✖


Jump to content

Обострение респираторных заболеваний, вызванных приемом аспирина

«AERD» перенаправляется сюда. Чтобы узнать о других значениях, см. AERD (значения) .
Обострение респираторных заболеваний, вызванных приемом аспирина
Другие имена Аспириновая астма, триада Самтера, синдром Самтера, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (НЭРБ/Н-ЭРБ) обострение респираторного заболевания, вызванного применением [1]
Флакон с таблетками на боку, из которого высыпались оранжевые круглые таблетки.
Таблетки аспирина, покрытые оболочкой
Специальность Ринология , пульмонология , аллергология
Симптомы у взрослых Астма , хронический риносинусит с полипами в носу , реакции гиперчувствительности к НПВП.
Обычное начало От 20 до 40 лет, средний возраст 35-36 лет. [2]
Продолжительность Долгосрочная перспектива
Причины Хроническая иммунная дисрегуляция неизвестного происхождения.
Метод диагностики Симптомы и история болезни; вызов аспирина [2]
Дифференциальный диагноз Аллергический ринит , неаллергический ринит , неаллергический ринит с синдромом эозинофилии (NARES)
Управление Ингаляционные и интраназальные кортикостероиды аспирином , десенсибилизация и терапия , биологические препараты , хирургия носовых пазух , диета , антилейкотриены
Частота 0,3–0,9% (население в целом, США), ~7% астматиков. [3]

Респираторное заболевание, обостряющееся аспирином ( AERD ), также называемое респираторным заболеванием, обостряемым НПВП ( N-ERD ) или исторически аспирин-индуцированной астмой и триадой Самтера , представляет собой долговременное заболевание, характеризующееся тремя одновременными симптомами: астмой , хроническим риносинуситом с назальными полипами. и непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). [1] [4] По сравнению с пациентами, толерантными к аспирину, астма и полипы носа у пациентов с AERD обычно протекают более тяжело. Снижение или потеря способности обоняния ( гипосмия , аносмия ) встречается чрезвычайно часто и встречается более чем у 90% людей с этим заболеванием. [5] AERD чаще всего начинается в раннем и среднем взрослом возрасте и не имеет известного лечения. Хотя непереносимость НПВП является определяющим признаком АЭРБ, отказ от приема НПВП не влияет на начало, развитие или постоянный характер заболевания. [2]

Причиной заболевания является нарушение регуляции метаболического пути арахидоновой кислоты и различных клеток врожденного иммунитета , хотя первоначальная причина этого нарушения в настоящее время неизвестна. Эта дисрегуляция приводит к дисбалансу молекул, связанных с иммунной системой, включая перепроизводство воспалительных соединений, таких как лейкотриен E 4 , и недостаточное производство противовоспалительных медиаторов, таких как простагландин E 2 . Этот дисбаланс, среди других факторов, приводит к хроническому воспалению дыхательных путей . [2]

Респираторных реакций на аспирин или другие НПВП в анамнезе достаточно для диагностики АЭРБ у пациента с астмой и полипами в носу. Однако диагностика может быть затруднена в начале заболевания, поскольку симптомы обычно не проявляются сразу. При появлении симптомов АЭРБ может быть ошибочно принят за простой аллергический или неаллергический ринит или астму, начавшуюся у взрослых. Только при наличии триады симптомов можно поставить диагноз АЭРБ. [5] [2] [6]

Поскольку лекарства от AERD не существует, лечение AERD основано на устранении симптомов заболевания. кортикостероиды , хирургическое вмешательство, модификация диеты и препараты на основе моноклональных антител Среди других вариантов лечения широко используются . Парадоксально, но ежедневная терапия аспирином после первоначальной десенсибилизации также может помочь справиться с симптомами.

Реакции на аспирин и другие НПВП различаются по степени тяжести, но почти всегда имеют респираторный компонент; тяжелые реакции могут быть опасными для жизни. Симптомами реакций, вызванных НПВП, являются реакции гиперчувствительности, а не аллергические реакции другими аллергенами , которые вызывают астму, ринит или крапивницу, вызванную . AERD не считается аутоиммунным заболеванием , а скорее хронической иммунной дисрегуляцией . [2] [7] EAACI/ВОЗ классифицирует этот синдром как один из пяти типов гиперчувствительности к НПВП .

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

AERD поражает примерно 0,3–0,9% населения США, в том числе около 7% всех астматиков, около 14% взрослых с тяжелой астмой и ~5–10% пациентов с астмой у взрослых. [2] [3] [8] АЭРБ встречается редко среди детей: около 6% пациентов, преимущественно женского пола, сообщают о начале заболевания в детстве. [9] Заболевание чаще встречается среди женщин (до 2:1), обычно начинается в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст начала около 35 лет. [2] [10] [11] Пациенты с АЭРБ могут не иметь аллергии, хотя аллергия значительно чаще встречается у пациентов с АЭРБ, чем у населения в целом. Хотя было обнаружено, что AERD поражает практически все этнические группы, он менее распространен в некоторых частях Азии, где полипы носа, вызванные воспалением 2 типа, встречаются относительно реже. [5]

Хотя течение заболевания варьируется, чаще всего первым симптомом является ринит (воспаление или раздражение слизистой оболочки носа), который может проявляться в виде чихания, насморка или заложенности носа. Заболевание обычно прогрессирует до астмы, затем полипоза носа, на последнем месте появляется чувствительность к аспирину. Гипосмия или аносмия — снижение или потеря способности обонять — отмечаются у более чем 90% пациентов, поскольку воспаление в носу и пазухах, вероятно, достигает обонятельных рецепторов. [5]

Реакции на НПВП различаются по степени тяжести и выраженности. Начало обычно происходит относительно быстро, в среднем около часа после приема внутрь, хотя сообщалось о реакциях уже через три часа. Респираторные реакции по существу универсальны: бронхоспазм возникает почти у 90% пациентов, заложенность носа и ринорея - у более чем 40%. Другие симптомы включают крапивницу (крапивницу), приливы, ангионевротический отек и гипотонию . У части пациентов также сообщалось о желудочно-кишечных реакциях, которые могут быть трудно поддаются лечению. Факторы, влияющие на тяжесть реакции, включают дозировку НПВП, основной контроль над астмой, использование модификаторов лейкотриена и состояние носовых полипов пациента. [5]

