Лейкотриен

Лейкотриены представляют собой семейство эйкозаноидных медиаторов воспаления , вырабатываемых в лейкоцитах путем окисления арахидоновой кислоты (АК) и незаменимой жирной кислоты эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) ферментом арахидонат -5-липоксигеназой . ^[1]^[2]^[3]

Лейкотриены используют передачу сигналов липидов для передачи информации либо клеткам, производящим их ( аутокринная передача сигналов ), либо соседним клеткам ( паракринная передача сигналов ), чтобы регулировать иммунные реакции. Продукция лейкотриенов обычно сопровождается выработкой гистамина и простагландинов , которые также действуют как медиаторы воспаления. ^[4]

Одна из их ролей (в частности, лейкотриена D ₄ ) — вызывать сокращения гладких мышц, выстилающих бронхиолы; их перепроизводство является основной причиной воспаления при астме и аллергическом рините . ^[5] Антагонисты лейкотриенов используются для лечения этих нарушений путем ингибирования выработки или активности лейкотриенов. ^[6]

История и название

Название лейкотриен , введенное шведским биохимиком Бенгтом Самуэльссоном в 1979 году, происходит от слов лейкоцит и триен соединения (обозначающих три сопряженных двойных связи ).То, что позже будет названо лейкотриеном С, «веществом, стимулирующим гладкую мускулатуру медленной реакции» ( SRS ), было первоначально описано между 1938 и 1940 годами Фельдбергом и Келлауэем. ^[7]^[8]^[9] Исследователи выделили SRS из легочной ткани после длительного периода воздействия змеиного яда и гистамина. ^[9]

Типы

Цистеинил лейкотриены

LTC ₄ , LTD ₄ , LTE ₄ и LTF ₄ часто называют цистеиниллейкотриенами из-за присутствия в их структуре аминокислоты цистеина . Цистеиниловые лейкотриены составляют медленно реагирующее вещество анафилаксии (SRS-A). LTF ₄ , как и LTD ₄ , является метаболитом LTC ₄ , но, в отличие от LTD ₄ , в котором отсутствует глутаминовый остаток глутатиона , в LTF ₄ отсутствует глициновый остаток глутатиона. ^[10]

ЛТБ ₄

LTB ₄ синтезируется in vivo из LTA ₄ ферментом LTA ₄ гидролазой . Его основная функция — привлечение нейтрофилов к участкам повреждения тканей, хотя он также способствует выработке воспалительных цитокинов различными иммунными клетками. Препараты, блокирующие действие LTB ₄ , показали некоторую эффективность в замедлении прогрессирования заболеваний, опосредованных нейтрофилами. ^[11]

ЛТГ ₄

Также было постулировано существование LTG ₄ , метаболита LTE ₄ , в котором цистеинильный фрагмент окислен до альфа-кетокислоты (т.е. цистеин заменен пируватом ) . Об этом предполагаемом лейкотриене известно очень мало. ^{[ нужна ссылка ]}

ЛТБ ₅

Лейкотриены, происходящие из эйкозапентановой кислоты (ЭПК) класса омега-3, обладают уменьшенным воспалительным действием. У людей, в рацион которых была добавлена эйкозапентаеновая кислота, лейкотрин B5 наряду с лейкотрином B4 вырабатывается нейтрофилами. ^[12] LTB ₅ индуцирует агрегацию нейтрофилов крысы , хемокинез полиморфно-ядерных нейтрофилов человека (ПМН), высвобождение лизосомальных ферментов из ПМН человека и усиление индуцированной брадикинином экссудации плазмы, хотя по сравнению с LTB ₄ он имеет как минимум в 30 раз меньшую эффективность. ^[13]

Биохимия

Синтез

Лейкотриены синтезируются в клетке из арахидоновой кислоты под действием арахидонат-5-липоксигеназы . Каталитический механизм включает вставку кислородного фрагмента в определенное положение основной цепи арахидоновой кислоты. ^{[ нужна ссылка ]}

