Цистеиниллейкотриеновый рецептор 1

CYSLTR1
Идентификаторы
Псевдонимы	CYSLTR1 , CYSLT1, CYSLT1R, CYSLTR, HMTMF81, цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1
Внешние идентификаторы	Опустить : 300201 ; МГИ : 1926218 ; Гомологен : 4837 ; GeneCards : CYSLTR1 ; OMA : CYSLTR1 — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. X chromosome (human) Band Xq21.1 Start 78,271,468 bp End 78,327,691 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. X chromosome (mouse) Band X|X D Start 105,617,952 bp End 105,647,285 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in buccal mucosa cell monocyte testicle superficial temporal artery granulocyte bone marrow lymph node blood palpebral conjunctiva Achilles tendon Top expressed in embryo sciatic nerve carotid body embryo skin of external ear stroma of bone marrow muscle of thigh mucosa of small intestine ankle Epithelium of choroid plexus More reference expression data BioGPS n/a
showГенная онтология Molecular function G protein-coupled peptide receptor activity G protein-coupled receptor activity leukotriene receptor activity signal transducer activity protein binding galanin receptor activity Cellular component integral component of membrane membrane plasma membrane integral component of plasma membrane Biological process defense response positive regulation of cytosolic calcium ion concentration respiratory gaseous exchange by respiratory system chemotaxis phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway cell surface receptor signaling pathway leukotriene signaling pathway circulatory system process neuropeptide signaling pathway calcium ion transport signal transduction inflammatory response to antigenic stimulus G protein-coupled receptor signaling pathway Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 10800 58861 Вместе ENSG00000173198 ENSMUSG00000052821 ЮниПрот Q9Y271 Q99JA4 RefSeq (мРНК) НМ_006639 НМ_001282186 НМ_001282187 НМ_001282188 НМ_001281859 НМ_001281862 НМ_021476 RefSeq (белок) НП_001269115 НП_001269116 НП_001269117 НП_006630 НП_001268788 НП_001268791 НП_067451 Местоположение (UCSC) Chr X: 78,27 – 78,33 Мб Chr X: 105,62 – 105,65 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Цистеиниловый лейкотриеновый рецептор 1 , также называемый CYSLTR1 , является рецептором цистеиниловых лейкотриенов (LT) (см. цистеиниловые лейкотриены ). CYSLTR1, связывая эти цистеинильные LT (CysLT; а именно, LTC4 , LTD4 и, в гораздо меньшей степени, LTE4 ), способствует опосредованию различных аллергических реакций и реакций гиперчувствительности у людей, а также моделей реакций у других животных.

Ген

человека Ген CysLTR1 картируется на Х-хромосоме в положении Xq13-Xq21, содержит три экзона со всей открытой рамкой считывания, расположенной в экзоне 3, и кодирует белок, состоящий из 337 аминокислот . Область промотора гена CYSLTR1 расположена на расстоянии от 665 до 30 п.н. выше сайта начала транскрипции.

Выражение

CYSLTR1 мРНК экспрессируется в гладких мышцах легких легких, макрофагах , моноцитах , эозинофилах , базофилах , нейтрофилах , тромбоцитах , Т-клетках , В-лимфоцитах , плюрипотентных гемопоэтических стволовых клетках ( CD34 +), тучных клетках , поджелудочной железе , тонком кишечнике , предстательной железе , клетках интерстициальных слизистая оболочка носа , гладкомышечные клетки дыхательных путей, бронхиальные фибробласты и сосудистые эндотелиальные клетки .

Функция

CysLTR1 представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который связывается со своими лигандами CysLT и при связывании с ними активирует субъединицу Gq-альфа и/или субъединицу Ga связанного с ним G-белка, в зависимости от типа клеток. Действуя через эти G-белки и их субъединицы, связанный с лигандом CysLTR1 активирует ряд путей, которые приводят к функционированию клеток; порядок эффективности cysLT в стимуляции CysLTR1 следующий: LTD4>LTC4>LTE4. при этом LTE4, вероятно, не обладает достаточной активностью, чтобы проявлять большую активность, действующую через CysLTR1 in vivo.

