Составной гетерозиготность
В медицинской генетике составная гетерозиготность является состоянием двух или более гетерогенных рецессивных аллелей в определенном локусе, которые могут вызвать генетическое заболевание в гетерозиготном состоянии; То есть организм является составной гетерозиготой, когда он имеет два рецессивных аллеля для одного и того же гена, но с этими двумя аллелями отличаются друг от друга (например, оба аллеля могут быть мутированы, но в разных местах). Сложная гетерозиготность отражает разнообразие основания мутации для многих аутосомно -рецессивных генетических расстройств; Мутации в большинстве генов, вызывающих болезнь, возникали много раз. Это означает, что многие случаи заболевания возникают у людей, у которых есть два не связанного аллеля, которые технически являются гетерозиготами , но оба аллеля дефектны.
Эти расстройства часто наиболее известны в какой -то классической форме, таких как гомозиготный рецессивный случай конкретной мутации , которая широко распространена в некоторой популяции. В своих составных гетерозиготных формах заболевание может иметь более низкую пенетрантность , потому что вовлеченные мутации часто менее вредны в комбинации, чем для гомозиготного человека с классическими симптомами заболевания. В результате составные гетерозиготы часто заболевают позже в жизни, с менее тяжелыми симптомами. Хотя составная гетерозиготность как причины генетического заболевания была подозревана гораздо раньше, широко распространенное подтверждение этого явления не было возможным до 1980-х годов, когда полимеразная цепная реакция методов амплификации ДНК делала экономически эффективным для последовательности генов и идентифицировать полиморфные аллели.
Причина
[ редактировать ]Сложная гетерозиготность является одной из причин изменения генетического заболевания. Диагноз и номенклатура для таких расстройств иногда отражают историю, потому что большинство заболеваний впервые наблюдались и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как был доступен генетический диагноз. Некоторые генетические расстройства на самом деле являются семейством связанных расстройств, которые происходят в одном и том же метаболическом пути или в связанных с ними путях. Средства именования заболевания стали установлены до того, как был возможен точный молекулярный диагноз.
Например, гемохроматоз - это название, данное нескольким различным наследственным заболеваниям с одним и тем же результатом, избыточным поглощением железа. Все эти варианты отражают неудачу в метаболическом пути, связанном с железа метаболизмом , однако мутации, которые вызывают гемохроматоз, могут происходить в разных локусах гена. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и некоторые такие мутации стали широко распространенными в некоторой популяции. Тот факт, что участвуют несколько локусов, является основной причиной вариантов форм гемохроматоза и его исхода. Это изменение вызвано не гетерозиготностью соединений, а скорее тем, что несколько различных дефектов фермента могут вызвать заболевание. Клинически, большинство случаев гемохроматоза обнаружены в гомозиготах для наиболее распространенной мутации в гене HFE . [ 1 ] Но в каждом локусе генов, связанном с заболеванием, существует возможность составной гетерозиготности, часто вызванной наследованиями двух не связанных с ними аллелями, из которых один из них является общей или классической мутацией, в то время как другой является редким или даже новым. [ 2 ]
Для некоторых генетических заболеваний кофакторы окружающей среды являются важным фактором, определяющим вариацию и результат. В случае гемохроматоза пенетрантность является неполной, даже для классической мутации HFE, и на него влияют гендерный, диету и поведение, такие как потребление алкоголя. Соединенные гетерозиготы часто наблюдаются только с помощью субклинических симптомов, таких как избыток железа. Болезнь редко наблюдается в таких составных гетерозиготах, если не другие причинные факторы (такие как алкоголизм присутствуют ). В результате, сложная гетерозиготность при гемохроматозе может быть более распространенной, чем предполагает диагностика, основанная на патологии. [ 3 ]
Некоторые генетические заболевания названы более точно и представляют собой одну точку отказа на метаболическом пути. Например, болезнь Тей-саха , GM2-Gangliosidosis, вариант AB и болезнь Сандхоффа могли легко быть определены вместе как единое заболевание, поскольку три расстройства связаны с неудачей того же фермента и имеют одинаковый исход. Однако три были обнаружены и названы отдельно, и каждый представляет собой отдельную молекулярную точку разрушения в субъединице, которая необходима для активации фермента. Для всех трех расстройств составная гетерозиготность отвечает за формы вариантов. Например, и болезнь TSD, и Sandhoff имеют более распространенную детскую форму и несколько поздних вариантов. Постфантильные формы, которые редки, обычно вызваны наследством двух не связанных с аллелями, из которых обычно является классическая мутация, в то время как другой-редкий или даже новый.
Примеры
[ редактировать ]- Фенилкетонурия . Поскольку фенилкетонурия было первым генетическим заболеванием, для которого был доступен массовый пост-натальный генетический скрининг, начиная с начала 1960-х годов, нетипичные случаи были обнаружены почти сразу. Молекулярный анализ генома еще не был возможен, но секвенирование белка выявило случаи, вызванные гетерозиготностью соединений. [ 4 ] По мере того, как в 1980 -х и 1990 -х и 1990 -х годах стали доступны молекулярные методы генома, стало возможным объяснить ряд расстройств у гетерозигот, несущих одну копию одной из классических мутаций для фенилкетонурии. [ 5 ]
- Болезнь Тай -саха . В дополнение к своей классической детской форме, болезнь Tay Sachs может присутствовать в формах ювенильных или взрослых, часто в результате составной гетерозиготности между двумя аллелями, которая вызывает классическую детскую болезнь у гомозигот, а другое, которое обеспечивает некоторую остаточную активность фермента Hexa. [ 6 ]
- Серповые клеточные синдромы . Разнообразные серповидно -клеточные расстройства являются результатом наследования гена серповидноклеточных клеток в сложном гетерозиготном манере с другими мутантными бета -генами глобальных генов. Эти расстройства включают серповидную клеточную талассемию . [ 7 ] В случае серповидноклеточной анемии у человека с одним аллелем для гемоглобина S и одним аллелем для гемоглобина C все равно будет развиваться болезнь, несмотря на гетерозиготную для обоих генов. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ К.Дж. Аллен; LC Gurrin; CC Constantine; и др. (2008-01-17). «Заболевание железа, связанная с нагрузкой при наследственном гемохроматозе HFE» (PDF) . Новая Англия Журнал медицины . 358 (3): 221–230. doi : 10.1056/nejmoa073286 . PMID 18199861 .
- ^ Росси Э., Олиник Дж.К., Каллен Д.Дж., Пападопулос Г., Булсара М., Саммервилл Л., Пауэлл Л.В. (февраль 2000 г.). «Генотип составного гетерозиготного гемохроматоза предсказывает повышение индексов железа и эритроцитов у женщин». Клиническая химия . 46 (2): 162–166. PMID 10657371 .
- ^ Deugnier Y, Mosser J (август 2008 г.). «Модифицирующие факторы фенотипа гемохроматоза HFE». Экспертный обзор гастроэнтерологии и гепатологии . 2 (4): 531–540. doi : 10.1586/17474124.2.4.531 . PMID 19072401 .
- ^ Андерсон Дж.А., Фиш Р., Миллер Е., Доден Д. (март 1966 г.). «Атипичная фенилкетонурическая гетерозигота. Дефицит фенилаланиновой гидроксилазы и трансаминазазы». Журнал педиатрии . 68 (3): 351–360. doi : 10.1016/s0022-3476 (66) 80237-8 . PMID 4379218 .
- ^ Avigad S, Kleiman S, Weinstein M, Cohen BE, Schwartz G, Woo SL, Shiloh Y (август 1991 г.). «Сложная гетерозиготность при гиперфенилаланемии нефенилкетонурии: вклад мутаций для классической фенилкетонурии» . Американский журнал человеческой генетики . 49 (2): 393–399. PMC 1683284 . PMID 1867197 .
- ^ Ohno, Kousaku & Suzuki, Kunihiko (1988-12-05). «Множественные аномальные мРНК-альфа-цепь бета-хицесозаминидазы в составной гетерозиготной еврейской пациенту ашкенази с болезнью Тей-саха» (PDF) . Журнал биологической химии . 263 (34): 18563–7. PMID 2973464 . Архивировано из оригинала (PDF) на 2007-09-26 . Получено 2007-05-11 .
- ^ Gonzalez-Redondo JM, Stoing TA, Lanclos KD, et al. (1988). «Клиническая и генетическая гетерогенность у чернокожих пациентов с гомозиготной бета-талассемией из юго-восточной части Соединенных Штатов» . Кровь . 72 (3): 1007–1014. doi : 10.1182/blood.v72.3.1007.bloodjournal7231007 . PMID 2458145 .
- ^ Витковска он; Любин BH; Beuzard y; Baruchel S; Esseltine DW; Vichinsky EP; Клеман Км; Bardakdjian-Michau J; Pinkoski L; Cahn s; и др. (1991-10-17). «Серповидно-клеточная болезнь у пациента с серповидной клеточной чертой и гетерозиготностью соединения при гемоглобине и гемоглобине quebec-chori» . Новая Англия Журнал медицины . 325 (16). Массачусетское медицинское общество: 1150–1154. doi : 10.1056/nejm199110173251607 . PMID 1891024 .