтона демонстрируют нейропротекторную природу ингибирования DAGLα. [20]
Ингибирование DAGLα у мышей приводило к снижению веса за счет сокращения потребления пищи. Более того, мыши с нокаутом DAGLα имеют низкий уровень инсулина , триглицеридов и общего холестерина натощак . [10] Таким образом, ингибирование DAGLα может стать новым методом лечения ожирения и метаболического синдрома . [21]
Однако ингибирование DAGLα также связано со снижением нейропластичности , усилением тревоги и депрессии , судорогами и другими психоневрологическими побочными эффектами из-за резкого изменения липидов головного мозга. [15] [21]
Эксперименты in vivo показывают, что избирательное ингибирование DAGLβ может стать мощной противовоспалительной терапией за счет подавления выработки провоспалительных молекул арахидоновой кислоты , простагландинов, фактора некроза опухоли α в макрофагах и дендритных клетках . [16] [17] [18] Как следствие, ингибирование DAGLβ было идентифицировано как потенциальная терапия патологической боли, не нарушающая иммунитет. [10] [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Бизоньо Т., Хауэлл Ф., Уильямс Г. и др. (ноябрь 2003 г.). «Клонирование первых липаз sn1-DAG указывает на пространственную и временную регуляцию эндоканнабиноидной передачи сигналов в мозге» . Дж. Клеточная Биол . 163 (3): 463–8. дои : 10.1083/jcb.200305129 . ПМК 2173631 . ПМИД 14610053 .
- ^ Перейти обратно: а б Джампер, Джон; Эванс, Ричард; Притцель, Александр; Грин, Тим; Фигурнов Михаил; Роннебергер, Олаф; Туньясувунакул, Кэтрин; Бейтс, Расс; Жидек, Августин; Потапенко, Анна; Бриджланд, Алекс; Мейер, Клеменс; Коль, Саймон А.А.; Баллард, Эндрю Дж.; Коуи, Эндрю (15 июля 2021 г.). «Высокоточное предсказание структуры белка с помощью AlphaFold» . Природа . 596 (7873): 583–589. Бибкод : 2021Natur.596..583J . дои : 10.1038/s41586-021-03819-2 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 8371605 . PMID 34265844 .
- ^ Перейти обратно: а б Мирдита, Милот; Шютце, Константин; Мориваки, Ёситака; Привет, Лим; Овчинников Сергей; Штайнеггер, Мартин (30 мая 2022 г.). «ColabFold: делаем сворачивание белка доступным для всех» . Природные методы . 19 (6): 679–682. дои : 10.1038/s41592-022-01488-1 . ISSN 1548-7105 . ПМЦ 9184281 . ПМИД 35637307 .
- ^ Перейти обратно: а б с Юань, Дунцзюань; У, Чжундао; Ван, Юнхуа (26 августа 2016 г.). «Эволюция диацилглицеринлипаз» . Прогресс в исследованиях липидов . 64 : 85–97. дои : 10.1016/j.plipres.2016.08.004 . ISSN 1873-2194 . ПМИД 27568643 .
- ^ Ямагучи, Шотаро; Тамио, Масе; Казуюки, Такеучи (15 июля 1991 г.). «Клонирование и структура гена, кодирующего моно- и диацилглицеринлипазу, из Penicilliumcammbertii U-150» . Джин . 103 (1): 61–67. дои : 10.1016/0378-1119(91)90391-Н . ISSN 0378-1119 . ПМИД 1879699 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Вилкерсон, Дженни Л.; Билбри, Джошуа А.; Феликс, Жасмин С.; Макрияннис, Александрос; МакМахон, Лэнс Р. (29 апреля 2021 г.). «Неиспользованные фармакологические цели эндоканнабиноидов: несбыточная мечта или проект?» . Фармакология, биохимия и поведение . 206 : 173192. doi : 10.1016/j.pbb.2021.173192 . ISSN 1873-5177 . ПМИД 33932409 . S2CID 233477096 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Райзенберг, Мелина; Сингх, Правин К.; Уильямс, Гарет; Доэрти, Патрик (5 декабря 2012 г.). «Диацилглицеринлипазы: структура, регуляция и роль в передаче эндоканнабиноидных сигналов и за ее пределами» . Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 367 (1607): 3264–3275. дои : 10.1098/rstb.2011.0387 . ISSN 0962-8436 . ПМЦ 3481529 . ПМИД 23108545 .