Активация CysLTR1 с помощью LTC4 и/или LTD4 на животных моделях и у людей вызывает: бронхоконстрикцию дыхательных путей и гиперчувствительность к бронхоконстрикционным агентам, таким как гистамин ; повышенная проницаемость сосудов, отек, приток эозинофилов и нейтрофилов, пролиферация гладких мышц, отложение коллагена и фиброз в различных участках тканей; секреция муцина бокаловидными клетками , метаплазия бокаловидных клеток и гипертрофия эпителиальных клеток в мембранах дыхательной системы. Модель животного и ткань человека ( доклинические исследования ) указывают на то, что антагонисты CysLTR1 оказывают защитное/восстановительное действие на моделях повреждений головного мозга (травмы, ишемии и холода), рассеянного склероза , аутоиммунного энцефаломиелита , болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. . Активация CysLTR1 также связана на животных моделях с уменьшением гематоэнцефалического барьера (т.е. увеличением проницаемости капилляров головного мозга для элементов растворимых элементов крови), а также со стимулированием перемещения лейкоцитов в кровь к тканям мозга; эти эффекты могут увеличить развитие и частоту эпилептических припадков, а также проникновение вирусов, переносимых лейкоцитами, таких как ВИЧ-1, в ткани головного мозга.

Повышенная экспрессия CysLTR1 наблюдалась при переходно-клеточной карциноме мочевого пузыря , нейробластоме и других видах рака головного мозга, раке предстательной железы, раке молочной железы и колоректальном раке (КРР); действительно, экспрессия опухоли CysLTR1 связана с плохим прогнозом выживаемости у пациентов с раком молочной железы и CRC, а лекарственные ингибиторы CysLTR1 блокируют рост клеток и опухолей CRC in vivo и in vivo (животная модель) соответственно. Прораковые эффекты CysLTR1 при CRC проявляются из-за его способности активировать пути, которые увеличивают пролиферацию и выживаемость клеток CRC.

Другие рецепторы CysLT включают цистеиниллейкотриеновый рецептор 2 (т.е. CysLTR2) и GPR99 (также называемый оксоглутаратным рецептором и иногда CysLTR3). Порядок эффективности cysLT в стимуляции CysLTR2 следующий: LTD4=LTC4>LTE4. при этом LTE4, вероятно, не обладает достаточной активностью, чтобы проявлять большую активность, действующую через CysLTR2 in vivo. GPR99 , по-видимому, является важным рецептором для CysLT, особенно для LTE4. CysLT демонстрируют относительную эффективность LTE4>LTC4>LTD4 в стимуляции клеток, несущих GPR99, у мышей с дефицитом GPR99, демонстрирующих дозозависимую потерю реакции проницаемости сосудов в коже на LTE4, но не на LTC4 или LTD4. Эти и другие данные позволяют предположить, что GPR99 является важным рецептором для действия LTE4 in vivo, но не LTD4 или LTC4.

Рецептор GPR17 , также называемый рецептором урациловых нуклеотидов/цистеиниллейкотриенов, первоначально был определен как рецептор для LTC4, LTD4 и урациловых нуклеотидов . Однако более поздние исследования, проведенные в разных лабораториях, не смогли подтвердить эти результаты; они обнаружили, что клетки, несущие GPR17, не реагировали на эти CysLT или нуклеотиды, но обнаружили, что клетки, экспрессирующие рецепторы CysLTR1 и GPR17, демонстрировали заметное снижение связывания LTC4 и что мыши, лишенные GPR17, были гиперчувствительны к igE -индуцированной пассивной кожной анафилаксии. Таким образом, GPR17, по-видимому, ингибирует CysLTR1, по крайней мере, в этих модельных системах. В отличие от этих исследований, исследования, посвященные нервным тканям, продолжают обнаруживать, что клетки-предшественники олигодендроцитов экспрессируют GPR17 и реагируют через этот рецептор на LTC4, LTD4 и некоторые пурины (см. GPR17#Function ).

