Зилеутон
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / z aɪ ˈ l uː t n ə / зы- ЛОО -так как |
| Торговые названия | Зифло |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а697013 |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | Оральный |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Еще не установлено |
| Связывание с белками | 93% |
| Метаболизм | Печень ( CYP1A2 , CYP2C9 и CYP3A4 ) опосредованная |
| Период полувыведения | 2,5 часа |
| Экскреция | Реналь |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.121.111 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 11 Н 12 Н 2 О 2 С |
| Молярная масса | 236.29 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| (проверять) | |
Зилеутон (торговое название Zyflo) является перорально активным ингибитором 5-липоксигеназы и, таким образом, ингибирует образование лейкотриенов (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 и LTE 4 ), используемых для поддерживающего лечения астмы . Зилеутон был представлен в 1996 году компанией Abbott Laboratories и в настоящее время продается в двух формах компанией Cornerstone Therapeutics Inc. под торговыми марками Zyflo и Zyflo CR. Оригинальный препарат с немедленным высвобождением, Зифло, принимается четыре раза в день. Препарат пролонгированного действия Zyflo CR принимается два раза в день.
Хотя таблетка с немедленным высвобождением 600 мг (Zyflo) и форма зилеутона с пролонгированным высвобождением все еще доступны (Zyflo CR), таблетка с немедленным высвобождением 300 мг была снята с рынка США 12 февраля 2008 г. [ 1 ] [ 2 ]
Фармакотерапия
[ редактировать ]Показания и дозировка
[ редактировать ]Зилеутон показан для профилактики и хронического лечения астмы у взрослых и детей от 12 лет и старше. Зилеутон не показан для купирования бронхоспазма при острых приступах астмы. Терапию зилеутоном можно продолжать при обострениях бронхиальной астмы.
Рекомендуемая доза Зифло — одна таблетка 600 мг четыре раза в день. Таблетки можно разделить пополам, чтобы их было легче проглотить. Рекомендуемая доза Zyflo CR — две таблетки пролонгированного действия по 600 мг два раза в день в течение часа после утреннего и вечернего приема пищи, суточная доза составляет 2400 мг. Не разделяйте таблетки Zyflo CR пополам.
Родственные соединения включают монтелукаст (Сингуляр) и зафирлукаст (Аколат). Эти два соединения являются антагонистами лейкотриеновых рецепторов, которые блокируют действие специфических лейкотриенов, тогда как зилеутон ингибирует образование лейкотриенов.
- Исследовать
Исследования на мышах показывают, что Зилеутон, используемый отдельно или в сочетании с иматинибом, может ингибировать хронический миелолейкоз (ХМЛ). [ 3 ] Это также было исследовано на мышиной модели деменции . [ 4 ]
Противопоказания и предупреждения
[ редактировать ]Наиболее серьезным побочным эффектом Zyflo и Zyflo CR является потенциальное повышение уровня ферментов печени (у 2% пациентов). Таким образом, зилеутон противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением функции печеночных ферментов, превышающим верхнюю границу нормы более чем в три раза. Функцию печени следует оценивать до начала приема Зифло CR, ежемесячно в течение первых 3 месяцев, каждые 2–3 месяца в течение оставшейся части первого года и периодически в дальнейшем.
При применении Зифло и Зифло CR могут возникать нейропсихиатрические явления, включая нарушения сна и изменения поведения. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять своего лечащего врача о возникновении нейропсихиатрических явлений при использовании Zyflo или Zyflo CR.
Зилеутон является слабым ингибитором CYP1A2. [ 5 ] и, таким образом, имеет три клинически важных лекарственных взаимодействия, которые включают повышение уровней теофиллина и пропранолола . Было показано, что он значительно снижает клиренс теофиллина, удваивая AUC и продлевая период полувыведения почти на 25%. Из-за связи теофиллина с кофеином (оба являются метилксантином , а теофиллин является метаболитом кофеина), метаболизм и клиренс кофеина также могут снижаться, но исследований по взаимодействию зилеутона и кофеина не проводилось. [ 6 ] S - Зилеутон в основном влияет на R-изомер метаболизма и клиренса варфарина, а на изомер — нет (из-за метаболизма с помощью различных ферментов). Это может привести к увеличению протромбинового времени. [ 7 ]
Химия
[ редактировать ]Зилеутон является активным пероральным ингибитором фермента 5-липоксигеназы , который образует лейкотриены , 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту и 5-оксо-эйкозатетраеновую кислоту из арахидоновой кислоты . Химическое название зилейтона: (±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевина. [ 8 ]
Молекулярная формула зилейтона C 11 H 12 N 2 O 2 S с молекулярной массой 236,29. Рецептура от производителя представляет собой рацемическую смесь R ( +) и S (-)-энантиомеров. [ 9 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]После перорального приема зилеутон быстро всасывается, среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1,7 часа, а средний период полувыведения - 2,5 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозе, тогда как абсолютная биодоступность неизвестна.
