Нечувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону

Нечувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону
Нечувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону
Другие имена	нечувствительность к ГнРГ
Специальность	Эндокринология

гонадотропин-высвобождающему гормону ( GnRH ), Нечувствительность к также известная как гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) изолированный дефицит (IGD), представляет собой редкий аутосомно-рецессивный генетический и эндокринный синдром , который характеризуется инактивирующими мутациями рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRHR) и, таким образом, нечувствительность рецептора к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ), приводящая к частичной или полной потере способности гонад синтезировать половые гормоны . Состояние проявляется как изолированный гипогонадотропный гипогонадизм (ИГГ), проявляющийся такими симптомами, как задержка, замедление или отсутствие полового созревания , низкое или полное отсутствие либидо и бесплодие , и является основной причиной ИГГ, когда оно не сочетается с аносмией . ^{[ нужна ссылка ]}

Признаки и симптомы

Существует относительно широкий спектр клинических признаков и симптомов, которые могут возникнуть: от полного отсутствия полового развития до частичного завершения полового созревания, которое впоследствии не прогрессирует. Следует отметить, что Х-сцепленная форма синдрома Каллмана (КС) нечувствительности к ГнРГ, связанная с мутациями в гене ANOS1, имеет наиболее последовательную тяжелую фенотипическую картину (т.е. размер яичек в препубертатном возрасте и полное отсутствие гонадотропин-рилизинг гормона [ГнРГ]). индуцированные пульсации лютеинизирующего гормона [ЛГ] во время выборочных исследований) всех генов, связанных с этим состоянием. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Нечувствительность к ГнРГ может проявиться в любом возрасте, но ее признаки и симптомы зависят от возрастного периода репродуктивной активности. ^{[ нужна ссылка ]}

В неонатальном периоде у мальчиков с более тяжелыми случаями нечувствительности к ГнРГ может наблюдаться микрофаллус и/или крипторхизм , предположительно из-за внутриутробного и /или неонатального дефицита ГнРГ ; примерно у половины мальчиков с микрофаллусом основным диагнозом является нечувствительность к ГнРГ. Для сравнения, у новорожденных девочек с нечувствительностью к ГнРГ нет очевидных нарушений репродуктивного тракта, которые могли бы служить ключом к постановке диагноза. Однако у обоих полов могут присутствовать и другие врожденные нерепродуктивные особенности (например, дефекты средней линии лица, аномалии скелета). ^{[ нужна ссылка ]}

В детстве, поскольку гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось находится в состоянии покоя, диагноз нечувствительности к ГнРГ обычно можно поставить только при наличии нерепродуктивных фенотипов (например, отсутствия обоняния у некоторых пациентов [аносмия] или аномалий скелета, например, расщелина губы/неба , нарушения слуха или синдактилия ). ^{[ нужна ссылка ]}

В период полового созревания у пациентов обоих полов может наблюдаться полная форма нечувствительности к ГнРГ, которая характеризуется неспособностью начать половое созревание (например, отсутствие вторичных половых признаков, первичная аменорея у девочек, отсутствие вирилизации у мальчиков) и неспособностью установить пубертатный скачок роста. ^{[ нужна ссылка ]}

У некоторых пациентов наблюдаются частичные формы нечувствительности к ГнРГ, и они проходят некоторую степень пубертатного развития, которое впоследствии прекращается. Например, у некоторых мужчин с нечувствительностью к ГнРГ наблюдается некоторый рост яичек, в то время как у некоторых женщин могут наблюдаться телархе и менархе , но вскоре после этого проявляется гипогонадотропный гипогонадизм (ГГ). Крайне редко у некоторых из них наблюдается полностью нормальное половое развитие и функция половых желез во взрослом возрасте, только для того, чтобы развить ГГ с препубертатным уровнем тестостерона, но иногда с нормальным размером яичек, что является ключом к его приобретенному статусу, т. е. развивается только после того, как развитие яичек у взрослых впоследствии было завершено. во взрослом возрасте приводит к бесплодию и сексуальной дисфункции . ^{[ 3 ]} Этих пациентов называют имеющими взрослую или приобретенную форму нечувствительности к ГнРГ.