Липоксигеназный путь активен в лейкоцитах и других иммунокомпетентных клетках, включая тучные клетки , эозинофилы , нейтрофилы , моноциты и базофилы . Когда такие клетки активируются, арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием фосфолипазы А2 и передается белком, активирующим 5-липоксигеназу (FLAP), в пользу 5-липоксигеназы. ^{[ нужна ссылка ]}

5- Липоксигеназа (5-LO) использует FLAP для превращения арахидоновой кислоты в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), которая спонтанно восстанавливается до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5-HETE). Фермент 5-LO снова воздействует на 5-HETE, превращая его в лейкотриен A ₄ (LTA ₄ ), нестабильный эпоксид. 5-НЕТЕ может далее метаболизироваться до 5-оксо-ЭТЕ и 5-оксо-15-гидрокси-ЭТЕ, каждый из которых обладает провоспалительным действием, сходным, но не идентичным с действием LTB ₄ , и опосредуется не рецепторами LTB ₄ , а скорее рецептором OXE (см. 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота и 5-оксо-эйкозатетраеновая кислота ). ^[14]^[15]

В клетках, снабженных LTA-гидролазой , таких как нейтрофилы и моноциты, LTA ₄ превращается в дигидроксикислоту лейкотриен LTB ₄ , который является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов, действуя на рецепторы BLT ₁ и BLT ₂ на плазматической мембране этих клеток. ^{[ нужна ссылка ]}

В клетках, которые экспрессируют LTC ₄ синтазу , таких как тучные клетки и эозинофилы, LTA ₄ конъюгируется с трипептидом глутатионом с образованием первого из цистеинил-лейкотриенов, LTC ₄ . Вне клетки LTC ₄ может быть преобразован повсеместно распространенными ферментами с образованием последовательно LTD ₄ и LTE ₄ , которые сохраняют биологическую активность . ^{[ нужна ссылка ]}

Цистеинил-лейкотриены действуют на свои рецепторы на клеточной поверхности CysLT1 и CysLT2 на клетках-мишенях, сокращая гладкие мышцы бронхов и сосудов, увеличивая проницаемость мелких кровеносных сосудов, усиливая секрецию слизи в дыхательных путях и кишечнике и рекрутируя лейкоциты в нужные места. воспаления. ^{[ нужна ссылка ]}

И LTB ₄ , и цистеинил-лейкотриены (LTC ₄ , LTD ₄ , LTE ₄ ) частично разлагаются в местных тканях и в конечном итоге становятся неактивными метаболитами в печени. ^{[ нужна ссылка ]}

Функция

Лейкотриены действуют преимущественно на подсемейство рецепторов, связанных с G-белком . Они также могут действовать на рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом . Лейкотриены участвуют в астматических и аллергических реакциях и поддерживают воспалительные реакции. Некоторые антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как монтелукаст и зафирлукаст, используются для лечения астмы . Недавние исследования указывают на роль 5-липоксигеназы в сердечно-сосудистых и нервно-психических заболеваниях. ^[16]

Лейкотриены являются очень важными агентами воспалительной реакции. Некоторые из них, такие как LTB _4, оказывают хемотаксическое воздействие на мигрирующие нейтрофилы и, таким образом, помогают доставить необходимые клетки в ткани. Лейкотриены также оказывают мощное действие при бронхоспазме и повышают проницаемость сосудов . ^[17]

Лейкотриены при астме

Лейкотриены вносят вклад в патофизиологию астмы ( , особенно у пациентов с респираторным заболеванием, обостряемым приемом аспирина AERD), и вызывают или усиливают следующие симптомы : ^[18]

Препятствие потоку воздуха
Повышенное выделение слизи
Накопление слизистой оболочки
Бронхоконстрикция
Инфильтрация воспалительных клеток в стенке дыхательных путей.

