синдром Донохью
| синдром Донохью | |
|---|---|
| Другие имена | Лепреконизм |
 | |
| Младенец с синдромом Донохью | |
| Специальность | Эндокринология , ревматология , медицинская генетика  |
| Прогноз | бедный [ 1 ] |
Синдром Донохью (также известный как лепреконизм ) — чрезвычайно редкое и тяжелое генетическое заболевание . Лепреконизм получил свое название от характерных эльфийских черт (маленький рост, навыкате глаза, толстые губы и вздернутые ноздри), проявляемых больными. Заболевание вызвано мутацией гена INSR , который содержит генетическую информацию для формирования рецепторов инсулина . [ 2 ] В результате у больных наблюдается либо уменьшенное количество рецепторов инсулина, либо рецептор инсулина со значительно нарушенной функциональностью. Отсутствие и нарушение функциональности рецепторов инсулина приводит к неспособности регулировать уровень глюкозы в крови из-за тяжелой резистентности к инсулину. В конечном итоге это приведет к нарушению развития тканей и органов по всему телу. Помимо физических отклонений, лепреконизм также характеризуется нарушениями эндокринной системы, которые могут привести к таким состояниям, как гипергликемия (высокий уровень глюкозы в крови), гипогликемия (низкий уровень глюкозы в крови), гиперинсулемия (высокий уровень инсулина в крови) и увеличение определенные половые органы, такие как пенис у мужчин и клитор у женщин.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]
Черты лица, указывающие на синдром Донохью, включают выступающие и низко посаженные уши , расширяющиеся ноздри , необычно большой рот, толстые губы и широко расставленные глаза. Физические особенности включают задержку роста (в том числе во время беременности ), отсутствие подкожной жировой ткани, мышечную атрофию, гирсутизм (чрезмерный рост волос на теле) и дисплазию (порок развития ногтей). [ 3 ] Кроме того, у пораженных людей наблюдается состояние, известное как черный акантоз. При черном акантозе участки кожи темнеют и утолщаются, приобретая бархатистый вид. Гендерные особенности также включают увеличение клитора и груди , а также кисты яичников у женщин и увеличение полового члена у мужчин. [ 3 ] В «Журнале педиатрической медицины» Донохью и Учида описали пострадавших сестер, чей рост, по-видимому, прекратился на седьмом месяце беременности, обе родились живыми, но умерли в возрасте до четырех месяцев. [ 4 ] Типична очень ранняя смерть (или самопроизвольный аборт), хотя больные люди иногда живут дольше десяти лет. [ 4 ]
Эндокринные нарушения, возникающие в результате нарушения функции инсулиновых рецепторов, включают резистентность к инсулину, гипогликемию и гипергликемию (в зависимости от того, ел человек или нет) и гиперинсулемию.
Также известна гораздо более легкая форма заболевания, при которой наблюдается некоторая инсулинорезистентность, но нормальный рост и распределение подкожного жира. [ 5 ] Это вызвано менее серьезной мутацией того же гена.
Причина
[ редактировать ]
Синдром Донохью — аутосомно- рецессивное генетическое заболевание. Мутации, ответственные за заболевание, обнаружены на коротком плече хромосомы 19 (19p13.2) в кодирующей последовательности гена INSR ( рецептор инсулина ), вызывая выработку неактивных молекул рецептора. [ 1 ] Существует несколько мутаций, которые могут быть ответственны за это заболевание, поскольку любая мутация, серьезно нарушающая функциональность рецептора инсулина, будет иметь аналогичные последствия. Ген INSR охватывает более ста двадцати тысяч пар оснований , которые содержат двадцать два экзона, кодирующих белок , состоящий из 1382 аминокислот . [ 6 ] Некоторые из интронов могут подвергаться сплайсингу или не подвергаться сплайсингу в зависимости от типа клетки. [ 7 ]
Известные мутации гена, которые могут вызвать синдром Донохью, включают нонсенс-мутацию , приводящую к ранней терминации белка, мутацию добавления или делеции, приводящую к сдвигу рамки считывания . [ 8 ] единственная миссенс-мутация [ 4 ] и в более легкой форме, упомянутой выше, изменение одного кодона, которое изменило изолейцин на метионин в рецепторном белке. [ 4 ] Вместо этого некоторые мутации гена приводят к инсулинорезистентному диабету без синдрома Донохью. [ 4 ]
Поскольку мутации в гене встречаются крайне редко, большинство случаев возникают в результате кровнородственных спариваний, например, между двоюродными братьями и сестрами. [ 4 ] Однако точная мутация не обязательно должна быть одинаковой. Заболевание может быть вызвано наследованием двух разных мутантных аллелей, по одному от каждого родителя, и в этом случае пациент является компаундной гетерозиготой . [ 9 ]
Гетерозиготный индивидуум (то есть тот, кто является носителем заболевания и имеет только один нормальный аллель рецептора инсулина) не пострадает. Теоретически у двух гетерозиготных родителей есть один из четырех шансов родить ребенка с этим заболеванием, а две трети их здоровых детей будут носителями. Однако, поскольку самопроизвольный аборт (выкидыш) часто происходит при наличии заболевания у плода, в действительности доля детей, рожденных живыми с синдромом Донохью, будет ниже 25%. [ 4 ]
Можно провести генетический тест для выявления носителей, но поскольку он встречается очень редко, его обычно не делают, если нет оснований подозревать, что тестируемый человек является носителем, например, у него есть больной брат, сестра или двоюродный брат. Как и следовало ожидать от генетического заболевания, которое может быть вызвано множеством различных мутаций, оно не ограничивается определенной этнической группой и наблюдается у людей разных рас. [ нужна ссылка ]
Патофизиология
[ редактировать ]Причиной заболевания является отсутствие полноценно функционирующего рецептора инсулина, что оказывает сильное влияние на развитие плода и в последующий период. В одном случае было обнаружено (путем культивирования клеток поджелудочной железы), что рецептор, продуцируемый мутантным аллелем, лишь примерно на 15% эффективнее нормального рецептора. [ 4 ] поджелудочной Бета-клетки железы , которые производят, хранят инсулин и высвобождают его по мере необходимости, часто оказываются очень большими или многочисленными. [ 4 ]
Роль инсулина в организме заключается в облегчении поступления глюкозы в клетку. Как только инсулин связывается с рецепторами инсулина на поверхности клетки, рецепторы инсулина посылают сигнал, который в конечном итоге заставит белок-переносчик глюкозы GLUT4 прикрепиться к клеточной мембране. Кроме того, как только инсулин связывается с инсулиновыми рецепторами, он также запускает несколько сигнальных каскадов, которые будут способствовать росту и дифференцировке клеток, синтезу белка, синтезу глюкозы и ингибированию глюконеогенеза посредством нескольких метаболических путей. Таким образом, неисправный инсулиновый рецептор не сможет должным образом инициировать сигнальные каскады для вышеупомянутых клеточных процессов. Многие из проблем, связанных с синдромом Донохью, могут быть связаны с тем, что рецептор инсулина связывает инсулиноподобный фактор роста , регулирующий рост эмбриона, в дополнение к его хорошо известной роли в регуляции уровня сахара в крови. [ 10 ]
Диагностика
[ редактировать ]Есть несколько способов диагностировать синдром Донохью. В зависимости от характера заболевания синдром Донохью может быть диагностирован либо генетически, либо симптоматически, либо и то, и другое. Поскольку синдром Донохью является генетическим заболеванием, генетическое тестирование для диагностики заболевания можно провести . Эти генетические тесты включают диагностическое тестирование , тестирование на носительство , прогностическое и предсимптоматическое тестирование, а также судебно-медицинскую экспертизу. Пренатально можно провести амниоцентез , чтобы определить, будет ли у ребенка синдром Донохью. [ 2 ] Кроме того, расстройство можно диагностировать с помощью лабораторных исследований для измерения уровня инсулина в крови и дефектных рецепторов инсулина.
Уход
[ редактировать ]Хотя в настоящее время не существует лекарства от синдрома Донохью, лечение людей с этим заболеванием специально разработано с учетом симптомов, присутствующих у каждого человека. Часто команда медицинских работников объединяется для лечения пациента с этим заболеванием в своей конкретной области практики, такой как педиатрия, эндокринология и дерматология. [ 3 ] Лечение часто направлено на устранение конкретных дисфункций у пациента, таких как дефекты кожи, гормональный дисбаланс и нормальное развитие ребенка. [ нужна ссылка ]
Прогноз
[ редактировать ]Прогноз довольно мрачный, обычно ранняя смерть. [ 1 ] Фактически, большинство пациентов умирают в первый год жизни, за исключением более легких форм заболевания, но известно, что немногие прожили дольше. [ 4 ] Такое изменение неудивительно, учитывая разнообразие мутаций, вызывающих заболевание.