P2Y12 Пуринергический рецептор хотя , и не связывается напрямую с CysLT и не отвечает на него, по-видимому, активируется в результате активации CysLT1: блокирование активации P2Y12 либо за счет истощения рецептора, либо посредством фармакологических методов ингибирует многие CysLTR1-зависимые действия CysLT в различных клетках. типов in vitro, а также на животной модели аллергического заболевания.

Лиганды

Основные CysLT, а именно LTC4 , LTD4 и LTE4 , представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты, вырабатываемые ферментом 5-липоксигеназой ALOX5 , главным образом клетками, участвующими в регуляции воспаления , аллергии и других иммунных реакций, такими как нейтрофилы , эозинофилы , базофилы , моноциты , макрофаги , тучные клетки , дендритные клетки и В-лимфоциты . ALOX5 метаболизирует арахидоновую кислоту до предшественника 5,6- эпоксида , LTA4, на который затем действует синтаза LTC4 , которая присоединяет трипептид γ-глутамил-цистеинил-глицин (т.е. глутатион ) к углероду 6 промежуточного соединения, образуя, таким образом, синтазу LTC4. Затем LTC4 покидает исходные клетки через транспортер MRP1 (ABCC1) и быстро превращается в LTD4 , а затем в LTE4 с помощью прикрепленных к поверхности клетки ферментов гамма-глутамилтрансферазы и дипептидазы пептидазы путем последовательного удаления остатков γ-глутамила, а затем глицина. .

Генный полиморфизм

927T/C (нуклеотид тимин заменяет цитозин в положении 97 гена CysLTR1 ) Было показано, что полиморфизм гена в кодирующей области CysLTR1 является прогностическим фактором тяжести атопии (т.е. предрасположенности к развитию определенных аллергических реакций гиперчувствительности), но не связан с ней. с астмой в популяции из 341 европеоида из больных семей сибс-пар из района Саутгемптона в Соединенном Королевстве. Тяжесть атопии была наиболее выражена у братьев и сестер женского пола, но частота этого полиморфизма чрезвычайно низка, а функциональность гена 927T/C и его белка-продукта пока неизвестна.

Население небольшого отдаленного острова Тристан-да-Кунья в южной части Атлантического океана (266 постоянных, генетически изолированных жителей) страдает высокой распространенностью атопии и астмы. , вариант продукта гена CysLTR1 300G/S (т.е. аминокислота глицин заменяет серин Было показано, что в положении 300 белка CysLTR1), в значительной степени связан с атопией в этой популяции. Вариант CysLTR1 300S продемонстрировал значительную повышенную чувствительность к LTD4 и LTC4, что позволяет предположить, что эта гиперчувствительность лежит в основе его связи с атопией.

Клиническое значение

Несмотря на то, что другие рецепторы считаются чувствительными к CysLT, CysLTR1, по-видимому, играет решающую роль в опосредовании многих патологических ответов на CysLT у людей. Монтелукаст , Зафирлукаст и Пранлукаст являются селективными антагонистами рецепторов CysLTR1, но не CysLTR2. Эти препараты используются и/или продемонстрировали свою эффективность в качестве профилактики и хронического лечения аллергических и неаллергических заболеваний, таких как: астма и ринит , вызванные аллергеном ; респираторные заболевания, обострённые приемом аспирина ; астма, вызванная физической нагрузкой и холодным воздухом (см. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой ); и апноэ во сне у детей из-за аденотонзиллярной гипертрофии (см. Приобретенная невоспалительная миопатия # Диета и миопатия, вызванная травмой ). Однако ответы на эти препараты лукаста сильно различаются: препараты демонстрируют довольно высокий уровень плохих ответов, и ~ 20% пациентов сообщают об отсутствии изменений в симптомах после лечения этими препаратами. Кажется возможным, что реакции CysLTR2, GPR99 или других рецепторов на CysLT могут способствовать этим заболеваниям.