Роль цистеиниллейкотриенов

Цистеиниллейкотриеновые рецепторы CYSLTR1 и CYSLTR2 присутствуют на тучных клетках, эозинофилах и эндотелиальных клетках. Во время взаимодействия цистеиниллейкотриенов они могут стимулировать провоспалительную активность, такую как прилипание эндотелиальных клеток и выработка хемокинов тучными клетками. Они не только опосредуют воспаление, но и вызывают астму и другие воспалительные заболевания, тем самым уменьшая приток воздуха к альвеолам . Сообщалось, что уровни цистеиниллейкотриенов, наряду с 8-изопростаном , повышаются в КВЭ пациентов с астмой , что коррелирует с тяжестью заболевания. ^[19] Цистеиниллейкотриены также могут играть роль в побочных реакциях на лекарства в целом и в побочных реакциях, вызванных контрастными веществами, в частности. ^[20]

Избыток цистеиниллейкотриенов может вызвать анафилактический шок . ^[21]

Лейкотриены при деменции

показали, что лейкотриены играют важную роль на поздних стадиях болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций Исследования на животных . У тау -трансгенных мышей, у которых развивается тау-патология , было обнаружено, что « зилеутон , препарат, который ингибирует образование лейкотриенов путем блокирования фермента 5-липоксигеназы », обращает вспять потерю памяти . ^[22]

См. также

Химический синтез метилового эфира лейкотриена А.
Эоксины (14,15-лейкотриены)