Помимо аспирина, пациенты также реагируют на другие НПВП, такие как ибупрофен , и на любые лекарства, ингибирующие фермент циклооксигеназу-1 ( ЦОГ-1 ), хотя парацетамол (ацетаминофен) в низких дозах обычно считается безопасным. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 НПВП, которые не блокируют ЦОГ-1, такие как целекоксиб и рофекоксиб , также считаются безопасными. [5] Тем не менее, недавние исследования показали, что препараты такого типа, например ацетаминофен и целекоксиб, могут вызывать побочные реакции у этих пациентов; Рекомендуется с осторожностью применять любые ингибиторы ЦОГ. [12] Помимо аспирина и НПВП, употребление даже небольшого количества алкоголя также вызывает у многих пациентов неприятные респираторные реакции. [13]

Причины и патофизиология

[ редактировать ]

Причина возникновения AERD в настоящее время неизвестна. Выдвигались, среди прочего, теории об аллергической реакции на суперантиген золотистого стафилококка , хронической вирусной инфекции и аутоиммунных механизмах, хотя достаточных доказательств в поддержку какой-либо конкретной теории нет. Никакой сильной генетической предрасположенности или основы АЭРБ не обнаружено, а семейная АЭРБ встречается редко. Кроме того, нет никакой связи между применением НПВП в прошлом и возникновением АЭРБ. [2]

Обычно считается, что AERD имеет два основных компонента, способствующих патогенезу заболевания: нарушения в метаболическом каскаде арахидоновой кислоты и нарушение регуляции различных клеток врожденного иммунитета. Эти два компонента дополняют друг друга в очень сложном негативном цикле усиления воспаления и нарушения регуляции, который все еще находится в стадии активных исследований. [7] [14]

Нарушение регуляции каскада арахидоновой кислоты

[ редактировать ]

AERD связан с аберрантным метаболизмом арахидоновой кислоты, который приводит к изменениям уровней двух основных классов эйкозаноидов , в частности некоторых цистеиниловых лейкотриенов (cysLT) и простагландинов . Примечательно, что пониженное содержание простагландина E 2 (PGE 2 ) снижает ингибирование 5-липоксигеназы (5-LO), вызывая повышенное превращение арахидоновой кислоты в лейкотриен A 4 (LTA 4 ). LTA 4 превращается в лейкотриен C 4 (LTC 4 ), который сам превращается в лейкотриен D 4 (LTD 4 ) и лейкотриен E 4 (LTE 4 ), которые являются мощными бронхоконстрикторами. В отличие от PGE2 , у пациентов с AERD наблюдаются значительно более высокие уровни простагландина D2 ( PGD2 ) , который оказывает провоспалительное действие за счет привлечения эозинофилов и Т-хелперных клеток 2 типа ( TH2 ) в дополнение к прямому бронхоконстрикторному эффекту. действие. [14] [15]

Блок-схема со стрелками, указывающими от арахидоновой кислоты к производимым эйкозаноидным продуктам, включая лейкотриены и простагландины.
Упрощенный обзор метаболического каскада арахидоновой кислоты и некоторых его последующих продуктов.

Точный механизм, посредством которого аспирин и другие ингибиторы ЦОГ-1 приводят к острым респираторным реакциям, все еще изучается. Пациенты с AERD демонстрируют, казалось бы, парадоксальную реакцию на ингибирование ЦОГ-1, поскольку это приводит к значительному повышению уровней PGD 2 и LTE 4 вместо ожидаемого снижения PGD 2 и относительного отсутствия изменений в LTE 4 . Однако, учитывая, что ЦОГ-1 катализирует образование PGE2 , основным объяснением является то, что у пациентов наблюдается повышенная зависимость от PGE2 и соответствующего ему рецептора (EP2) для предотвращения высвобождения медиатора воспаления из тучных клеток . Когда ЦОГ-1 ингибируется, снижение продукции PGE 2 приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению LTC 4 и PGD 2 , что приводит к обострению респираторных симптомов. [14] [16]

У пациентов с AERD также наблюдается повышенная экспрессия лейкотриен C 4 синтазы (LTC 4 S), которая превращает LTA 4 в LTC 4 . Тромбоциты , которые экспрессируют LTC 4 S и генерируют LTC 4 , экспрессирующим 5-LO при присоединении к лейкоцитам (включая эозинофилы), также участвуют в патогенезе заболевания, а также в острых обострениях, вызванных приемом аспирина. Кроме того, после воздействия аспирина или других НПВП пациенты с АЭРБ обычно теряют чувствительность и переносят повторное воздействие в течение примерно одной недели, что соответствует периоду полураспада циркулирующих тромбоцитов. [15] [16]

Дополнительные продукты арахидоновой кислоты, такие как 15-липоксигеназа (15-LO), продуцирующая 15-HETE и 15-оксо-ETE, значительно повышены в назальных полипах у пациентов с AERD, в то время как уровень других продуктов, таких как противовоспалительные липоксины , снижается. Возможно, повышенная активность 15-LO и преимущественное превращение арахидоновой кислоты в 15-оксо-ЭТЕ и эоксины по сравнению с липоксинами способствуют воспалению при АЭРБ. [14] [17]

Врожденные иммунные клетки

[ редактировать ]

Различные клетки врожденного иммунитета также играют важную роль в патогенезе AERD. Эозинофилы, тучные клетки, базофилы и врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) были обнаружены в повышенном количестве в назальных полипах пациентов с AERD и, по-видимому, являются частью негативного цикла воспаления при AERD. [7]

Схема некоторых взаимодействий между иммунными клетками и их продуктами, имеющих отношение к патофизиологии заболевания AERD.
Обзор некоторых иммунных клеток и молекул, участвующих в отрицательном цикле заболевания при AERD.

