Гипогонадотропный гипогонадизм
| Гипогонадотропный гипогонадизм | |
|---|---|
| Другие имена | Вторичный гипогонадизм |
Гипогонадотропный гипогонадизм ( ГГ ) возникает из-за проблем с гипоталамусом или гипофизом, влияющих на ось гипоталамус-гипофиз-гонады (ось HPG). [ 1 ] Нарушения гипоталамуса возникают в результате дефицита высвобождения гонадотропного рилизинг-гормона ( ГнРГ ), тогда как нарушения гипофиза возникают из-за дефицита высвобождения гонадотропинов из передней доли гипофиза . [ 1 ] ГнРГ является центральным регулятором репродуктивной функции и полового развития через ось HPG. ГнРГ высвобождается нейронами ГнРГ , которые представляют собой нейроэндокринные клетки гипоталамуса , в гипофизарную портальную систему, воздействуя на гонадотропы в передней доле гипофиза. [ 1 ] Высвобождение гонадотропинов, ЛГ и ФСГ , действует на гонады, обеспечивая развитие и поддержание надлежащей репродуктивной физиологии взрослых. ЛГ действует на клетки Лейдига в семенниках мужчин и клетки теки у женщин. ФСГ действует на клетки Сертоли у мужчин и фолликулярные клетки у женщин. В совокупности это вызывает секрецию половых стероидов гонадами и инициацию фолликулогенеза и сперматогенеза . Производство половых стероидов образует петлю отрицательной обратной связи, действующую как на переднюю долю гипофиза, так и на гипоталамус, вызывая пульсирующую секрецию ГнРГ. [ 1 ] В нейронах ГнРГ отсутствуют рецепторы половых стероидов, а медиаторы, такие как кисспептин, стимулируют нейроны ГнРГ для пульсирующей секреции ГнРГ. [ 2 ]
Типы
[ редактировать ]Существует два подтипа ГГ: врожденный ГГ (ВГГ) и приобретенный ГГ (АНГ). [ 3 ] CHH обусловлен генетическими аномалиями, приводящими к нефункциональным нейронам, секретирующим GnRH, или дисфункции гонадотропных клеток в передней доле гипофиза. ХГГ разделяется на 2 подтипа в зависимости от состояния обонятельной системы: аносмический ГГ ( синдром Каллмана ) и нормосмический ГГ. [ 4 ] АГГ — приобретенная форма заболевания, часто возникающая после полового созревания и не связанная с генетическими дефектами. [ 3 ]
Патогенез
[ редактировать ]CHH — это тип HH, возникающий в результате аномальной миграции нейронов GnRH во время эмбрионального развития. Нейроны ГнРГ происходят из обонятельной плакоды и мигрируют в центральную нервную систему (ЦНС) во время эмбрионального развития. На миграцию эмбриона могут влиять несколько генных мутаций, включая, помимо прочего, KAL1 , фактор роста фибробластов ( FGF8 ), область определения пола Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 и KISS1R . [ 3 ] Синдром Каллмана приводит к потере обоняния (аносмии) и связан с мутациями KAL1. Ген KAL1 кодирует аносмин-1 , молекулу внеклеточной адгезии, которая играет роль в миграции и адгезии нейронов ГнРГ. [ 3 ] Мутация генов KAL1 приводит к плохой миграции нейронов GnRH, а также к расстройству обонятельных нейронов, вызывающему аносмию и нефункциональные нейроны, высвобождающие GnRH. Мутации KAL1 в основном представляют собой вставку или делецию нуклеотидов, вызывающие сдвиг рамки трансляции аносмина-1, что приводит к образованию дефектного белка. [ 4 ] Инактивация мутаций в генах, кодирующих GNRH1 или его рецептор, приведет к нарушению работы оси HPG и приведет к нормосмическому CHH. [ 2 ] Инактивация мутаций KISS1 или KISS1R вызывает нормосмический CHH у людей. [ 2 ] Это связано с тем, что KISS1 является медиатором петли обратной связи в оси HPG, позволяющей низким уровням половых стероидов стимулировать секрецию GnRH из гипоталамуса. [ нужна ссылка ]
CHH является генетически гетерогенным заболеванием, случаи которого зарегистрированы как Х-сцепленные, рецессивные и аутосомно наследуемые. [ 5 ] По оценкам, распространенность составляет от 1/4000 до 1/10000 у мужчин и в 2–5 раз реже у женщин. Разница в распространенности между мужчинами и женщинами неизвестна, и, вероятно, о ней не сообщается среди женщин. [ 5 ]
Приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (АГГ) представляет собой постнатальное начало нарушения высвобождения ГнРГ и/или заболевания гонадотропных клеток гипофиза. [ 3 ] Существует множество причин АГГ, в основном из-за структурных или функциональных нарушений, затрагивающих ось HPG, таких как саркоидоз , лимфоцитарный гипофизит , аденомы гипофиза , краниофарингиомы и другие опухоли ЦНС. У большинства этих пациентов имеется множественный дефицит гормонов гипофиза. [ 5 ] Гиперпролактинемия является наиболее частой причиной АГГ. Это общепризнанная причина бесплодия как у самцов, так и у самок млекопитающих. [ 6 ] Пролактин ингибирует нейроны ГнРГ и, следовательно, подавляет последующее высвобождение ЛГ, ФСГ и половых стероидов. Механизм индуцированного пролактином ингибирования высвобождения ГнРГ недостаточно изучен. [ 6 ] Предполагается, что рецептор пролактина экспрессируется на небольшой подгруппе нейронов ГнРГ у мышей и, таким образом, оказывает прямое ингибирующее действие на высвобождение ГнРГ. Есть данные, позволяющие предположить непрямое ингибирование нейронов ГнРГ, опосредованное другими нейротрансмиттерами, такими как дофамин , опиоид , нейропептид Y и γ-аминомасляная кислота . [ 6 ] Применение глюкокортикоидов и опиоидных анальгетиков в высоких дозах может привести к ингибированию синтеза ГнРГ. [ 7 ] Опиоидные рецепторы находятся в гипоталамусе и при связывании с опиоидами снижают нормальную пульсирующую секрецию ГнРГ и, следовательно, приводят к ГГ. [ 7 ] Хроническое лечение супрафизиологическими дозами глюкокортикоидов приводит к заметному снижению уровня тестостерона без повышения уровня ЛГ, что указывает на центральный механизм индуцированного ГГ. [ 7 ]
Диагностика
[ редактировать ]Клиническая картина ГГ зависит от времени начала, а также от тяжести дефекта. [ 5 ] Диагностические тесты для измерения уровня ГнРГ сложны. Это связано с тем, что ГнРГ локализован в портальной системе гипофиза и имеет короткий период полувыведения — 2–4 минуты. [ 4 ] Таким образом, уровни ГнРГ проверяются косвенно через уровни ЛГ и ФСГ, которые полностью или частично отсутствуют при ГГ. Экзогенный ГнРГ можно использовать в качестве диагностического инструмента. Если у пациента имеется гипоталамический дефицит ГнРГ, ЛГ и ФСГ будут постепенно появляться в ответ на экзогенный ГнРГ, но в гипофизарных случаях ГнРГ будет генерироваться минимальный ответ. [ 8 ] Обычно CHH диагностируется в подростковом возрасте из-за отсутствия пубертатного развития, но его можно диагностировать и у новорожденных мужского пола. Клинические проявления ХГГ включают отсутствие полового созревания к 18 годам, слабое развитие вторичных половых признаков или бесплодие. [ 5 ]
У мужчин с ХГГ уровни ингибина B в сыворотке обычно очень низкие, поскольку ингибин B является маркером количества клеток Сертоли. [ 3 ] У женщин ХГГ чаще всего выявляется при первичной аменорее . Развитие груди варьируется, и волосы на лобке могут присутствовать или отсутствовать. [ 8 ] CHH может быть диагностирован у новорожденных мужского пола с крипторхизмом (неправильное опускание яичек) и микропенисом как признак дефицита GnRH. [ 3 ] У новорожденных женского пола четких признаков ХГГ нет. [ 3 ] Другим клиническим признаком CHH, точнее синдрома Каллмана, является отсутствие обоняния из-за измененной миграции нейронов GnRH на обонятельной плакоде. Синдром Каллмана также может быть выявлен с помощью МРТ с неправильной морфологией или аплазией обонятельной луковицы и обонятельных борозд. Функция передней доли гипофиза должна быть нормальной для всех остальных осей при ВГГ, поскольку это изолированное заболевание. [ 5 ] Исследование функции передней доли гипофиза помогает определить, вызван ли ГГ гиперпролактинемией. [ 8 ]
Управление
[ редактировать ]Целью терапии ГГ является стимулирование полового развития, сексуальной функции, фертильности, здоровья костей и психологического благополучия. [ 3 ] Терапия тестостероном у мужчин и терапия эстрадиолом у женщин используется для улучшения развития половых органов, развития вторичных половых признаков, обеспечения роста и закрытия эпифизарной пластинки , а также улучшения сексуальной функции. [ 5 ] Эта терапия не восстанавливает фертильность, поскольку гонадотропины необходимы для сперматогенеза и фолликулогенеза. Если фертильность желательна, необходима пульсирующая терапия ГнРГ или терапия гонадотропинами. [ 5 ]