Ссылки

^ Лойк, Х.; Тайссен, Дж. (1994). «Эйкозаноиды как медиаторы при ОРДС» [Эйкозаноиды как медиаторы при ОРДС]. Анестезиология, интенсивная терапия, неотложная медицина, болеутоляющая терапия (на немецком языке). 29 (1): 3–9. дои : 10.1055/s-2007-996677 . ПМИД 8142566 .
^ Салмон, Джон А; Хиггс, Джеральд А. (1987). «Простагландины и лейкотриены как медиаторы воспаления». Британский медицинский бюллетень . 43 (2): 285–96. doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072183 . ПМИД 2825898 .
^ О'Бирн, Пол М.; Израиль, Эллиот; Дразен, Джеффри М. (1997). «Антилейкотриены в лечении астмы». Анналы внутренней медицины . 127 (6): 472–80. дои : 10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009 . ПМИД 9313005 . S2CID 21480605 .
^ Уайт, Марта (1999). «Медиаторы воспаления и воспалительный процесс» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 103 (3 Пт 2): S378-81. дои : 10.1016/S0091-6749(99)70215-0 . ПМИД 10069896 . Проверено 8 июня 2019 г.
^ Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2008). «Лейкотриены» . Ленингерские принципы биохимии (5-е изд.). Макмиллан. п. 359 . ISBN 978-0-7167-7108-1 .
^ Скотт Дж.П., Питерс-Голден М. (сентябрь 2018 г.). «Антиллейкотриеновые средства для лечения заболеваний легких». Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 188 (5): 538–544. doi : 10.1164/rccm.201301-0023PP . ПМИД 23822826 .
^ Фельдберг, В.; Келлавей, CH (1938). «Высвобождение гистамина и образование лизоцитиноподобных веществ ядом кобры» . Журнал физиологии . 94 (2): 187–226. дои : 10.1113/jphysicalol.1938.sp003674 . ПМК 1393616 . ПМИД 16995038 .
^ Фельдберг, В.; Холден, ХФ; Келлавей, CH (1938). «Образование лизоцитина и вещества, стимулирующего мышцы, змеиными ядами» . Журнал физиологии . 94 (2): 232–48. дои : 10.1113/jphysicalol.1938.sp003676 . ПМЦ 1393612 . ПМИД 16995040 .
^ Jump up to: ^а ^б Келлавей, Швейцария; Третеви, ER (1940). «Высвобождение медленно реагирующего вещества, стимулирующего гладкие мышцы, при анафилаксии» . Ежеквартальный журнал экспериментальной физиологии и родственных медицинских наук . 30 (2): 121–145. doi : 10.1113/expphysicalol.1940.sp000825 . ISSN 1469-445X .
↑ Интернет проверен 24 апреля 2012 г. ^{[ нужна полная цитата ]}
^ Крукс, Юго-Запад; Стокли, РА (1998). «Лейкотриен В4». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 30 (2): 173–8. дои : 10.1016/S1357-2725(97)00123-4 . ПМИД 9608670 . S2CID 45983006 .
^ фон Шаки, К; Фахрер, К; Фишер, С. (октябрь 1990 г.). «Катаболизм лейкотриена В5 у человека» . Журнал исследований липидов . 31 (10): 1831–1838. дои : 10.1016/S0022-2275(20)42326-0 . ПМИД 1964169 . Проверено 16 января 2023 г.
^ Терано, Такаши; Салмон, Джон А.; Монкада, Сальвадор (1984). «Биосинтез и биологическая активность лейкотриена В5». Простагландины . 27 (2): 217–32. дои : 10.1016/0090-6980(84)90075-3 . ПМИД 6326200 .
^ О'Флаэрти, Джозеф Т.; Тейлор, Дженнифер С.; Томас, Майкл Дж. (1998). «Рецепторы класса 5-оксо эйкозаноидов в нейтрофилах» . Журнал биологической химии . 273 (49): 32535–41. дои : 10.1074/jbc.273.49.32535 . ПМИД 9829988 .
^ Пауэлл, Уильям С.; Рокач, Джошуа (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. дои : 10.1016/j.plipres.2013.09.001 . ПМК 5710732 . ПМИД 24056189 .
^ Манева Радмила; Манев, Хари (2004). «5-липоксигеназа как предполагаемая связь между сердечно-сосудистыми и психическими расстройствами». Критические обзоры по нейробиологии . 16 (1–2): 181–6. doi : 10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190 . ПМИД 15581413 .
^ Дален, Свен-Эрик; Бьорк, Якоб; Хедквист, Пер; Арфорс, Карл-Э.; Хаммарстрем, Свен; Линдгрен, Ян-Оке; Самуэльссон, Бенгт (1981). «Лейкотриены способствуют утечке плазмы и адгезии лейкоцитов в посткапиллярных венулах: эффекты in vivo, имеющие отношение к острой воспалительной реакции» . Труды Национальной академии наук . 78 (6): 3887–91. Бибкод : 1981PNAS...78.3887D . дои : 10.1073/pnas.78.6.3887 . JSTOR 10943 . ПМК 319678 . ПМИД 6267608 .
^ Бергер, А. (1999). «Научный комментарий: что такое лейкотриены и как они действуют при астме?» . БМЖ . 319 (7202): 90. дои : 10.1136/bmj.319.7202.90 . ПМЦ 1116241 . ПМИД 10398630 .
^ Самитас, Константинос; Хорианопулос, Димитриос; Витторакис, Стелиос; Зервас, Элефтериос; Экономиду, Эразмия; Папатеодору, Джордж; Лукидес, Стелиос; Гага, Мина (2009). «Выдыхаемые цистеинил-лейкотриены и 8-изопростан у больных астмой и их связь с клинической тяжестью» . Респираторная медицина . 103 (5): 750–6. дои : 10.1016/j.rmed.2008.11.009 . ПМИД 19110408 .
^ Бём, Ингрид; Спек, Ульрих; Шильд, Ганс (2005). «Возможная роль цистеинил-лейкотриенов в побочных реакциях, вызываемых неионными контрастными веществами». Европейский журнал радиологии . 55 (3): 431–6. дои : 10.1016/j.ejrad.2005.01.007 . ПМИД 16129253 .
^ Броклхерст, МЫ (1960). «Выброс гистамина и образование медленно реагирующего вещества (SRS-A) при анафилактическом шоке» . Журнал физиологии . 151 (3): 416–35. doi : 10.1113/jphysicalol.1960.sp006449 . ПМЦ 1363273 . ПМИД 13804592 .
^ «Исследователи Темпла обращают вспять когнитивные нарушения у мышей с деменцией» . Эврикарт! . 8 июня 2018 г.