Клетки ILC2 активируются CysLT и PGD 2 в дополнение к классу цитокинов , называемых аларминами , которые высвобождаются эпителиальными клетками , включая IL-25 , IL-33 и тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Сильно активированные ILC2 высвобождают IL-4 , IL-5 и IL-13 . Эти цитокины приводят к усилению рекрутирования эозинофилов, избыточной продукции слизи бокаловидными клетками и стимулированию реакций TH 2 и иммуноглобулина E. Эти реакции заставляют эпителиальные клетки выделять больше цитокинов и воспалительных молекул, создавая негативный цикл усиления воспаления. [7] [16]

Эозинофилы также активируются IL-5, высвобождаемым ILC2, и IL-33, высвобождаемым эпителиальными клетками, заставляя их высвобождать больше CysLT и PGD 2 , что, в свою очередь, дополнительно активирует ILC2. Аналогичным образом, тучные клетки также активируются высвобождаемыми эпителиальными клетками IL-25, IL-33 и TSLP, что приводит к дальнейшему производству CysLT и PGD 2 . [7]

Базофилы, которые дегранулируются в назальных полипах AERD, также являются важными источниками IL-4 и IL-13. [7] [14] Было показано, что помимо активации иммунных клеток IL-4 и IL-13 значительно повышают активность 15-LO, что еще больше влияет на цикл нарушений регуляции и заболеваний. [17]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагностика АЭРБ может быть затруднена, поскольку симптомы развиваются с течением времени и часто могут быть связаны с аллергией, обычной астмой и/или неаллергическим ринитом . AERD обычно диагностируется на основании истории болезни пациента, однако пероральный прием аспирина в специализированном учреждении считается наиболее точным методом диагностики. [2]

Пациенты считаются кандидатами на диагноз AERD, если они соответствуют следующим трем пунктам:

  • История побочных реакций на аспирин или другие НПВП.
  • Снижение способности обоняния (гипосмия или аносмия).
  • Риносинусит в анамнезе и полипы носа.

Кроме того, если пациент соответствует двум или более из следующих критериев, тогда настоятельно рекомендуется поставить диагноз AERD: [2]

Высокая концентрация лейкотриена E 4 (uLTE 4 ) в моче также является признаком АЭРБ, особенно если отмечается в сочетании с критериями, перечисленными выше. Высокая концентрация uLTE 4 сама по себе не может использоваться для диагностики AERD, однако можно исключить AERD у пациентов без высокого уровня uLTE 4 из-за его сильной отрицательной прогностической ценности . [18] Концентрация LTE 4 в моче обычно примерно в 3–5 раз выше у пациентов с AERD, чем у пациентов с астмой, толерантной к аспирину, и увеличивается в 2–30 раз во время пробного теста с аспирином. [2]

Управление

[ редактировать ]

Медикамент

[ редактировать ]

Поскольку назальные полипы признаны важным источником воспалительных соединений при AERD, много усилий направлено на предотвращение роста полипов и контроль симптомов носовых пазух в целом. Имеются данные, подтверждающие четыре различных долгосрочных фармакологических метода лечения с этой целью: интраназальные кортикостероиды , десенсибилизация и терапия аспирином, ряд биологических препаратов и антилейкотриены . [19] [20] У каждого метода лечения есть свои преимущества и недостатки, поэтому ни один вариант не может быть рекомендован всем пациентам. Симптомы астмы, если их не контролировать с помощью биологических препаратов или других средств, купируют с помощью стандартных методов лечения астмы, таких как ингаляционные кортикостероиды и бета-агонисты длительного действия . [2]

Несмотря на оптимальное медицинское лечение, многим пациентам по-прежнему требуются пероральные стероидные препараты для облегчения астмы и хронической заложенности носа. [21]

Интраназальные кортикостероиды

[ редактировать ]

Обычные кортикостероиды, такие как флутиказон или будесонид, часто используются в качестве лечения первой линии при АЭРБ. Их можно доставлять местно на слизистую оболочку носа и придаточных пазух с помощью различных методов, таких как назальный спрей, полоскание, капли, стенты и системы доставки при выдыхании . Общая эффективность от низкой до умеренной, но широкая доступность и низкая стоимость делают этот вариант лечения широко используемым. [19] [22] Стент, спрей и системы доставки выдохом, как правило, являются одними из наиболее эффективных в зависимости от измеряемого результата, в то время как между методами доставки не было обнаружено серьезных различий в побочных эффектах. [19] [22]

Десенсибилизация и терапия аспирином

[ редактировать ]

Отказ от приема НПВП не остановит прогрессирование заболевания. Однако одним из вариантов лечения является десенсибилизация к аспирину, проводимая в клинике или больнице, специализирующейся на таком лечении. [23] Пациенты с десенсибилизацией затем ежедневно принимают поддерживающую дозу аспирина для поддержания десенсибилизации. Рекомендуемая поддерживающая доза для контроля симптомов составляет от 650 до 1300 мг аспирина в день. [24] При ежедневном приеме аспирина пациенты отмечают улучшение качества жизни и уменьшение назальных симптомов, однако улучшение обоняния по сравнению с плацебо не наблюдается, а также не снижается потребность в пероральных кортикостероидах или хирургических вмешательствах. [25] [19] После снижения чувствительности к аспирину большинство пациентов могут безопасно снова принимать другие НПВП, пока сохраняется ежедневная поддерживающая доза. [26]

Риск побочных эффектов, таких как кровотечение или побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, относительно высок при ежедневном приеме аспирина. Было показано, что даже ежедневный прием аспирина в дозе 81 мг для улучшения сердечно-сосудистой системы увеличивает риск долгосрочных кровотечений. [27] поэтому значительно более высокие дозы аспирина, используемые для поддерживающей терапии, вызывают определенную озабоченность. [19] Это подтверждается исследованиями пациентов с АЭРБ: по сравнению со стандартным лечением и биологическими лекарствами, терапия аспирином имеет значительно более высокий уровень неблагоприятных исходов. [25]

Биологические препараты

[ редактировать ]
Фотография автоинжекторной ручки Дупиксент (дупилумаб) 300 мг/2 мл и сопроводительной упаковки. Маркировка ручки на японском языке.
Ручка-автоинъектор Dupixent (дупилумаб).