- ^ Педикорд, Донна Л.; Флинн, Майкл Дж.; Фанслау, Кэролайн; Миранда, Марикар; Хунихан, Лиза; Робертсон, Барбара Дж.; Пирс, Брэдли К.; Ю, Сюань-Чуань; Вестфаль, Райан С.; Блат, Юваль (12 августа 2011 г.). «Молекулярная характеристика и идентификация суррогатных субстратов диацилглицеринлипазы α» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 411 (4): 809–814. дои : 10.1016/j.bbrc.2011.07.037 . ISSN 0006-291X . ПМИД 21787747 .
- ^ Перейти обратно: а б Баггелаар, Марк П.; Шамо, Паскаль Дж. П.; Кантае, Васудев; Хаммел, Джессика; Сюй, Ку-Лунг; Янссен, Фрик; ван дер Вель, Том; Соетуда, Маржолейн; Дэн, Хуэй; ден Дулк, Ганс; Аллара, Марко; Флоря, Богдан И.; Ди Марцо, Винченцо; Вадман, Витсе Дж.; Круз, Крис Г. (15 июля 2015 г.). «Высокоселективный обратимый ингибитор, выявленный с помощью сравнительной хемопротеомики, модулирует активность диацилглицеринлипазы в нейронах» . Журнал Американского химического общества . 137 (27): 8851–8857. дои : 10.1021/jacs.5b04883 . ISSN 1520-5126 . ПМЦ 4773911 . ПМИД 26083464 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Янссен, Фрик Дж.; ван дер Стелт, Марио (15 августа 2016 г.). «Ингибиторы диацилглицеринлипазы при нейродегенеративных и метаболических нарушениях» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 26 (16): 3831–3837. дои : 10.1016/j.bmcl.2016.06.076 . hdl : 1887/3188875 . ISSN 1464-3405 . ПМИД 27394666 . S2CID 206269983 .
- ^ Перейти обратно: а б Цен, Исинь; Сингх, Варисприт; Аркин, Маматян; Муди, Томас С.; Хуан, Мэйлань; Чжоу, Цзяхай; У, Ци; Ритц, Манфред Т. (19 июля 2019 г.). «Искусственные цистеинлипазы с высокой активностью и измененным каталитическим механизмом, созданные в результате лабораторной эволюции» . Природные коммуникации . 10 (1): 3198. Бибкод : 2019NatCo..10.3198C . дои : 10.1038/s41467-019-11155-3 . ISSN 2041-1723 . ПМК 6642262 . ПМИД 31324776 .
- ^ Перейти обратно: а б Страйер, Люберт (1981). Биохимия (2-е изд.). WH Фриман и компания. п. 162. ИСБН 0716712261 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гао, Ин; Васильев Дмитрий Владимирович; Гонсалвес, Мария Беатрис; Хауэлл, Фиона В.; Хоббс, Карл; Райзенберг, Мелина; Шен, Ру; Чжан, Мэй-И; Страссл, Брайан В.; Лу, Пеймин; Марк, Лилли; Писла, Майкл Дж.; Дэн, Кангвен; Куранова Евгения Владимировна; Ринг, Роберт Х. (10 февраля 2010 г.). «Потеря ретроградной передачи эндоканнабиноидных сигналов и снижение нейрогенеза у взрослых у мышей, нокаутированных по диацилглицеринлипазы» . Журнал неврологии . 30 (6): 2017–2024. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010 . ISSN 1529-2401 . ПМК 6634037 . ПМИД 20147530 .
- ^ Перейти обратно: а б с Танимура, Асами; Ямадзаки, Майя; Хасимотодани, Юки; Учигасима, Мотокадзу; Кавата, Шинья; Абэ, Манабу; Кита, Ёсихиро; Хашимото, Коити; Симидзу, Такао; Ватанабэ, Масахико; Сакимура, Кендзи; Кано, Масанобу (11 февраля 2010 г.). «Эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин, продуцируемый диацилглицеринлипазой альфа, опосредует ретроградное подавление синаптической передачи» . Нейрон . 65 (3): 320–327. дои : 10.1016/j.neuron.2010.01.021 . ISSN 1097-4199 . ПМИД 20159446 . S2CID 14879766 .
- ^ Перейти обратно: а б с Огасавара, Дайсуке; Дэн, Хуэй; Виадер, Андреу; Баггелаар, Марк П.; Бреман, Арьен; ден Дулк, Ганс; ван ден Ньювендейк, Адрианус МЧ; Соетуда, Маржолейн; ван дер Вель, Том; Чжоу, Хуан; Оверклефт, Герман С.; Санчес-Алавес, Мануэль; Мори, Симона; Нгуен, Уильям; Конти, Бруно (05 января 2016 г.). «Быстрая и глубокая перестройка сигнальных сетей липидов головного мозга путем острого ингибирования диацилглицеринлипазы» . Труды Национальной академии наук . 113 (1): 26–33. Стартовый код : 2016PNAS..113...26O . дои : 10.1073/pnas.1522364112 . ISSN 0027-8424 . ПМЦ 4711871 . ПМИД 26668358 .
- ^ Перейти обратно: а б Сюй, Ку-Лунг; Цубои, Кацунори; Адибекян, Александр; Пью, Холли; Масуда, Ким; Краватт, Бенджамин Ф. (28 октября 2012 г.). «Ингибирование DAGLβ нарушает липидную сеть, участвующую в воспалительных реакциях макрофагов» . Химическая биология природы . 8 (12): 999–1007. дои : 10.1038/nchembio.1105 . ISSN 1552-4469 . ПМЦ 3513945 . ПМИД 23103940 .
- ^ Перейти обратно: а б с Шин, Мёнсон; Снайдер, Хелена В.; Донвито, Джулия; Шурман, Лесли Д.; Фокс, Тодд Э.; Лихтман, Арон Х.; Кестер, Марк; Сюй, Ку-Лунг (05 марта 2018 г.). «Липосомальная доставка ингибиторов диацилглицерин-липазы-бета к макрофагам резко повышает селективность и эффективность in vivo» . Молекулярная фармацевтика . 15 (3): 721–728. doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00657 . ISSN 1543-8392 . ПМЦ 5837917 . ПМИД 28901776 .
- ^ Перейти обратно: а б Шин, Мёнсон; Бакнер, Эндрю; Принц, Джессика; Буллок, Тимоти, штат Нью-Джерси; Сюй, Ку-Лунг (16 мая 2019 г.). «Диацилглицеринлипаза-β необходима для ответа на TNF-α, но не для способности дендритных клеток к праймированию CD8+ Т-клеток» . Клеточная химическая биология . 26 (7): 1036–1041.e3. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.04.002 . ПМК 6641989 . ПМИД 31105063 .
- ^ Виадер, Андреу; Огасавара, Дайсуке; Джослин, Кристофер М; Санчес-Алавес, Мануэль; Мори, Симона; Нгуен, Уильям; Конти, Бруно; Краватт, Бенджамин Ф (18 января 2016 г.). «Химический протеомный атлас серингидролаз головного мозга идентифицирует пути, специфичные для типа клеток, регулирующие нейровоспаление» . электронная жизнь . 5 : е12345. дои : 10.7554/eLife.12345 . ISSN 2050-084X . ПМЦ 4737654 . ПМИД 26779719 .
- ^ Вальдеоливас, С.; Пасос, MR; Бизоньо, Т.; Писцителли, Ф.; Яннотти, ФА; Аллара, М.; Сагредо, О.; Ди Марзо, В.; Фернандес-Руис, Х. (17 октября 2013 г.). «Ингибирование биосинтеза 2-арахидоноил-глицерина (2-AG), а не усиление повреждения полосатого тела, защищает нейроны полосатого тела от смерти, вызванной малонатом: потенциальная роль циклооксигеназо-2-зависимого метаболизма 2-AG» . Смерть клеток и болезни . 4 (10): е862. дои : 10.1038/cddis.2013.387 . ISSN 2041-4889 . ПМЦ 3920947 . ПМИД 24136226 .
- ^ Перейти обратно: а б Пауэлл, Дэвид Р.; Гей, Джейсон П.; Вильгановский, Натаниэль; Дори, Деон; Савельева Катерина Владимировна; Ланторн, Томас Х.; Прочтите, Роберт; Фогель, Питер; Хансен, Гвенн М.; Броммейдж, Роберт; Дин, Чжи-Мин; Десаи, Урви; Замбровиц, Брайан (2 июня 2015 г.). «Мыши с нокаутом диацилглицеринлипазы α демонстрируют метаболические и поведенческие фенотипы, аналогичные таковым у мышей с нокаутом каннабиноидного рецептора 1» . Границы эндокринологии . 6 : 86. дои : 10.3389/fendo.2015.00086 . ISSN 1664-2392 . ПМЦ 4451644 . ПМИД 26082754 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Диацилглицерин + липаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ЭК 3.1.1.116