Причины

Врожденные причины

Генетические мутации
- синдром Каллмана
  - ANOS1 (ранее KAL1), X-сцепленный рецессивный KS
  - SOX10 (ген SRY-box 10), аутосомно-доминантный КС с переменной пенетрантностью.
  - IL17RD , аутосомно-доминантный СК с переменной пенетрантностью.
  - SEMA3A , аутосомно-доминантный СК с переменной пенетрантностью.
  - FEZF1 , аутосомно-рецессивный КС
  - IL17RD , аутосомно-доминантный СК с переменной пенетрантностью.
- Дигенные и олигогенные мутации
  - Гетерозиготная NSMF мутация FGFR1 и гетерозиготная делеция гена в аносмической родословной.
  - Сложная гетерозиготная мутация GNRHR и гетерозиготная мутация FGFR1 в нормосмической родословной.
Дефицит ГнРГ связан с умственной отсталостью / ожирением
Врожденные пороки развития, часто сочетающиеся с черепно-лицевыми аномалиями.
Синдром Лоуренса-Муна-Бидля
Синдром Прадера-Вилли

Приобретенные причины

Доброкачественные опухоли и кисты
Краниофарингиомы
Герминомы , менингиомы , глиомы , астроцитомы
Метастатические опухоли (молочной железы, легких, простаты)
Хроническое системное заболевание
Недоедание , нервная анорексия , булимия.
Гипотиреоз , гиперпролактинемия , сахарный диабет , болезнь Кушинга
Постандрогенное злоупотребление
Инфильтративные заболевания
Гемохроматоз
Гранулематозные заболевания Гистиоцитоз
Травма головы
Апоплексия гипофиза
Наркотики – марихуана , опиоиды , анаболические стероиды.

Патофизиология

Генетические механизмы нечувствительности к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) включают мутации по меньшей мере в двадцати четырех генах, регулирующих миграцию, секрецию и активность нейронов ГнРГ. К настоящему времени в большинстве случаев механизмы, лежащие в основе дефицита гонадотропинов как в препубертатном, так и во взрослом возрасте, остаются неизвестными. ^{[ нужна ссылка ]}

Отсутствие секреции/действия эндогенного гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) у пациентов с нечувствительностью к ГнРГ не может быть доказано прямым анализом ГнРГ в портальной циркуляции, но можно обоснованно предположить на основании двух фактов:

Отсутствие каких-либо эндогенных импульсов лютеинизирующего гормона (ЛГ), индуцированных ГнРГ, при частом заборе крови.
Как правило, большинство пациентов реагируют на экзогенный ГнРГ при его применении в пульсирующем режиме, предназначенном для имитации эндогенной секреции ГнРГ (доза и частота приема ГнРГ основаны на предыдущем исследовании секреции ЛГ у нормальных мужчин). ^{[ 4 ]} с сильной секрецией гонадотропинов. Такая отзывчивость демонстрирует неповрежденную анатомическую и функциональную целостность гонадотропов и гонад у этих пациентов. ^{[ нужна ссылка ]}

Диагностика

При подозрении на нечувствительность к ГнРГ на основании клинической картины или физических данных диагноз нечувствительности к ГнРГ должен быть подтвержден биохимически. Для диагностики необходимы следующие данные: ^{[ нужна ссылка ]}