Эпидемиология
[ редактировать ]Синдром Донохью — чрезвычайно редкое заболевание, которое встречается у одного из миллиона новорожденных во всем мире. В медицинском сообществе было зарегистрировано несколько десятков случаев, и в зарегистрированных случаях этого расстройства было обнаружено, что женщины в два раза чаще страдают этим заболеванием, чем мужчины. [ нужна ссылка ]
Эпоним
[ редактировать ]Синдром Донохью был впервые выявлен в 1948 году канадским патологом Уильямом Л. Донохью (1906–1985). [ 11 ] От названия «лепреконизм» в значительной степени отказались из-за того, что некоторые родители пациентов воспринимают это имя как оскорбительное. [ 4 ]
Будущие исследования
[ редактировать ]В 2001 году Национальный институт диабета и заболеваний органов пищеварения и почек спонсировал вторую фазу клинического исследования, в ходе которого изучалась эффективность лептина в лечении тяжелой резистентности к инсулину. В исследовании участвовали двое детей с тяжелой инсулинорезистентностью в возрасте 11 и 13 лет с известным дефектом рецептора инсулина. Целью исследования было выяснить, может ли лептин преодолеть дефекты инсулиновых рецепторов, инициируя молекулы в инсулиновом сигнальном каскаде. [ 12 ] Хотя на сегодняшний день никаких результатов еще не сообщалось, направление, в котором движется это клиническое исследование, является многообещающим.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Лонго Н., Ван Ю., Смит С.А., Лэнгли С.Д., ДиМеглио Л.А., Джаннелла-Нето Д. (2002). «Корреляция генотипа-фенотипа при наследственной тяжелой инсулинорезистентности» . Хм. Мол. Жене . 11 (12): 1465–75. дои : 10.1093/hmg/11.12.1465 . ПМИД 12023989 .
- ^ Jump up to: а б Справочник, Дом генетики. «Синдром Донохью» . Домашний справочник по генетике . Проверено 19 ноября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с «Лепреконизм» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 19 ноября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): рецептор инсулина - 147670
- ^ аль-Газали Л.И., Халил М., Девадас К. (1993). «Синдром инсулинорезистентности, напоминающий лепреконизм, у пяти сибсов кровнородственных родителей» . Дж. Мед. Жене . 30 (6): 470–5. дои : 10.1136/jmg.30.6.470 . ПМК 1016418 . ПМИД 8326490 .
- ^ Средство просмотра последовательностей NCBI v2.0
- ^ Бенеке Х., Флиер Дж.С., Моллер Д.Э. (1992). «Альтернативно сплайсированные варианты белка рецептора инсулина. Экспрессия в нормальных и диабетических тканях человека» . Дж. Клин. Инвестируйте . 89 (6): 2066–70. дои : 10.1172/JCI115819 . ПМК 295926 . ПМИД 1602013 .
- ^ Псиачу Х., Миттон С., Алагбанд-Заде Дж., Хон Дж., Тейлор С.И., Синклер Л. (1993). «Лепреконизм и гомозиготная нонсенс-мутация в гене рецептора инсулина». Ланцет . 342 (8876): 924. doi : 10.1016/0140-6736(93)91970-W . ПМИД 8105179 . S2CID 8869552 .
- ^ Эльзас Л.Дж., Эндо Ф., Струмлауф Э., Элдерс Дж., Прист Дж.Х. (1985). «Лепреконизм: наследственный дефект высокоаффинного рецептора инсулина» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 37 (1): 73–88. ПМЦ 1684537 . ПМИД 3883764 .
- ^ Личное общение с Дж. Беллом, доктором философии.
- ^ Донохью В.Л.; Эдвардс, HE (1948). «Дисендокринизм». Журнал педиатрии . 32 (6): 739–48. дои : 10.1016/S0022-3476(48)80231-3 . ПМИД 18866943 .
- ^ «Поиск: «Лепреконизм» — Результаты списка — ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 24 ноября 2019 г.