различные новые биологические препараты на основе моноклональных антител Для лечения АЭРБ используются , которые появились на рынке в последние годы, включая дупилумаб , меполизумаб , омализумаб и бенрализумаб . [28] [29] Среди вариантов лечения биологические препараты имеют наибольшую достоверность и величину эффекта улучшения. Однако из-за высокой стоимости и системного характера биологических препаратов некоторые пациенты, симптомы которых достаточно контролируются другими методами лечения, могут предпочесть избегать их или не подпадать под более строгие рекомендации по назначению. [19]

Среди биологических препаратов и аспириновой десенсибилизации и терапии дупилумаб (Дупиксент) оказался наиболее эффективным по шести различным важным для пациента исходам. [29] [25] Было показано, что дупилумаб и омализумаб повышают толерантность к аспирину у пациентов с АЭРБ, однако меполизумаб, по-видимому, не оказывает такого эффекта. [30] [31] Механизм, с помощью которого дупилумаб лечит АЭРБ и восстанавливает толерантность к аспирину, не до конца понятен, но предполагается, что, блокируя IL-4α , дупилумаб увеличивает экспрессию EP2, рецептора PGE2 , до нормального уровня, нормализуя функцию ЦОГ и PGE2 . производство. Низкое производство и активность PGE 2 , по-видимому, играют ключевую роль в AERD, поскольку PGE 2 предотвращает высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток и ингибирует функцию 5-LO, что снижает выработку CysLT. [31] [32]

Антилейкотриены

[ редактировать ]

Лейкотриены представляют собой семейство медиаторов воспаления, полученных из арахидоновой кислоты, которые включают CysLT, участвующие в патофизиологии AERD. Препараты, которые предотвращают выработку лейкотриенов, такие как зилеутон , и блокируют лейкотриеновые рецепторы, такие как монтелукаст и зафирлукаст , оказались полезными при лечении полипоза носа. Однако дополнительная польза от применения в сочетании с интраназальными кортикостероидами может быть ограниченной. [20] [33] В ходе большого опроса пациентов с AERD сообщалось, что зилеутон более эффективно контролировал их симптомы, чем монтелукаст. Несмотря на это, зилеутон по-прежнему назначают реже, чем монтелукаст, вероятно, из-за опасений по поводу риска повышения уровня ферментов печени. [34]

Операция

[ редактировать ]

Часто функциональная эндоскопическая хирургия носовых пазух . для удаления полипов носа требуется [35] хотя они обычно рецидивируют, особенно если не проводится десенсибилизация аспирином. Было показано, что примерно у 90% пациентов наблюдается рецидив полипов носа в течение пяти лет после операции, при этом 47% требуют повторной операции за тот же период. [36] Было показано, что полная эндоскопическая операция на пазухах с последующей десенсибилизацией аспирином снижает потребность в повторных операциях. [37] Точная причина образования назальных полипов неизвестна, однако дифференциальный анализ экспрессии генов эпителиальных клеток назальных полипов AERD и слизистой оболочки носа без полипов AERD показал, что DMRT3 потенциально может участвовать в развитии назальных полипов у пациентов с AERD. Кроме того, несколько генов подавлены, что указывает на феномен дедифференцировки в полипах AERD. [38]

Диета

[ редактировать ]

Низкое содержание омега-6/высокое содержание омега-3

[ редактировать ]

Учитывая, что нарушение регуляции каскада арахидоновой кислоты вовлечено в патогенез АЭРБ и что на выработку арахидоновой кислоты и ее последующих продуктов влияет взаимодействие и метаболизм незаменимых жирных кислот омега-3 и омега-6 , диетические вмешательства, направленные на эти две незаменимые жирные кислоты, кислоты находятся в стадии изучения.

Было показано, что диета с низким содержанием омега-6 жирных кислот и высоким содержанием омега-3 жирных кислот – противоположность средней современной западной диете – снижает уровень предшественников арахидоновой кислоты и увеличивает количество эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК). ЭПК и ДГК являются предшественниками противовоспалительных соединений, которые модулируют уровень лейкотриенов, простагландинов и тромбоксанов, которые участвуют в патогенезе АЭРБ. [39] Первоначальные исследования показали, что снижение потребления омега-6 и увеличение потребления омега-3 снижают уровни LTE 4 и простагландина D 2 в моче и значительно улучшают общие симптомы. [40] [41] [42] Специалисты AERD обычно рекомендуют эту диету в качестве варианта лечения. [40]

Алкоголь

[ редактировать ]

У большинства людей, у которых аспирин обостряет респираторные заболевания, наблюдаются респираторные реакции на алкоголь . Одно исследование показало, что 83% сообщили о таких реакциях. Из тех, у кого были реакции, у 75% наблюдалась реакция носовых пазух (насморк, заложенность носа), а у 51% — реакция нижних дыхательных путей (хрипы, одышка). [13] Текущая теория причины этих реакций заключается в том, что они могут быть связаны с полифенолами, содержащимися в алкогольных напитках. [43] Исследование 2017 года показало, что пациенты, чувствительные к алкоголю, реагировали на катехины в красном вине, но не на ресвератрол. [44] Было высказано предположение, что белые вина стального брожения и прозрачные спиртные напитки могут вызывать меньшую реакцию, чем другие алкогольные напитки. [45] Было обнаружено, что десенсибилизация к аспирину снижает реакцию на алкоголь. [46]

Диетические салицилаты

[ редактировать ]

Учитывая, что аспирин представляет собой салицилат, в частности ацетилсалициловую кислоту, были проведены исследования диет с низким содержанием салицилатов, таких как диета Фейнгольда, чтобы выяснить, приносят ли они пользу пациентам с AERD. Например, проспективное рандомизированное исследование с участием 30 пациентов, соблюдавших диету с низким содержанием салицилатов в течение шести недель, продемонстрировало клинически значимое снижение как субъективной, так и объективной оценки тяжести заболевания, но отметило, что пациентам сложно следовать довольно строгим рекомендациям. диета. [47] Несмотря на эти результаты, эксперты по этому заболеванию не верят, что пищевые салицилаты способствуют развитию симптомов AERD. [48] Диетические салицилаты существенно не ингибируют фермент ЦОГ-1, который является причиной реакций AERD. Одним из мешающих факторов в исследовании, которое показало пользу от отказа от диетических салицилатов, является то, что диета с низким содержанием салицилатов предполагает отказ от вина и пива. Большинство пациентов с АЭРБ реагируют на вино и пиво по причинам, не связанным с содержанием в них салицилатов. [13] Любое диетическое вмешательство также имеет сильный эффект плацебо. В отличие от аспирина, пищевые салицилаты не ацетилируются и, следовательно, не блокируют циклооксигеназы , и, следовательно, нет никаких объяснений, почему диета с низким содержанием салицилатов была бы полезна для пациентов с АЭРБ. [49]

[ редактировать ]
  • Аспириновая астма
  • Аспирин-непереносимая астма
  • Респираторное заболевание, обостряющееся НПВП (НЭРБ)
  • Триада Самтера (названа в честь Макса Самтера )
  • Лейкотриен-ассоциированная гиперчувствительность [50]
  • Триада ацетилсалициловой кислоты [51]
  • Триада Видаля (названа в честь Жоржа-Фернана Видаля )
  • триада Франциска
  • Аспириновая триада
  • Аспириновая астма и ринит (AIAR) [52]

История

[ редактировать ]

Первые побочные реакции на аспирин были описаны в 1902 году в Германии, всего через четыре года после коммерческого внедрения аспирина. [53] Первое опубликованное сообщение о приступе астмы, вызванном приемом аспирина, было в 1911 году. [54] Первоначальные сообщения о связи между астмой, аспирином и полипозом носа были сделаны Жоржем-Фернаном Видалем и соавт. в 1922 году. [55] Дальнейшие исследования были проведены Самтером и Бирсом в отчетах, опубликованных в 1968 году, которые дали полную клиническую характеристику. [56] [57] Признание, которое Самтер привнес в это заболевание благодаря своим исследованиям, привело к тому, что его назвали «триадой Самтера», хотя сегодня предпочтение отдается «респираторному заболеванию, обостряющемуся приемом аспирина», чтобы лучше отражать прогрессирующий характер заболевания, даже когда пациенты воздерживаются от приема НПВП. [57] [4]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б Ковальски М.Л., Асеро Р., Бавбек С., Бланка М., Бланка-Лопес Н., Боченек Г. и др. (октябрь 2013 г.). «Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам». Аллергия . 68 (10): 1219–1232. дои : 10.1111/all.12260 . ПМИД   24117484 . S2CID   32169451 .
  2. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Танигучи М., Мицуи С., Хаяси Х., Оно Э., Кадзивара К., Мита Х. и др. (июль 2019 г.). «Респираторное заболевание, обостряющееся аспирином (AERD): современное понимание AERD» . Международная аллергология . 68 (3): 289–295. дои : 10.1016/j.alit.2019.05.001 . ПМИД   31235242 . S2CID   195356657 .
  3. ^ Перейти обратно: а б Ли К.Л., Ли А.Ю., Абузейд В.М. (март 2019 г.). «Аспирин обостряет респираторные заболевания: эпидемиология, патофизиология и лечение» . Медицинские науки . 7 (3): 45. doi : 10.3390/medsci7030045 . ПМК   6473909 . ПМИД   30884882 .
  4. ^ Перейти обратно: а б Кеннеди Дж.Л., Стоунер А.Н., Бориш Л. (ноябрь 2016 г.). «Респираторные заболевания, обостряющиеся приемом аспирина: распространенность, диагностика, лечение и соображения на будущее» . Американский журнал ринологии и аллергии . 30 (6): 407–413. дои : 10.2500/ajra.2016.30.4370 . ПМК   5108840 . ПМИД   28124651 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Хак Р., Уайт А.А., Джексон DJ, Хопкинс С. (август 2021 г.). «Клиническая оценка и диагностика респираторных заболеваний, обостряющихся приемом аспирина». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 148 (2): 283–291. дои : 10.1016/j.jaci.2021.06.018 . ПМИД   34364538 . S2CID   236958386 .
  6. ^ О'Брайен Э.К., Джершоу Э., Дивекар Р.Д. (октябрь 2023 г.). «Лечение респираторных заболеваний, обостренных приемом аспирина: что ждет будущее?». Отоларингологические клиники Северной Америки . 57 (2): 265–278. дои : 10.1016/j.otc.2023.09.006 . ПМИД   37833102 . S2CID   264093648 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ид Р., Ян Ч., Стивенс В., Доэрти Т.А., Бориш Л. (август 2021 г.). «Нарушение регуляции врожденных иммунных клеток приводит к воспалению и заболеванию при обострении респираторного заболевания, вызванного приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 148 (2): 309–318. дои : 10.1016/j.jaci.2021.06.016 . ПМЦ   8363117 . ПМИД   34364539 .
  8. ^ Раджан Дж.П., Вайнингер Н.Е., Стивенсон Д.Д., Уайт А.А. (март 2015 г.). «Распространенность респираторных заболеваний, обостренных приемом аспирина, среди пациентов с астмой: метаанализ литературы». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 135 (3): 676–81.e1. дои : 10.1016/j.jaci.2014.08.020 . ПМИД   25282015 .
  9. ^ Бенско Дж.К., МакГилл А., Палумбо М., Кэхилл К.Н., Лэйдлоу Т.М. (сентябрь 2022 г.). «Респираторное заболевание, обостренное приемом аспирина у детей: клинические характеристики, распространенность и реакция на дупилумаб» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 10 (9): 2466–2468. дои : 10.1016/j.jaip.2022.05.016 . ПМИД   35643277 . S2CID   249074081 .
  10. ^ Уэлч К.С., Патель З. (20 января 2015 г.). «Аспириновая десенсибилизация» . Американское ринологическое общество. Архивировано из оригинала 27 декабря 2018 г.
  11. ^ Чен Б.С., Вирант Ф.С., Парих С.Р., Мэннинг С.С. (февраль 2013 г.). «Синдром чувствительности к аспирину (триада Самтера): невыявленное заболевание у детей с полипозом носа». Международный журнал детской оториноларингологии . 77 (2): 281–283. дои : 10.1016/j.ijporl.2012.10.017 . ПМИД   23149179 .
  12. ^ Ким Ю.Дж., Лим К.Х., Ким М.И., Джо Э.Дж., Ли С.И., Ли С.Э. и др. (март 2014 г.). «Перекрестная реактивность к ацетаминофену и целекоксибу по типу гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам» . Исследования аллергии, астмы и иммунологии . 6 (2): 156–162. дои : 10.4168/aair.2014.6.2.156 . ПМЦ   3936045 . ПМИД   24587953 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с Кардет Дж.К., Уайт А.А., Барретт Н.А., Фельдвег А.М., Викнер П.Г., Сэвидж Дж. и др. (2014). «Респираторные симптомы, вызванные употреблением алкоголя, часто встречаются у пациентов с обострением респираторного заболевания, вызванного приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 2 (2): 208–13. дои : 10.1016/j.jaip.2013.12.003 . ПМК   4018190 . ПМИД   24607050 .
  14. ^ Перейти обратно: а б с д и Сеханобиш Э., Асад М., Йершов Э. (февраль 2022 г.). «Новые концепции патогенеза и лечения респираторных заболеваний, обостряющихся приемом аспирина» . Современное мнение в области аллергии и клинической иммунологии . 22 (1): 42–48. дои : 10.1097/ACI.0000000000000795 . ПМЦ   8702488 . ПМИД   34739410 .
  15. ^ Перейти обратно: а б Нараянанкутти А., Ресендис-Эрнандес Х.М., Фальфан-Валенсия Р., Теран Л.М. (май 2013 г.). «Биохимический патогенез аспирина, обостряющего респираторные заболевания (AERD)». Клиническая биохимия . 46 (7–8): 566–578. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2012.12.005 . ПМИД   23246457 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с Муллол Дж., Бойс Дж., Дален С.Э., Дален Б., Пикадо С., Боболеа I (ноябрь 2021 г.). «Эйкозаноидная дисрегуляция и воспаление 2 типа при AERD» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 148 (5): 1157–1160. дои : 10.1016/j.jaci.2021.08.015 . ПМИД   34464635 . S2CID   237374571 .
  17. ^ Перейти обратно: а б Лили А., Лейдлоу Т.М., Лундберг М. (2021). «Патомеханизмы последних достижений AERD» . Границы аллергии . 2 : 734733. doi : 10.3389/falgy.2021.734733 . ПМЦ   8974777 . ПМИД   35387030 .
  18. ^ Боченек Г., Стахура Т., Шафранец К., Плутечка Х., Санак М., Низанковска-Могильникка Е., Сладек К. (март 2018 г.). «Диагностическая точность измерения LTE4 в моче для прогнозирования респираторных заболеваний, обостренных приемом аспирина, у пациентов с астмой». Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 6 (2): 528–535. дои : 10.1016/j.jaip.2017.07.001 . ПМИД   28888846 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ким С.Л., Ранг MA, Питерс А.Т. (декабрь 2022 г.). «Показатель практики хронического риносинусита» . Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 131 (3): 307–310. дои : 10.1016/j.anai.2022.12.022 . ПМИД   36538974 . S2CID   254849277 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Вентцель Дж.Л., Солер З.М., ДеЯнг К., Нгуен С.А., Лохия С., Шлоссер Р.Дж. (ноябрь 2013 г.). «Антагонисты лейкотриенов при полипозе носа: метаанализ и систематический обзор» . Американский журнал ринологии и аллергии . 27 (6): 482–489. дои : 10.2500/ajra.2013.27.3976 . ПМЦ   3899527 . ПМИД   24274224 .
  21. ^ Щеклик А., Низанковска Е., Дуплага М. (сентябрь 2000 г.). «Естественное течение астмы, индуцированной аспирином. Исследователи AIANE. Европейская сеть по астме, индуцированной аспирином» . Европейский респираторный журнал . 16 (3): 432–436. дои : 10.1034/j.1399-3003.2000.016003432.x . ПМИД   11028656 .
  22. ^ Перейти обратно: а б Боннанни А., Чу Д.К., Ранк М.А., Бернштейн Дж., Эллис А.К., Голден Д. и др. (декабрь 2022 г.). «Местные кортикостероиды при хроническом риносинусите с полипозом носа: систематический обзор GRADE и сетевой метаанализ». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 150 (6): 1447–1459. дои : 10.1016/j.jaci.2022.07.023 . ПМИД   35970310 . S2CID   251547875 .
  23. ^ Уолдрам Дж.Д., Саймон Р.А. (ноябрь 2016 г.). «Проведение десенсибилизации аспирином при обострении респираторного заболевания, вызванного аспирином». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки . 36 (4): 693–703. дои : 10.1016/j.iac.2016.06.006 . ПМИД   27712764 .
  24. ^ Ли Дж.Й., Саймон Р.А., Стивенсон Д.Д. (январь 2007 г.). «Подбор доз аспирина для лечения аспирин-десенсибилизирующей терапии у пациентов с обострением респираторного заболевания, вызванного приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 119 (1): 157–164. дои : 10.1016/j.jaci.2006.09.011 . ПМИД   17208597 .
  25. ^ Перейти обратно: а б с Ойхман П., Парамо Ф.А., Буске Дж., Кеннеди Д.В., Бриньярделло-Петерсен Р., Чу Д.К. (апрель 2022 г.). «Сравнительная эффективность и безопасность моноклональных антител и десенсибилизации аспирином при хроническом риносинусите с полипозом носа: систематический обзор и сетевой метаанализ» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 149 (4): 1286–1295. дои : 10.1016/j.jaci.2021.09.009 . ПМИД   34543652 . S2CID   237584489 .
  26. ^ Плескоу В.В., Стивенсон Д.Д., Мэтисон Д.А., Саймон Р.А., Шац М., Зейгер Р.С. (январь 1982 г.). «Аспириновая десенсибилизация у аспирин-чувствительных больных астмой: клинические проявления и характеристика рефрактерного периода». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 69 (1 Пет 1): 11–19. дои : 10.1016/0091-6749(82)90081-1 . ПМИД   7054250 .
  27. ^ Дэвидсон К.В., Барри М.Дж., Манджионе С.М., Кабана М., Челмоу Д., Кокер Т.Р. и др. (апрель 2022 г.). «Использование аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: рекомендательное заявление Целевой группы профилактической службы США» . ДЖАМА . 327 (16): 1577–1584. дои : 10.1001/jama.2022.4983 . ПМИД   35471505 . S2CID   248390304 .
  28. ^ Таттл К.Л., Буххейт К.М., Шнайдер Т., Сюй Блатман К.С., Барретт Н.А., Лэйдлоу Т.М., Кэхилл К.Н. (февраль 2018 г.). «Прагматический анализ меполизумаба у пациентов с респираторным заболеванием, обостряющимся приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 141 (2): AB168. дои : 10.1016/j.jaci.2017.12.537 .
  29. ^ Перейти обратно: а б Ванберг Х., Спирлинг Багсич С.Р., Осуна Л., Уайт А.А. (февраль 2022 г.). «Оценка реальной эффективности биологической терапии при обострении респираторных заболеваний, вызванных приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 10 (2): 478–484.е3. дои : 10.1016/j.jaip.2021.09.030 . ПМЦ   8837666 . ПМИД   34597850 .
  30. ^ Мустафа СС, Вадамалай К (июнь 2021 г.). «Дупилумаб повышает толерантность к аспирину при респираторных заболеваниях, обостряющихся приемом аспирина». Анналы аллергии, астмы и иммунологии . 126 (6): 738–739. дои : 10.1016/j.anai.2021.03.010 . ПМИД   33746062 . S2CID   232308870 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Пикадо С., Муллол Дж., Рока-Феррер Дж. (сентябрь 2022 г.). «Механизмы, с помощью которых дупилумаб нормализует метаболизм эйкозаноидов и восстанавливает толерантность к аспирину при AERD: гипотеза». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 151 (2): 310–313. дои : 10.1016/j.jaci.2022.09.012 . ПМИД   36126795 . S2CID   252363143 .
  32. ^ Буххейт К.М., Сохаил А., Хакер Дж., Маурер Р., Гакпо Д., Бенско Дж.К. и др. (август 2022 г.). «Быстрое и устойчивое влияние дупилумаба на клинические и механические результаты респираторных заболеваний, обостряющихся приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 150 (2): 415–424. дои : 10.1016/j.jaci.2022.04.007 . ПМЦ   9378638 . ПМИД   35460728 .
  33. ^ Сан-Николо М., Хаберманн Н., Гавел М. (2020). «Полипоз носа, связанный с AERR: эффективность послеоперационной антилейкотриеновой терапии по сравнению с десенсибилизацией аспирином. Ретроспективное исследование». Международный архив аллергии и иммунологии . 181 (10): 790–798. дои : 10.1159/000508708 . ПМИД   32777782 . S2CID   221099029 .
  34. ^ Та В, Уайт А.А. (сентябрь 2015 г.). «Опыт пациентов с обострением респираторного заболевания, вызванным приемом аспирина», по результатам опроса. Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 3 (5): 711–718. дои : 10.1016/j.jaip.2015.03.001 . ПМИД   25858054 .
  35. ^ Макмэйнс К.К., Кутакис С.Е. (2006). «Медицинские и хирургические аспекты у пациентов с триадой Самтера». Американский журнал ринологии . 20 (6): 573–576. дои : 10.2500/апр.2006.20.2913 . ПМИД   17181095 . S2CID   33480314 .
  36. ^ Мендельсон Д., Джеремик Дж., Райт Э.Д., Ротенберг Б.В. (март 2011 г.). «Частота ревизий после эндоскопической хирургии носовых пазух: анализ рецидивов». Анналы отологии, ринологии и ларингологии . 120 (3): 162–166. дои : 10.1177/000348941112000304 . ПМИД   21510141 . S2CID   26696888 .