Дальнейшее чтение

Бейли, Дж. Мартин (1985) Простагландины, лейкотриены и липоксины: биохимия, механизм действия и клиническое применение Plenum Press, Нью-Йорк, ISBN 0-306-41980-7
Липковиц, Майрон А. и Наварра, Това (2001) Энциклопедия аллергии (2-е изд.), Факты в архиве, Нью-Йорк, стр. 167, ISBN 0-8160-4404-X
Самуэльссон, Бенгт (редактор) (2001) Достижения в исследованиях простагландинов и лейкотриенов: фундаментальная наука и новые клинические применения: 11-я Международная конференция по достижениям в исследованиях простагландинов и лейкотриенов: фундаментальная наука и новые клинические применения, Флоренция, Италия, 4–8 июня. , 2000 Kluwer Academic Publishers, Дордрехт, ISBN 1-4020-0146-0

Внешние ссылки

Лейкотриены Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[1] Лойк, Х.; Тайссен, Дж. (1994). «Эйкозаноиды как медиаторы при ОРДС» [Эйкозаноиды как медиаторы при ОРДС]. Анестезиология, интенсивная терапия, неотложная медицина, болеутоляющая терапия (на немецком языке). 29 (1): 3–9. дои : 10.1055/s-2007-996677 . ПМИД 8142566 .

[2] Салмон, Джон А; Хиггс, Джеральд А. (1987). «Простагландины и лейкотриены как медиаторы воспаления». Британский медицинский бюллетень . 43 (2): 285–96. doi : 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072183 . ПМИД 2825898 .

[3] О'Бирн, Пол М.; Израиль, Эллиот; Дразен, Джеффри М. (1997). «Антилейкотриены в лечении астмы». Анналы внутренней медицины . 127 (6): 472–80. дои : 10.7326/0003-4819-127-6-199709150-00009 . ПМИД 9313005 . S2CID 21480605 .

[4] Уайт, Марта (1999). «Медиаторы воспаления и воспалительный процесс» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 103 (3 Пт 2): S378-81. дои : 10.1016/S0091-6749(99)70215-0 . ПМИД 10069896 . Проверено 8 июня 2019 г.

[5] Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2008). «Лейкотриены» . Ленингерские принципы биохимии (5-е изд.). Макмиллан. п. 359 . ISBN 978-0-7167-7108-1 .

[Antileukotriene-6] Скотт Дж.П., Питерс-Голден М. (сентябрь 2018 г.). «Антиллейкотриеновые средства для лечения заболеваний легких». Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 188 (5): 538–544. doi : 10.1164/rccm.201301-0023PP . ПМИД 23822826 .

[7] Фельдберг, В.; Келлавей, CH (1938). «Высвобождение гистамина и образование лизоцитиноподобных веществ ядом кобры» . Журнал физиологии . 94 (2): 187–226. дои : 10.1113/jphysicalol.1938.sp003674 . ПМК 1393616 . ПМИД 16995038 .

[8] Фельдберг, В.; Холден, ХФ; Келлавей, CH (1938). «Образование лизоцитина и вещества, стимулирующего мышцы, змеиными ядами» . Журнал физиологии . 94 (2): 232–48. дои : 10.1113/jphysicalol.1938.sp003676 . ПМЦ 1393612 . ПМИД 16995040 .

[Kellaway-9] Jump up to: ^а ^б Келлавей, Швейцария; Третеви, ER (1940). «Высвобождение медленно реагирующего вещества, стимулирующего гладкие мышцы, при анафилаксии» . Ежеквартальный журнал экспериментальной физиологии и родственных медицинских наук . 30 (2): 121–145. doi : 10.1113/expphysicalol.1940.sp000825 . ISSN 1469-445X .

[10] Интернет проверен 24 апреля 2012 г. ^{[ нужна полная цитата ]}

[11] Крукс, Юго-Запад; Стокли, РА (1998). «Лейкотриен В4». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 30 (2): 173–8. дои : 10.1016/S1357-2725(97)00123-4 . ПМИД 9608670 . S2CID 45983006 .