Демонстрация концентрации половых стероидных гормонов в сыворотке крови в препубертатном возрасте (тестостерон в сыворотке менее 100 нг/дл [3,5 нмоль/л] у мужчин или эстрадиол в сыворотке менее 20 пг/мл [73 пмоль/л] у женщин).
Неадекватно низкие или нормальные концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (обычно менее 4–5 международных единиц/л), а не высокие концентрации, ожидаемые при первичной недостаточности гонад.
В остальном нормальная функция передней доли гипофиза .
Нормальный вид гипоталамуса и гипофиза на магнитно-резонансной томографии (МРТ) ; При поиске этого диагноза полезно заказать тонкие (1 мм) разрезы в области обонятельной луковицы на МРТ, чтобы определить тонкие отклонения обонятельной системы , которые могут сигнализировать о том, какие генетические тесты следует запросить в первую очередь.
Дифференциальный диагноз. Для пациентов, соответствующих вышеуказанным лабораторным критериям, основной (и самый трудный) дифференциальный диагноз проводится с конституциональной задержкой роста и полового созревания (CDGP).
Окончательный диагноз нечувствительности к ГнРГ при отсутствии семейного анамнеза или предшествующего генетического тестирования трудно поставить до тех пор, пока пациент не достигнет возраста 18 лет, если только не присутствуют другие наводящие на размышления признаки (т. е. предшествующий микрофаллус и/или крипторхизм, аносмия, агенезия почек, дефекты скелета и др.). CDGP встречается гораздо чаще, чем нечувствительность к ГнРГ, затрагивая примерно 3 процента подростков, в то время как частота синдрома Каллмана (КС) нечувствительности к ГнРГ составляет 1:48 000 с четкой разницей между мужчинами (1:30 000) и женщинами (1:125 000). ). ^{[ 5 ]}
Ни один тест не может надежно отличить нечувствительность к ГнРГ и CDGP до тех пор, пока не станет доступным более широкое генетическое тестирование, и, следовательно, приходится полагаться на ряд клинических данных, а также на естественную эволюцию с течением времени. Однако некоторые особенности могут указывать на более высокую вероятность нечувствительности к GnRH, чем к CDGP:
Семейный анамнез дефицита гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), аносмии и/или наличия одной или нескольких сопутствующих врожденных аномалий позволяет предположить, что врожденные нерепродуктивные аномалии (например, расщелина губы/неба, синдактилия) предполагают СК-форму дефицита ГнРГ.
Задержка полового созревания в анамнезе, а не полное отсутствие развития, семейный анамнез задержки полового созревания или ранние признаки развития молочных желез или яичек являются полезными индикаторами того, что половое созревание может произойти спонтанно (т. е. CDGP).
Наличие лобковых волос предполагает нечувствительность к ГнРГ, поскольку нормальное адренархе все еще имеет место; для сравнения, как адренархе, так и гонадархе , и поэтому лобковые волосы обычно отсутствуют. при CDGP задерживаются
У женщин функциональный гипогонадотропный гипогонадизм (ФГГ) (или функциональная гипоталамическая аменорея) является частью дифференциальной диагностики нечувствительности к ГнРГ. Наличие предрасполагающих факторов, таких как чрезмерная физическая нагрузка , потеря веса или психологический стресс, указывает на диагноз СГГ, а не нечувствительности к ГнРГ.
Дефицит ГнРГ проявляется после полового созревания. ^{[ 3 ]} другие причины вторичного гипогонадизма (особенно опухоли гипоталамо-гипофизарной системы) должны быть устранены, поскольку нечувствительность к ГнРГ на самом деле является диагнозом исключения. К ним относятся:
Опухоли гипоталамо-гипофизарной области , которые иногда можно заподозрить по наличию других неврологических симптомов (головные боли, нарушения зрения) или проявлению других дефектов или избыточной секреции гормонов передней доли гипофиза при первичном биохимическом скрининге. Однако увеличение объемных образований гипофиза или центральной нервной системы снижает секрецию кортикотропина (АКТГ) или тиреотропного гормона (ТТГ) в меньшей степени, чем гонадотропинов или гормона роста .
Аналогичным образом, гемохроматоз следует исключить путем соответствующего тестирования уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности и уровня ферритина .