Кажущийся объем распределения зилейтона составляет примерно 1,2 л/кг. Зилеутон на 93% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином , незначительное связывание с альфа-1-кислым гликопротеином .
Выведение зилеутона происходит в основном через метаболиты с мочой (~95%), следующее по величине количество приходится на фекалии (~2%). Препарат метаболизируется ферментами цитохрома Р450: CYP1A2, 2C9 и 3A4. [ 9 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие Zyflo CR, были синусит (6,5%), тошнота (5%) и глоточно-гортанная боль (5%) по сравнению с плацебо, 4%, 1,5% и 4% соответственно.
Взаимодействия
[ редактировать ]Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Зилеутон является минорным субстратом CYP1A2, 2C8/9, 3A4 и слабым ингибитором CYP 1A2. Было показано, что препарат увеличивает концентрацию в сыворотке крови или действие теофиллина , пропранолола и варфарина , хотя значительное увеличение протромбинового времени не очевидно. Рекомендуется контролировать дозы каждого лекарства и/или соответственно снижать их.
Другие взаимодействия
[ редактировать ]Рекомендуется избегать употребления алкоголя из-за повышенного риска депрессии ЦНС, а также повышенного риска токсичности для печени. Кроме того, травяная добавка зверобоя может снизить уровень зилеутона в сыворотке крови. [ 10 ]
Передозировка/токсикология
[ редактировать ]Симптомы
[ редактировать ]Человеческий опыт острой передозировки зилеутоном ограничен. В ходе клинического исследования пациент принял от 6,6 до 9,0 граммов таблеток немедленного высвобождения зилеутона за одну дозу. Была вызвана рвота, и пациент выздоровел без последствий . Зилеутон не выводится при диализе.
Минимальные летальные дозы при пероральном приеме у мышей и крыс составляли 500–4000 и 300–1000 мг/кг соответственно (что обеспечивает более чем в 3 и 9 раз большее системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека соответственно). У собак при пероральном приеме 1000 мг/кг (что в 12 раз превышает системное воздействие (AUC), достигаемое при максимальной рекомендуемой суточной дозе для человека) летальных исходов не наблюдалось, но сообщалось о нефрите.
Уход
[ редактировать ]В случае передозировки пациенту следует назначить симптоматическое лечение и при необходимости назначить поддерживающие меры. При наличии показаний выведение неабсорбированного препарата следует проводить путем рвоты или промывания желудка ; следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Для получения актуальной информации о лечении передозировки Zyflo CR следует обратиться в сертифицированный токсикологический центр.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Зилеутон (Устный маршрут)» . Клиника Мэйо .
- ^ «Информация для потребителей Zyflo» . Наркотики.com .
- ^ «Смертельный рак побежден одним-двумя ударами лекарств» . ScienceDaily . 8 июня 2009 г.
- ^ Джаннопулос П.Ф., Чиу Дж., Пратико Д. (февраль 2019 г.). «Нарушения обучения, дефицит памяти и невропатология у старых трансгенных мышей Tau зависят от биосинтеза лейкотриенов: роль пути киназы cdk5». Молекулярная нейробиология . 56 (2): 1211–1220. дои : 10.1007/s12035-018-1124-7 . ПМИД 29881943 . S2CID 46956142 .
- ^ Лу П., Шраг М.Л., Слотер Д.Э., Рааб С.Э., Шоу М., Родригес А.Д. (ноябрь 2003 г.). «Механизм ингибирования микросомального цитохрома P450 1A2 печени человека зилеутоном, ингибитором 5-липоксигеназы». Метаболизм и распределение лекарств . 31 (11): 1352–1360. дои : 10.1124/dmd.31.11.1352 . ПМИД 14570767 . S2CID 22714315 .
- ^ Вкладыш в упаковку Cafcit (цитрат кофеина). Эвансвилл, Индиана: Mead Johnson & Company; 2003 май.
- ^ Вкладыш в упаковку Zyflo Filmtab (зилеутон). Чикаго, Иллинойс: Abbott Laboratories; 1998 март.
- ^ Крутецкая З.И., Миленина Л.С., Наумова А.А., Антонов В.Г., Ноздрачев А.Д. (июль 2016 г.). «Ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон ингибирует Ca (2+)-ответы, индуцированные глутоксимом и моликсаном в макрофагах». Доклады. Биохимия и биофизика . 469 (1): 302–304. дои : 10.1134/S1607672916040177 . ПМИД 27599517 . S2CID 3132863 .
- ^ Jump up to: а б «Информация о препарате Зифло» . rxlist .
- ^ «Зилейтонская монография» . Лекси-Комп Онлайн, Лекси-Наркотики Онлайн . Хадсон, Огайо: Lexi-Comp Inc. Архивировано из оригинала 16 ноября 2004 года . Проверено 14 сентября 2008 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Зифло» . сайт производителя . Архивировано из оригинала 22 июня 2006 г.
- «Зифло (информация о пациенте)» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США.
- «Разработка лекарств и лекарственное взаимодействие: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Архивировано из оригинала 6 января 2012 года.