См. также

• Эйкозаноидный рецептор
• Цистеиниллейкотриеновый рецептор 2
• ГПР99

Дальнейшее чтение

• Гронерт К., Мартинссон-Нисканен Т., Раваси С., Чанг Н., Серхан К.Н. (январь 2001 г.). «Селективность рекомбинантных человеческих рецепторов лейкотриена D (4), лейкотриена B (4) и липоксина A (4) с запускаемым аспирином 15-эпи-LXA (4) и регуляцией сосудистых и воспалительных реакций» . Американский журнал патологии . 158 (1): 3–9. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63937-5 . ПМК   1850279 . ПМИД   11141472 .
• Сьёстрём М., Якобссон П.Дж., Хаймбургер М., Палмблад Дж., Хэггстрем Дж.З. (май 2001 г.). «Эндотелиальные клетки пупочной вены человека генерируют лейкотриен C4 посредством микросомальной глутатион-S-трансферазы типа 2 и экспрессируют рецептор CysLT (1)» . Европейский журнал биохимии . 268 (9): 2578–86. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.02142.x . ПМИД   11322876 .
• Меллор Э.А., Маекава А., Остин К.Ф., Бойс Дж.А. (июль 2001 г.). «Цистеиниллейкотриеновый рецептор 1 также является пиримидинэргическим рецептором и экспрессируется тучными клетками человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (14): 7964–9. Бибкод : 2001PNAS...98.7964M . дои : 10.1073/pnas.141221498 . ПМК   35451 . ПМИД   11438743 .
• Мита Х, Хасегава М, Сайто Х, Акияма К (ноябрь 2001 г.). «Уровни мРНК цистеиниллейкотриенового рецептора 2 в периферических лейкоцитах человека: значительно более высокая экспрессия мРНК цистеиниллейкотриенового рецептора 2 в эозинофилах». Клиническая и экспериментальная аллергия . 31 (11): 1714–23. дои : 10.1046/j.1365-2222.2001.01184.x . ПМИД   11696047 . S2CID   43278015 .
• Ширасаки Х., Канаизуми Э., Ватанабэ К., Мацуи Т., Сато Дж., Нарита С., Раутиайнен М., Хими Т. (июль 2002 г.). «Экспрессия и локализация рецептора цистеиниллейкотриена 1 в слизистой оболочке носа человека». Клиническая и экспериментальная аллергия . 32 (7): 1007–12. дои : 10.1046/j.1365-2222.2002.01425.x . ПМИД   12100046 . S2CID   25871662 .
• Осима Н., Нагасе Х., Кошино Т., Миямасу М., Ямагути М., Хираи К., Ямамото К., Фудзисава Т., Накагава Н., Кисикава К., Морита Ю. (сентябрь 2002 г.). «Функциональное исследование рецепторов CysLT (1) в эозинофилах человека». Международный архив аллергии и иммунологии . 129 (1): 67–75. дои : 10.1159/000065175 . ПМИД   12373000 . S2CID   11948102 .
• Од Дж. Ф., Нильсен К. К., Кэмпбелл Дж., Ландберг Г., Лёфберг Х., Шёландер А. (январь 2003 г.). «Экспрессия лейкотриенового рецептора D4 CysLT1, COX-2 и других факторов выживания клеток при колоректальных аденокарциномах» . Гастроэнтерология . 124 (1): 57–70. дои : 10.1053/gast.2003.50011 . ПМИД   12512030 .
• Чибана К., Исии Ю., Асакура Т., Фукуда Т. (апрель 2003 г.). «Повышающая регуляция рецептора цистеиниллейкотриена 1 с помощью IL-13 позволяет фибробластам легких человека реагировать на лейкотриен C4 и вырабатывать эотаксин» . Журнал иммунологии . 170 (8): 4290–5. дои : 10.4049/jimmunol.170.8.4290 . ПМИД   12682264 .