Подход к генетическому тестированию. При подозрении на нечувствительность к ГнРГ рекомендуется обратиться к клиническому генетику для дальнейшей оценки и возможного генетического тестирования. Поскольку многие гены, вызывающие нечувствительность к ГнРГ, обладают плеотропными физиологическими функциями, генетическое тестирование может помочь оценить как репродуктивные, так и нерепродуктивные клинические особенности. Кроме того, определение конкретных типов наследования может помочь в генетическом скрининге внутри семьи для прогнозирования риска рецидива у братьев и сестер, членов семьи или потомков пациентов с нечувствительностью к ГнРГ. Однако генетическое тестирование нечувствительности к ГнРГ является сложной задачей, учитывая генетическую и аллельную гетерогенность , а также сложные олигогенные модели наследования. Однако при наличии явных менделевских закономерностей наследования или специфических фенотипических признаков может быть проведено целевое генетическое тестирование или мультигенное панельное тестирование. Однако, если такое тестирование проводится, интерпретация вариантов и генетическое консультирование должны проводиться совместно со службой клинической генетики. Альтернативно, несколько исследовательских подразделений проявляют особый интерес к генетике нечувствительности к ГнРГ, и врачи могут рассмотреть возможность направления этих пациентов в такие специализированные центры. Генетическое тестирование теперь коммерчески доступно через несколько Лаборатории по усовершенствованию клинических лабораторий (CLIA) в США ( GeneDx , Athena Diagnostics, Fulgent Diagnostics). ^{[ нужна ссылка ]}

Уход

Выбор терапии нечувствительности к ГнРГ зависит от возраста пациента и желания достичь одной или нескольких из следующих целей: ^{[ нужна ссылка ]}

Индукция полового созревания и/или поддержание полового созревания
Индукция или восстановление фертильности

Стимуляция полового созревания и половое созревание

Девочки и женщины. Экзогенные эстрогены используются для запуска вторичного полового развития у девочек препубертатного возраста, а также для создания и поддержания нормальной костной и мышечной массы . Начало лечения зависит от костного возраста пациента, текущих процентилей роста, психосексуальных потребностей и прогнозируемого роста взрослого человека. Чем ниже прогнозируемый рост взрослого человека, тем позже следует стимулировать половое созревание. Неправильное использование эстрогенов может привести к быстрому созреванию костей, что приводит к низкому росту и нерегулярным менструальным кровотечениям . ^{[ нужна ссылка ]}

Инициирование полового созревания может начаться с любого типа или пути введения экзогенного эстрогена, перорального или трансдермального . Инициирование полового созревания с помощью трансдермального 17-бета-эстрадиола , начиная с низких доз примерно от 0,08 до 0,12 мкг эстрадиола на кг/день массы тела, является успешным и обычно назначается педиатрами . ^{[ 6 ]} Затем дозу постепенно увеличивают в течение нескольких лет. Начальная терапия состоит из беспрепятственного применения только эстрогена для максимизации роста груди , достижения соответствующего созревания скелета и индукции пролиферации матки и эндометрия. гиперплазию эндометрия В конечном итоге необходимо добавить прогестин, чтобы предотвратить , его преждевременного добавления или назначения комбинаций эстрогенов и прогестинов (например, противозачаточных таблеток ) до завершения развития груди, поскольку это может привести к уменьшению конечного размера груди. но следует избегать ^{[ нужна ссылка ]}

После завершения индукции пубертата терапия эстрогенами и прогестинами продолжается неопределенно долго. Дозы и принципы терапии аналогичны таковым для женщин с первичной недостаточностью яичников.

Мальчики и мужчины. У мальчиков половое созревание можно вызвать с помощью тестостерона, экзогенных гонадотропинов или терапии пульсирующим гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ). Последние два варианта также индуцируют сперматогенез , что не обязательно для этой возрастной группы. Терапия тестостероном предлагается для индукции полового созревания у мальчиков. Целями терапии являются: ^{[ нужна ссылка ]}

Вызвать вирилизацию
Способствовать оптимальному созреванию скелета (с контролем костного возраста)
Максимизируйте рост взрослого
Содействие психосексуальному развитию
Создание и поддержание нормальной костной и мышечной массы.

Пероральные препараты тестостерона не следует использовать из-за токсичности для печени . Варианты замены тестостерона включают внутримышечные инъекции препаратов тестостерона длительного действия или гелей /растворов/пластырей местного действия. Следует контролировать уровень тестостерона в сыворотке и корректировать дозу.

Какая бы форма замены тестостерона ни была выбрана, оказание психологической поддержки важно, поскольку у пациента появится множество новых и часто сбивающих с толку симптомов, очень похожих на подростков, переживающих половое созревание, но более сложных, поскольку это, вероятно, произойдет в более позднем возрасте. Терапию тестостероном следует начинать с низкой дозы и постепенно увеличивать ее до дозы для взрослых в течение нескольких лет. ^{[ нужна ссылка ]}

После завершения индукции полового созревания терапию тестостероном продолжают неопределенно долго. ^{[ нужна ссылка ]}

Прогноз

Прогноз, как правило, хороший, при этом исход фертильности зависит от тяжести дефицита половых гормонов и возраста начала лечения. Описаны редкие случаи полного разрешения, но патофизиология заболевания у этих пациентов не ясна. ^{[ нужна ссылка ]}

Эпидемиология

Нечувствительность к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) затрагивает оба пола, но имеет значительное преобладание у мужчин. Популяционное эпидемиологическое исследование, проведенное в Финляндии, показало, что минимальная оценка распространенности синдрома Каллмана (КС) и нечувствительности к гонадотропин-рилизинг-гормону (ГнРГ) составляет 1:48 000 с четкой разницей между мужчинами (1:30 000) и женщинами (1:30 000). 1:125 000). ^{[ 5 ]}

Исследовать

Исследования дефицита ГнРГ долгое время изучались на протяжении последних пяти десятилетий. Классические исследования 1970-х годов показали, что пульсирующее высвобождение ГнРГ из гипоталамуса является предпосылкой для физиологической функции гонадотропов. Дальнейшие исследования показали, что отсутствие, снижение частоты или уменьшение амплитуды пульсирующего высвобождения ГнРГ приводит к клиническому синдрому гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ). ^{[ нужна ссылка ]}

Текущие исследования в первую очередь направлены на определение физиологии ГнРГ, поскольку они имеют решающее значение для понимания клинической гетерогенности недостаточности ГнРГ и ее сравнения с другими состояниями, приводящими к гипогонадотропному гипогонадизму (ГГ). Некоторые общие цели текущих исследований сосредоточены на изучении: ^{[ нужна ссылка ]}

Нейроэндокринный контроль репродукции и, в частности, физиология и патофизиология секреции и действия ГнРГ у человека.
Эффективность генетического консультирования и ведения пациентов
Психопатология, сексуальность и особенности личности у пациентов с дефицитом ГнРГ на фоне заместительной гормональной терапии

См. также

Ссылки

^ Питтелуд, Нелли; Хейс, Фрэнсис Дж.; Боэппл, Пол А.; ДеКруз, Сюззанн; Семинара, Стефани Б.; Маклафлин, Дэвид Т.; Кроули, Уильям Ф. (январь 2002 г.). «Роль предшествующего пубертатного развития, биохимических маркеров созревания яичек и генетики в выяснении фенотипической гетерогенности идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (1): 152–160. дои : 10.1210/jcem.87.1.8131 . ISSN 0021-972X . ПМИД 11788640 .
^ Куинтон, Р.; Дьюк, В.М.; Робертсон, А.; Кирк, Дж. М.; Матфин, Г.; де Зойса, Пенсильвания; Аскона, К.; Макколл, GS; Джейкобс, HS; Конвей, GS; Бессер, М. (август 2001 г.). «Идиопатический дефицит гонадотропинов: генетические вопросы, решаемые посредством фенотипической характеристики» . Клиническая эндокринология . 55 (2): 163–174. дои : 10.1046/j.1365-2265.2001.01277.x . ISSN 0300-0664 . ПМИД 11531922 . S2CID 10368223 .
^ Jump up to: ^а ^б Нахтигаль, LB; Боеппл, Пенсильвания; Пралонг, ФП; Кроули, WF (6 февраля 1997 г.). «Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм у взрослых — излечимая форма мужского бесплодия» . Медицинский журнал Новой Англии . 336 (6): 410–415. дои : 10.1056/NEJM199702063360604 . ISSN 0028-4793 . ПМИД 9010147 .
^ Маркес, П.; и др. (2000). Физиология секреции GNRH и гонадотропинов . MDText.com. ПМИД 25905297 . {{cite book}}: |website= игнорируется ( помогите )
^ Jump up to: ^а ^б Лайтинен, Эева-Мария; Ваарахти, Кирси; Томмиска, Джоанна; Эклунд, Элина; Терваниеми, Мари; Валанн, Лина; Райвио, Танели (17 июня 2011 г.). «Заболеваемость, фенотипические особенности и молекулярная генетика синдрома Каллмана в Финляндии» . Сиротский журнал редких заболеваний . 6:41 . дои : 10.1186/1750-1172-6-41 . ISSN 1750-1172 . ПМК 3143089 . ПМИД 21682876 .
^ Анкарберг-Линдгрен, К.; Эльфвинг, М.; Викланд, Калифорния; Норжаваара, Э. (июль 2001 г.). «Ночное применение трансдермальных пластырей с эстрадиолом обеспечивает уровень эстрадиола, который имитирует уровень, наблюдаемый в начале спонтанного полового созревания у девочек» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (7): 3039–3044. дои : 10.1210/jcem.86.7.7667 . ISSN 0021-972X . ПМИД 11443165 .

Внешние ссылки

[1] Питтелуд, Нелли; Хейс, Фрэнсис Дж.; Боэппл, Пол А.; ДеКруз, Сюззанн; Семинара, Стефани Б.; Маклафлин, Дэвид Т.; Кроули, Уильям Ф. (январь 2002 г.). «Роль предшествующего пубертатного развития, биохимических маркеров созревания яичек и генетики в выяснении фенотипической гетерогенности идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 87 (1): 152–160. дои : 10.1210/jcem.87.1.8131 . ISSN 0021-972X . ПМИД 11788640 .

[2] Куинтон, Р.; Дьюк, В.М.; Робертсон, А.; Кирк, Дж. М.; Матфин, Г.; де Зойса, Пенсильвания; Аскона, К.; Макколл, GS; Джейкобс, HS; Конвей, GS; Бессер, М. (август 2001 г.). «Идиопатический дефицит гонадотропинов: генетические вопросы, решаемые посредством фенотипической характеристики» . Клиническая эндокринология . 55 (2): 163–174. дои : 10.1046/j.1365-2265.2001.01277.x . ISSN 0300-0664 . ПМИД 11531922 . S2CID 10368223 .

[:0-3] Jump up to: ^а ^б Нахтигаль, LB; Боеппл, Пенсильвания; Пралонг, ФП; Кроули, WF (6 февраля 1997 г.). «Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм у взрослых — излечимая форма мужского бесплодия» . Медицинский журнал Новой Англии . 336 (6): 410–415. дои : 10.1056/NEJM199702063360604 . ISSN 0028-4793 . ПМИД 9010147 .

[4] Маркес, П.; и др. (2000). Физиология секреции GNRH и гонадотропинов . MDText.com. ПМИД 25905297 . {{cite book}}: |website= игнорируется ( помогите )

[:1-5] Jump up to: ^а ^б Лайтинен, Эева-Мария; Ваарахти, Кирси; Томмиска, Джоанна; Эклунд, Элина; Терваниеми, Мари; Валанн, Лина; Райвио, Танели (17 июня 2011 г.). «Заболеваемость, фенотипические особенности и молекулярная генетика синдрома Каллмана в Финляндии» . Сиротский журнал редких заболеваний . 6:41 . дои : 10.1186/1750-1172-6-41 . ISSN 1750-1172 . ПМК 3143089 . ПМИД 21682876 .

[6] Анкарберг-Линдгрен, К.; Эльфвинг, М.; Викланд, Калифорния; Норжаваара, Э. (июль 2001 г.). «Ночное применение трансдермальных пластырей с эстрадиолом обеспечивает уровень эстрадиола, который имитирует уровень, наблюдаемый в начале спонтанного полового созревания у девочек» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 86 (7): 3039–3044. дои : 10.1210/jcem.86.7.7667 . ISSN 0021-972X . ПМИД 11443165 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

Классификация	Д
Внешние ресурсы	Электронная медицина : статья/255152