синдром Фрейзера
| синдром Фрейзера | |
|---|---|
 | |
| Двусторонний криптофтальм с микрофтальмом левого глазного яблока и аномальным правым глазным яблоком у младенца женского пола с синдромом Фрейзера. | |
| Специальность | Медицинская генетика  |
Синдром Фрейзера (также известный как синдром Мейера-Швикерата , синдром Фрейзера-Франсуа или синдром Ульриха-Фейхтигера ) — аутосомно -рецессивное врожденное заболевание , [ 1 ] [ 2 ] выявлен ряд аномалий развития. Синдром Фрейзера назван в честь генетика Джорджа Р. Фрейзера , который впервые описал синдром в 1962 году.
Признаки и симптомы
[ редактировать ]
Он характеризуется дефектами развития, включая криптофтальм (когда веки не разделяются в каждом глазу), интерсексуальное развитие гениталий ( например, микропенис или клиторомегалия ) и крипторхизм . [ 3 ] врожденные пороки , развития носа ушей , гортани и почечной системы , а также задержки развития . Изредка проявляются [ 4 ] синдактилия (сросшиеся пальцы рук или ног). Также отмечалась [ 5 ]
Генетика
[ редактировать ]
Генетическая основа этого заболевания связана с геном FRAS1 , который, по-видимому, участвует в морфогенезе эпителия кожи на ранних стадиях развития. [ 6 ] Это также было связано с FREM2. [ 7 ] и с GRIP1 . [ 8 ]
Картирование
[ редактировать ]Путем картирования автозиготности McGregor et al. (2003) обнаружили локус синдрома Фрейзера на хромосоме 4q21. [ 9 ]
Генетическая гетерогенность
[ редактировать ]В 6 из 18 кровнородственных семей с синдромом Фрейзера van Haelst et al. (2008) исключили связь как с генами FRAS1, так и с FREM2, что указывает на генетическую гетерогенность. [ нужна ссылка ]
Молекулярная генетика
[ редактировать ]В 5 семьях с синдромом Фрейзера McGregor et al. (2003) идентифицировали 5 гомозиготных мутаций в гене FRAS1 (например, 607830.0001), который кодирует предполагаемый белок внеклеточного матрикса (ECM). [ 9 ]
В двух семьях с синдромом Фрейзера, не связанным с геном FRAS1, Jadeja et al. (2005) обнаружили гомозиготную миссенс-мутацию в гене FREM2 (608945.0001). [ 7 ]
У девочки-младенца с синдромом Фрейзера Славотинек и соавт. (2006) выявили сложную гетерозиготность по делеции (607830.0006) и вставке (607830.0007) в гене FRAS1, унаследованном от ее матери и отца соответственно. [ 4 ]
Кавальканти и др. (2007) описали двух мертворожденных бразильских братьев и сестер мужского пола, родившихся на сроке беременности 25 и 29 недель соответственно. У одного брата и сестры была летальная форма синдрома аблефарон-макростомии (AMS; 200110) или промежуточный фенотип между AMS и синдромом Фрейзера, а у другого был классический синдром Фрейзера. Анализ гена FRAS1 выявил гомозиготность по мутации сайта сплайсинга (607830.0008), что привело к сильно усеченному белку у обоих братьев и сестер и гетерозиготности по мутации у обоих родителей. Кавальканти и др. (2007) пришли к выводу, что фенотип, напоминающий AMS, является редким клиническим проявлением синдрома Фрейзера, без явной корреляции генотип/фенотип. [ 10 ]
У плода женского пола с нормальным кариотипом и криптофтальмом, неоднозначными наружными половыми органами, синдактилией, двудольными легкими, двусторонней агенезией почек, гипопластическим мочевым пузырем и агенезией внутренних половых органов с полосчатыми яичниками Shafeghati et al. (2008) определили гомозиготность по мутации сайта сплайсинга в гене FREM2 (608945.0002). Близкие по крови иранские родители были гетерозиготны по мутации. Более ранняя беременность привела к внутриутробной гибели на 30 неделе беременности плода мужского пола с нормальным кариотипом, у которого диагноз синдрома Фрейзера был предположен по наличию криптофтальма, синдактилии, неоднозначных гениталий, неперфорированного ануса, двусторонней агенезии почек, легочной недостаточности. гипоплазия и гидроцефалия. Авторы отметили, что результаты у сибсов соответствовали классическому синдрому Фрейзера. [ нужна ссылка ]
Среди 18 кровнородственных семей с синдромом Фрейзера van Haelst et al. (2008) обнаружили 9 семей, связанных с FRAS1, 3 семьи с FREM2 и 3 семьи с обоими генами. Шесть семей не связаны ни с одним локусом, что указывает на генетическую гетерогенность. Среди более крупной группы из 33 семей, включая 18 родственных семей, молекулярный анализ выявил 11 новых мутаций в гене FRAS1 в 10 семьях и 1 мутацию в гене FREM2 (608945.0003) в 1 семье. Обзор литературы по корреляциям генотипа/фенотипа показал, что пациенты с мутациями FRAS1 имеют более частые дефекты окостенения черепа и низкое прикрепление пуповины по сравнению с пациентами без мутации FRAS1, но результаты не были статистически значимыми. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]
Диагноз этого синдрома можно поставить при клиническом осмотре и перинатальном аутопсии . [ 5 ]
Koenig и Spranger (1986) отметили, что поражения глаз, по-видимому, не являются обязательными компонентами синдрома. Диагноз синдрома Фрейзера следует ставить у пациентов с сочетанием акрофациальных и урогенитальных пороков развития с криптофтальмом или без него. Томас и др. (1986) также подчеркнули возникновение синдрома криптофтальма без криптофтальма и предложили диагностические критерии синдрома Фрейзера. Основными критериями были криптофтальм, синдактилия, аномалии гениталий и положительный семейный анамнез. Второстепенными критериями были врожденные пороки развития носа, ушей или гортани, расщелина губы и/или неба, дефекты скелета, пупочная грыжа, агенезия почек и умственная отсталость. Диагноз устанавливался на основании наличия как минимум 2 больших и 1 второстепенного критериев или 1 большого и 4 малых критериев. [ нужна ссылка ]
Бойд и др. (1988) предположили, что пренатальная диагностика с помощью ультразвукового исследования глаз, пальцев и почек должна выявлять тяжелую форму синдрома. Сервилл и др. (1989) продемонстрировали возможность ультразвуковой диагностики синдрома Фрейзера на сроке беременности 18 недель. Они предположили, что диагноз можно поставить, если присутствуют 2 из следующих признаков: обструктивная уропатия, микрофтальмия, синдактилия и маловодие . Шауэр и др. (1990) поставили диагноз на сроке беременности 18,5 недель на основании сонографии. И плод женского пола, и фенотипически нормальный отец имели хромосомную аномалию: inv(9)(p11q21). У ребенка, родившегося раньше, был синдром Фрейзера и такая же инверсия 9-й хромосомы. [ нужна ссылка ]
Ван Хельст и др. (2007) представили пересмотр диагностических критериев синдрома Фрейзера в соответствии с Thomas et al. (1986) путем добавления аномалий дыхательных путей и мочевыводящих путей к основным критериям и исключения умственной отсталости и расщелины в качестве критериев. Основные критерии включали синдактилию, спектр криптофтальма, аномалии мочевыводящих путей, неоднозначные гениталии, аномалии гортани и трахеи, а также положительный семейный анамнез. Второстепенные критерии включали аноректальные дефекты, дисплазию ушей, дефекты окостенения черепа, аномалии пупка и аномалии носа. Расщелина губы и/или неба, пороки развития сердца, скелетно-мышечные аномалии и умственная отсталость считались редкостью. Ван Хельст и др. (2007) предположили, что диагноз синдрома Фрейзера можно поставить при наличии у пациента либо 3 больших критериев, либо 2 больших и 2 малых критериев, либо 1 большого и 3 малых критериев. [ 3 ]
Эпидемиология
[ редактировать ]Частота синдрома Фрейзера составляет 0,043 на 10 000 живорожденных и 1,1 на 10 000 мертворождений, что делает его редким синдромом. [ 11 ]
См. также
[ редактировать ]- Дефицит 5α-редуктазы 2
- XY дисгенезия гонад
- Синдром персистирующего мюллерова протока
- Синдром частичной нечувствительности к андрогенам
- Легкий синдром нечувствительности к андрогенам
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Жюль Франсуа. Синдром порока развития с криптофтальмией. (Предварительное примечание.) Ophthalmologica, Базель, 1965, 150: 215.
- ^ Франканне С., Лефрансуа П., Дешелотт П., Роберт Э., Мальпюх Г., Роберт Дж. М. (август 1990 г.). «Синдром Фрейзера с агенезией почек в двух кровнородственных турецких семьях». Американский журнал медицинской генетики . 36 (4): 477–479. дои : 10.1002/ajmg.1320360421 . ПМИД 2389805 .
- ^ Jump up to: а б ван Хельст М.М., Скамблер П.Дж., Хеннекам Р.С. (декабрь 2007 г.). «Синдром Фрейзера: клиническое исследование 59 случаев и оценка диагностических критериев». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 143А (24): 3194–3203. дои : 10.1002/ajmg.a.31951 . ПМИД 18000968 . S2CID 25053508 .
- ^ Jump up to: а б Славотинек А.М., Тиффт CJ (сентябрь 2002 г.). «Синдром Фрейзера и криптофтальм: обзор диагностических критериев и доказательств фенотипических модулей при синдромах сложных пороков развития» . Журнал медицинской генетики . 39 (9): 623–633. дои : 10.1136/jmg.39.9.623 . ПМЦ 1735240 . ПМИД 12205104 .
- ^ Jump up to: а б Калпана Кумари МК, Камат С, Майсорекар ВВ, Нандини Г (2008). «Синдром Фрейзера» . Индийский журнал патологии и микробиологии . 51 (2): 228–229. дои : 10.4103/0377-4929.41664 . ПМИД 18603689 .
- ^ Смит I, Мошенник П. (октябрь 2005 г.). «Генетика синдрома Фрейзера и мутантов пузырчатых мышей» . Молекулярная генетика человека . 14 Спецификация № 2: R269–R274. дои : 10.1093/hmg/ddi262 . ПМИД 16244325 .
- ^ Jump up to: а б Джадеджа С., Смит И., Питера Дж.Э., Тейлор М.С., ван Хельст М., Бентли Э. и др. (май 2005 г.). «Идентификация нового гена, мутировавшего при синдроме Фрейзера и миеленцефальных пузырях мыши». Природная генетика . 37 (5): 520–525. дои : 10.1038/ng1549 . ПМИД 15838507 . S2CID 7666665 .
- ^ Такамия К., Костуру В., Адамс С., Джадеджа С., Чалепакис Г., Скамблер П.Дж. и др. (февраль 2004 г.). «Прямая функциональная связь между белком GRIP1 с мульти-PDZ-доменом и белком Fras1 синдрома Фрейзера» . Природная генетика . 36 (2): 172–177. дои : 10.1038/ng1292 . ПМИД 14730302 . S2CID 8805380 .
- ^ Jump up to: а б МакГрегор Л., Макела В., Дарлинг С.М., Вронту С., Чалепакис Г., Робертс С. и др. (июнь 2003 г.). «Синдром Фрейзера и фенотип пузырей у мышей, вызванный мутациями в FRAS1 / Fras1, кодирующем предполагаемый белок внеклеточного матрикса». Природная генетика . 34 (2): 203–208. дои : 10.1038/ng1142 . ПМИД 12766769 . S2CID 1018128 .
- ^ Кавальканти Д.П., Матехас В., Лукетти Д., Мелло М.Ф., Ценкер М. (февраль 2007 г.). «Фенотипы макростомии Фрейзера и Аблефарона: совпадение в одной семье и ассоциация с мутированным FRAS1» . Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 143А (3): 241–247. дои : 10.1002/ajmg.a.31426 . ПМИД 17163535 . S2CID 40819890 . Архивировано из оригинала 28 августа 2021 г. Проверено 2 декабря 2020 г.
- ^ Наранг М., Кумар М., Шах Д. (февраль 2008 г.). «Синдром Фрейзера-криптофтальма с атрезией толстой кишки». Индийский журнал педиатрии . 75 (2): 189–191. дои : 10.1007/s12098-008-0030-9 . ПМИД 18334805 . S2CID 2373741 .