[12] фон Шаки, К; Фахрер, К; Фишер, С. (октябрь 1990 г.). «Катаболизм лейкотриена В5 у человека» . Журнал исследований липидов . 31 (10): 1831–1838. дои : 10.1016/S0022-2275(20)42326-0 . ПМИД 1964169 . Проверено 16 января 2023 г.

[13] Терано, Такаши; Салмон, Джон А.; Монкада, Сальвадор (1984). «Биосинтез и биологическая активность лейкотриена В5». Простагландины . 27 (2): 217–32. дои : 10.1016/0090-6980(84)90075-3 . ПМИД 6326200 .

[14] О'Флаэрти, Джозеф Т.; Тейлор, Дженнифер С.; Томас, Майкл Дж. (1998). «Рецепторы класса 5-оксо эйкозаноидов в нейтрофилах» . Журнал биологической химии . 273 (49): 32535–41. дои : 10.1074/jbc.273.49.32535 . ПМИД 9829988 .

[15] Пауэлл, Уильям С.; Рокач, Джошуа (2013). «Хемоаттрактант эозинофилов 5-оксо-ETE и рецептор OXE» . Прогресс в исследованиях липидов . 52 (4): 651–65. дои : 10.1016/j.plipres.2013.09.001 . ПМК 5710732 . ПМИД 24056189 .

[16] Манева Радмила; Манев, Хари (2004). «5-липоксигеназа как предполагаемая связь между сердечно-сосудистыми и психическими расстройствами». Критические обзоры по нейробиологии . 16 (1–2): 181–6. doi : 10.1615/CritRevNeurobiol.v16.i12.190 . ПМИД 15581413 .

[lppl-17] Дален, Свен-Эрик; Бьорк, Якоб; Хедквист, Пер; Арфорс, Карл-Э.; Хаммарстрем, Свен; Линдгрен, Ян-Оке; Самуэльссон, Бенгт (1981). «Лейкотриены способствуют утечке плазмы и адгезии лейкоцитов в посткапиллярных венулах: эффекты in vivo, имеющие отношение к острой воспалительной реакции» . Труды Национальной академии наук . 78 (6): 3887–91. Бибкод : 1981PNAS...78.3887D . дои : 10.1073/pnas.78.6.3887 . JSTOR 10943 . ПМК 319678 . ПМИД 6267608 .

[18] Бергер, А. (1999). «Научный комментарий: что такое лейкотриены и как они действуют при астме?» . БМЖ . 319 (7202): 90. дои : 10.1136/bmj.319.7202.90 . ПМЦ 1116241 . ПМИД 10398630 .

[Samitas-19] Самитас, Константинос; Хорианопулос, Димитриос; Витторакис, Стелиос; Зервас, Элефтериос; Экономиду, Эразмия; Папатеодору, Джордж; Лукидес, Стелиос; Гага, Мина (2009). «Выдыхаемые цистеинил-лейкотриены и 8-изопростан у больных астмой и их связь с клинической тяжестью» . Респираторная медицина . 103 (5): 750–6. дои : 10.1016/j.rmed.2008.11.009 . ПМИД 19110408 .

[20] Бём, Ингрид; Спек, Ульрих; Шильд, Ганс (2005). «Возможная роль цистеинил-лейкотриенов в побочных реакциях, вызываемых неионными контрастными веществами». Европейский журнал радиологии . 55 (3): 431–6. дои : 10.1016/j.ejrad.2005.01.007 . ПМИД 16129253 .

[21] Броклхерст, МЫ (1960). «Выброс гистамина и образование медленно реагирующего вещества (SRS-A) при анафилактическом шоке» . Журнал физиологии . 151 (3): 416–35. doi : 10.1113/jphysicalol.1960.sp006449 . ПМЦ 1363273 . ПМИД 13804592 .

[22] «Исследователи Темпла обращают вспять когнитивные нарушения у мышей с деменцией» . Эврикарт! . 8 июня 2018 г.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]