  37. ^ Адаппа Н.Д., Ранасингхе В.Дж., Троуп М., Брукс С.Г., Гликсман Дж.Т., Парашер А.К. и др. (январь 2018 г.). «Результаты полной эндоскопической операции на пазухах и десенсибилизации аспирином при обострении респираторного заболевания, вызванного аспирином». Международный форум аллергологии и ринологии . 8 (1): 49–53. дои : 10.1002/alr.22036 . ПМИД   29105347 . S2CID   5811563 .
  38. ^ Приядхаршини, В.С.; Хименес-Чобийон, Массачусетс; де Грааф, Дж.; Поррас Гутьеррес де Веласко, Р.; Грациу, К.; Рамирес-Хименес, Ф.; Теран, Л.М. Транскриптомный анализ идентифицирует двуполость и транскрипционный фактор, связанный с Mab-3 (DMRT3), в эпителиальных клетках носовых полипов пациентов, страдающих респираторным заболеванием, обостряемым приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (AERD). Биомолекулы 2021, 11, 1092. https://doi.org/10.3390/biom11081092.
  39. ^ Модена Б.Д., Уайт А.А. (май 2018 г.). «Может ли модификация диеты быть эффективным лечением респираторного заболевания, обостряющегося аспирином?» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 6 (3): 832–833. дои : 10.1016/j.jaip.2017.11.043 . ПМЦ   6455762 . ПМИД   29747986 .
  40. ^ Перейти обратно: а б Laidlaw TM (январь 2019 г.). «Клинические новости о респираторных заболеваниях, обостряющихся приемом аспирина» . Труды по аллергии и астме . 40 (1): 4–6. дои : 10.2500/aap.2019.40.4188 . ПМК   6313255 . ПМИД   30582489 .
  41. ^ Шнайдер Т.Р., Джонс CB, Палумбо М.Л., Мерфи К.К., Кэхилл К.Н., Laidlaw TM (2018). «Модификация диетических жирных кислот для лечения респираторных заболеваний, обостряющихся приемом аспирина: проспективное пилотное исследование» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 6 (3): 825–831. дои : 10.1016/j.jaip.2017.10.011 . ПМЦ   5945343 . ПМИД   29133219 .
  42. ^ Хили Э., Ньюэлл Л., Ховарт П., Фридман П.С. (декабрь 2008 г.). «Контроль непереносимости салицилатов с помощью рыбьего жира». Британский журнал дерматологии . 159 (6): 1368–1369. дои : 10.1111/j.1365-2133.2008.08830.x . ПМИД   18795922 . S2CID   25041594 .
  43. ^ Пейн СК (сентябрь 2014 г.). «Re: Респираторные симптомы, вызванные алкоголем, часто встречаются у пациентов с обострением респираторного заболевания, вызванного приемом аспирина» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 2 (5): 644. doi : 10.1016/j.jaip.2014.05.003 . ПМИД   25213072 .
  44. ^ Пейн С.К., Питерс Р.Д., Негри Дж.А., Стейнке Дж.В., Бориш Л. (февраль 2017 г.). «Активация базофилов и эозинофилов этанолом у чувствительных к алкоголю пациентов с СВК и астмой» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 139 (2): AB90. дои : 10.1016/j.jaci.2016.12.246 .
  45. ^ «Вино и пиво могут ухудшить состояние легких и носовых пазух» . www.aaaai.org . Американская академия аллергии, астмы и иммунологии. 3 августа 2018 г.
  46. ^ Та В, Уайт А.А. (июль 2018 г.). «Опыт пациентов с обострением респираторного заболевания, вызванным приемом аспирина», по результатам опроса. Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 3 (5): 711–718. дои : 10.1016/j.jaip.2015.03.001 . ПМИД   25858054 .
  47. ^ Соммер Д.Д., Ротенберг Б.В., Сауэрби Л.Дж., Ли Дж.М., Янджуа А., Виттерик И.Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Новое дополнение к лечению аспирином обострения респираторных заболеваний: диета с низким содержанием салицилатов: многоцентровое рандомизированное контрольное перекрестное исследование». Международный форум аллергологии и ринологии . 6 (4): 385–391. дои : 10.1002/alr.21678 . ПМИД   26751262 . S2CID   205339377 .
  48. ^ Модена Б.Д., Уайт А.А. (2018). «Может ли модификация диеты быть эффективным лечением респираторного заболевания, обостряющегося аспирином?» . Журнал аллергии и клинической иммунологии. На практике . 6 (3): 832–833. дои : 10.1016/j.jaip.2017.11.043 . ПМЦ   6455762 . ПМИД   29747986 .
  49. ^ «Диета с низким содержанием салицилатов при AERD (триада Самтера)» . Общество Самтера .
  50. ^ Льюис С. (2017). «Лейкотриен-ассоциированная гиперчувствительность» . Энтероиммунология: Руководство по профилактике и лечению хронических воспалительных заболеваний . Каррабелл Флорида: Psy Press. стр. 148–58. ISBN  978-1-938318-06-1 .
  51. ^ Амар Ю.Г., Френкиль С., Соболь С.Е. (февраль 2000 г.). «Анализ результатов эндоскопической хирургии носовых пазух при хроническом синусите у пациентов с триадой Самтера». Журнал отоларингологии . 29 (1): 7–12. ПМИД   10709165 .
  52. ^ Боченек Г., Банска К., Сабо З., Низанковска Е., Щеклик А. (март 2002 г.). «Диагностика, профилактика и лечение аспириновой астмы и ринита». Текущие цели по борьбе с наркотиками. Воспаление и аллергия . 1 (1): 1–11. дои : 10.2174/1568010023345011 . ПМИД   14561202 .
  53. ^ «Анафилактоидная реакция на аспирин (1902 г.)». Труды по аллергии . 11 (5): 249–250, обсуждение 251–252. 1990. ПМИД   2258047 .
  54. ^ Сайгин Д., Табиб Т., Биттар Х.Э., Валензи Э., Сембрат Дж., Чан С.Ю. и др. (29 апреля 1911 г.). «Транскрипционное профилирование популяций клеток легких при идиопатической легочной артериальной гипертензии» . Легочное кровообращение . 10 (1): 1262. дои : 10.1177/2045894020908782 . ПМК   7052475 . ПМИД   32166015 .
  55. ^ Видаль Ф., Абрами П., Лермуаез Дж. (1922). «Анафилаксия и идиосинкразия» . La Presse Médicale (на французском языке). 30 (18): 189–93.
  56. ^ Самтер М., Бирс РФ (май 1968 г.). «Непереносимость аспирина. Клинические исследования и рассмотрение ее патогенеза». Анналы внутренней медицины . 68 (5): 975–983. дои : 10.7326/0003-4819-68-5-975 . ПМИД   5646829 .
  57. ^ Перейти обратно: а б Ким С.Д., Чо КС (июнь 2018 г.). «Триада Самтера: современное состояние» . Клиническая и экспериментальная оториноларингология . 11 (2): 71–80. дои : 10.21053/ceo.2017.01606 . ПМК   5951071 . ПМИД   29642688 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Aspirin-exacerbated_respiratory_disease&oldid=1227495557"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8a3d4426a4f70bfeb0d31a9a12c4650c__1717628940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8a/0c/8a3d4426a4f70bfeb0d31a9a12c4650c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Aspirin-exacerbated respiratory disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)