Гонадотропиновая терапия включает использование хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и ФСГ. У мужчин ХГЧ стимулирует клетки Лейдига вырабатывать тестостерон, в результате чего его уровни в плазме и яичках повышаются. С повышением уровня тестостерона должна улучшиться сексуальная активность, либидо и общее самочувствие. [ 1 ] Введение ФСГ необходимо для индукции сперматогенеза путем воздействия на клетки Сертоли. ФСГ необходим для поддержания производства большого количества спермы хорошего качества. Терапия гонадотропинами у мужчин с ГГ обычно позволяет произвести достаточное количество сперматозоидов для наступления фертильности, однако количество сперматозоидов все еще ниже нормы. [ 1 ]
У женщин целью терапии гонадотропинами является достижение овуляции. Это достигается с помощью лечения ФСГ с последующим введением ХГЧ или ЛГ для запуска овуляции. ФСГ будет стимулировать гранулезные клетки для созревания фолликулов, в то время как ЛГ будет действовать на лютеиновые клетки, производя стероиды, способствующие созреванию фолликулов и подготавливающие эндометрий к беременности. [ нужна ссылка ]
При гиперпролактинемии , вызванной АГГ, используются агонисты дофамина для улучшения секреции ГнРГ. Дофамин связывается с рецепторами D2 лактотрофов передней доли гипофиза. [ 6 ] Это приводит к ингибированию секреции пролактина, что приводит к менее прямому и непрямому ингибированию секреции ГнРГ. [ нужна ссылка ]
В 10–20% случаев после терапии у пациентов может наблюдаться устойчивая фертильность и выработка стероидов, что приводит к обращению вспять гипогонадотропного гипогонадизма. Механизм этого изменения неизвестен, но считается, что внутри клеток, высвобождающих ГнРГ, существует некоторая пластичность нейронов . [ 4 ]
См. также
[ редактировать ]- Андрогены и эстрогены
- ГнРГ и гонадотропины ( ФСГ и ЛГ )
- Гипергонадотропный гипогонадизм
- Гипоталамус-гипофиз-гонадная ось
- Изолированный гипогонадотропный гипогонадизм
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Басария С (2014). «Мужской гипогонадизм». Ланцет . 383 (9924): 1250–1263. дои : 10.1016/S0140-6736(13)61126-5 . ПМИД 24119423 . S2CID 30479724 .
- ^ Jump up to: а б с Топалоглу А.К., Телло Дж.А., Котан Л.Д., Озбек М.Н., Йылмаз М.Б., Эрдоган С., Гурбуз Ф., Темиз Ф., Миллар Р.П., Юксель Б. (2012). «Инактивация мутации KISS1 и гипогонадотропный гипогонадизм» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 366 (7): 629–635. дои : 10.1056/NEJMoa1111184 . hdl : 2263/18519 . ПМИД 22335740 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Бем Ю, Булу П, Даттани М, де Ру Н, Доде С, Данкель Л, Дуайер А, Джакобини П, Харделин Дж, Юул А, Магни М, Питтелуд Н, Прево В, Райвио Т, Тена-Семпере М, Куинтон Р. , Янг Дж (2015). «Заявление Европейского консенсуса по врожденному гипогонадотропному гипогонадизму – патогенез, диагностика и лечение» . Обзоры природы Эндокринология . 11 (9): 158–162. дои : 10.1038/nrendo.2015.112 . hdl : 11567/821921 . ПМИД 26194704 .
- ^ Jump up to: а б с д Фрайетта Р., Зильберстейн Д., Эстевес С. (2013). «Возвращение к гипогонадотропному гипогонадизму» . Клиники . 68 (С1): 81–88. doi : 10.6061/clinics/2013(Sup01)09 . ПМЦ 3583156 . ПМИД 23503957 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Сильвейра Л., Латронико А (2013). «Подход к пациенту с гипогонадотропным гипогонадизмом» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 98 (5): 1781–1788. дои : 10.1210/jc.2012-3550 . ПМИД 23650335 .
- ^ Jump up to: а б с д Граттан Д.Р., Джасони К.Л., Лю X, Андерсон Г.М., Хербисон А.Е. (2007). «Регуляция пролактина нейронов, высвобождающих гонадотропин, для подавления секреции лютеинизирующего гормона у мышей» . Эндокринология . 148 (9): 4344–4351. дои : 10.1210/en.2007-0403 . ПМИД 17569755 .
- ^ Jump up to: а б с Лензи А, Балерсия Г, Белластелла А, Колао А, Фаббри А, Фореста С, Галдьеро М, Гандини Л, Крауш С, Ломбарди Г, Ломбардо Ф, Магги М, Радичони А, Селиче Р, Синизи А, Форти Дж (2009) . «Эпидемиология; диагностика и лечение мужского гипогонадотропного гипогонадизма». Журнал эндокринологических исследований . 32 (11): 934–938. дои : 10.1007/BF03345775 . ПМИД 19955846 . S2CID 72632426 .
- ^ Jump up to: а б с Бри-Гайяр Х., Трабадо С., Булиганд Дж., Сарфати Дж., Франку Б., Саленав С., Шансон П., Брайи-Табар С., Гиошон-Мантель А., Янг Дж. (2010). «Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: клинический спектр, оценка и генетика». Анналы эндокринологии . 71 (3): 158–162. дои : 10.1016/j.ando.2010.02.024 . ПМИД 20363464 .