• Эспиноза К., Боссе Ю., Станкова Дж., Рола-Плещинский М. (май 2003 г.). «Повышение регуляции рецептора CysLT1 с помощью TGF-бета и IL-13 связано с пролиферацией гладкомышечных клеток бронхов в ответ на LTD4» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 111 (5): 1032–40. дои : 10.1067/май.2003.1451 . ПМИД   12743568 .
• Уолч Л., Норел Х, Гаскар Дж. П., Бринк С. (2003). «Арахидоновая кислота ингибирует активацию цистеинил-лейкотриеновых рецепторов в легочных сосудах человека». Достижения в области исследований простагландинов, лейкотриенов и других биоактивных липидов . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 525. стр. 75–9. дои : 10.1007/978-1-4419-9194-2_15 . ISBN  978-1-4613-4831-3 . ПМИД   12751740 .
• Нильсен К.К., Охд Дж.Ф., Викстрем К., Массуми Р., Паручури С., Юхас М., Шёландер А. (2003). «Лейкотриеновые рецепторы CYSLT1 и 5-липоксигеназа повышаются при раке толстой кишки». Достижения в области исследований простагландинов, лейкотриенов и других биоактивных липидов . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 525. стр. 201–4. дои : 10.1007/978-1-4419-9194-2_43 . ISBN  978-1-4613-4831-3 . ПМИД   12751768 .
• Мечиш Х., Налин Э., Канденас Л., Пинто Ф.М., Бирембо П., Адвенье С., Девилье П. (июль 2003 г.). «Действие цистеиниловых лейкотриенов на мелкие бронхи человека и антагонистическую активность монтелукаста и его метаболитов». Клиническая и экспериментальная аллергия . 33 (7): 887–94. дои : 10.1046/j.1365-2222.2003.01696.x . ПМИД   12859443 . S2CID   37457415 .
• Ян Г, Хачку А, Чен Х, Мартин В, Гальченски Х, Томер Ю, Ван Безьен CR, Эванс Дж. Ф., Панеттьери Р. А., Funk CD, Ван Бейсен CR (май 2004 г.). «Трансгенная экспрессия рецептора CysLT1 человека в гладких мышцах вызывает повышенную чувствительность дыхательных путей мышей к лейкотриену D4». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 286 (5): L992–1001. дои : 10.1152/ajplung.00367.2003 . ПМИД   15064240 .
• Наик С., Биллингтон К.К., Паскуаль Р.М., Дешпанде Д.А., Стефано Ф.П., Когоут Т.А., Экман Д.М., Бенович Дж.Л., Пенн Р.Б. (март 2005 г.). «Регуляция интернализации и передачи сигналов рецептора цистеиниллейкотриена 1 типа» . Журнал биологической химии . 280 (10): 8722–32. дои : 10.1074/jbc.M413014200 . ПМИД   15590629 .
• Корриган С., Маллетт К., Инь С., Робертс Д., Парих А., Скэддинг Г., Ли Т. (февраль 2005 г.). «Экспрессия цистеиниллейкотриеновых рецепторов cysLT (1) и cysLT (2) при аспирин-чувствительном и толерантном к аспирину хроническом риносинусите». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 115 (2): 316–22. дои : 10.1016/j.jaci.2004.10.051 . ПМИД   15696087 .

Внешние ссылки

• «Лейкотриеновые рецепторы: CysLT ₁ » . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 3 марта 2016 г. Проверено 5 декабря 2008 г.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q9Y271 (рецептор цистеиниллейкотриена 1) на PDBe-KB .

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .