Иммунная дисрегуляция
Иммунная дисрегуляция – это любое предполагаемое или подтвержденное нарушение или неадаптивное изменение молекулярного контроля процессов иммунной системы . Например, нарушение регуляции является компонентом патогенеза аутоиммунных заболеваний и некоторых видов рака . Дисфункция иммунной системы, наблюдаемая при синдроме IPEX, приводит к иммунной дисфункции, полиэндокринопатии, Х-сцепленной энтеропатии (IPEX). IPEX обычно проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни сахарным диабетом, трудноизлечимой диареей, задержкой в развитии, экземой и гемолитической анемией. несдерживаемый или нерегулируемый иммунный ответ. [1]
синдром IPEX
[ редактировать ]IPEX (Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром) — синдром, вызванный генетической мутацией гена FOXP3 , [2] [3] [4] который кодирует основной фактор транскрипции регуляторных Т-клеток (Tregs). Такая мутация приводит к дисфункциональным Treg и, как следствие, к аутоиммунным заболеваниям . Классическими клиническими проявлениями являются энтеропатия , сахарный диабет I типа и экзема . различные другие аутоиммунные заболевания или гиперчувствительность . У других людей с синдромом IPEX часто наблюдаются [2] Помимо аутоиммунных заболеваний, у людей наблюдается повышенная иммунная реактивность (например, хронический дерматит) и восприимчивость к инфекциям . У людей также развиваются аутоиммунные заболевания в молодом возрасте. [4]
Другие генетические синдромы, связанные с иммунной дисрегуляцией.
[ редактировать ]АТЭСЕД
[ редактировать ]Аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-энтодермальная дистрофия (APECED) — синдром, обусловленный мутацией AIRE (аутоиммунного регулятора). Типичными проявлениями APECED являются кожно-слизистый кандидоз и множественные эндокринные аутоиммунные заболевания. APECED вызывает потерю центральной иммунной толерантности. [5]
Синдром Омена
[ редактировать ]Синдром Оменна проявляется как аутоиммунное заболевание, подобное РТПХ ( болезнь трансплантат против хозяина ). Нарушение регуляции иммунитета вызвано увеличением IgE выработки . Синдром вызван мутациями в генах RAG1 , RAG2 , IL2RG , IL7RA или RMRP . Количество иммунных клеток при этом синдроме обычно нормальное , но функциональность снижена. [6]
Синдром Вискотта-Олдрича
[ редактировать ]Синдром Вискотта-Олдрича вызван мутацией гена WAS . Это проявляется большей восприимчивостью к инфекциям, экземе, более частым развитием аутоиммунной гемолитической анемии , нейтропении и артрита . [6]
Т-клеточный иммунодефицит
[ редактировать ]Частичный иммунодефицит Т-клеток характеризуется неполным снижением количества или активности Т-клеток . В отличие от тяжелого иммунодефицита Т-клеток , некоторая способность Т-клеток реагировать на инфекции может сохраняться. Иммунодефицит Т-клеток, как правило, связан с аутоиммунными заболеваниями или гиперреактивностью и повышенным производством IgE . Мутации, как правило, происходят в генах цитокинов (таких как IL-7 ), TCR или белков, важных для соматической рекомбинации и презентации антигена . [6]
Дополнительная иммунная дисрегуляция, связанная с Т-клетками, может быть связана с мутацией CTLA-4 . CTLA-4 необходим для негативной регуляции иммунного ответа , а его потеря приводит к нарушению регуляции и аутоиммунным заболеваниям. Заболевание характеризуется гипогаммаглобулинемией , частыми инфекциями и возникновением аутоиммунных заболеваний . У отдельных лиц заболевание может проявляться по-разному, при этом в одних случаях происходит лишь частичное снижение количества Treg , в других снижается способность связывать лиганд CTLA-4, что приводит к нарушению гомеостаза эффекторных Т- и В-клеток . Наследование этого синдрома аутосомно-доминантное с неполной пенетрацией. [7]
Иммунная дисрегуляция, связанная со стрессом
[ редактировать ]Хронический стресс на различных этапах жизни может привести к хроническому воспалению и нарушению иммунной регуляции. Лица, подвергшиеся сильному стрессу в детстве (жестокое обращение, пренебрежение и т. д.), подвергаются более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний , диабета II типа , остеопороза , ревматоидного артрита и других проблем, связанных с нарушением иммунной регуляции во взрослом возрасте. [8] [9] В целом, у людей с более высоким уровнем стресса в детстве увеличивается риск хронического воспаления во взрослом возрасте. более высокие уровни IL-6 и TNF-α У людей, подвергшихся стрессу, отмечаются . Хронический стресс в детстве также способствует развитию провоспалительных типов моноцитов и макрофагов , а также у них развивается устойчивость к противовоспалительным агентам (например, кортизолу ). Травмированные люди также имеют более высокие титры антител к вирусам, таким как вирус простого герпеса , вирус Эпштейна-Барр или цитомегаловирус , чем люди без хронического стресса. [8] [10]
Старение иммунной системы
[ редактировать ]Нарушение регуляции иммунной системы также связано с иммуностарением , которое возникает из-за старения. Иммуностарение проявляется снижением реактивности на вакцинацию или инфекцию, нарушением способности Т- и В-лимфоцитов к активации и пролиферации или снижением способности презентации антигена дендритными клетками . При иммуностарении клетки памяти и эффекторные Т-клетки накапливаются за счет наивных Т-клеток . Отсутствие наивных Т-лимфоцитов является причиной низкой пластичности иммунной системы у пожилых людей. [11] При старении иммунной системы происходит также снижение центральной толерантности и увеличение количества аутореактивных Т-клеток . [12] В-клетки также имеют уменьшенный репертуар наивных клеток и увеличение В-клеток памяти. [13] Они также снизили выработку антител против антигенов . При иммуностарении здесь происходит изменение отдельных подтипов иммуноглобулинов . IgM и IgD Уровни снижаются, тогда как уровни IgG1 , IgG2 и IgG3 повышаются. Уровень IgA выше в виде мономеров в сыворотке, но ниже в виде димера на поверхности слизистой оболочки . [11] Общее накопление как эффекторных Т-, так и В-клеток обусловлено наличием хронического воспаления из-за длительного воздействия антигенов. При иммуностарении также снижается способность к апоптозу , что способствует выживанию клеток памяти. [11] В пожилом возрасте врожденного иммунитета , когда активированные клетки имеют меньшую способность возвращаться в состояние покоя, снижаются только эффекторные функции. поражаются и клетки [12] У пожилых людей наблюдается плохая реактивность NK-клеток и нарушение способности презентации антигена дендритными клетками . [14] У макрофагов снижается способность к фагоцитозу фенотип М2 макрофагов ( альтернативно активированный ). и усиливается [13] Иммуностарение также приводит к увеличению выработки некоторых иммунных медиаторов, таких как провоспалительный IL-6. [14] или ИЛ-1 . Также может наблюдаться повышенное производство противовоспалительных IL-10 или IL-4 . [12] В пожилом возрасте способность заживлять раны также снижается, что приводит к восприимчивости к дальнейшим инфекциям в месте травмы . [14] Старение иммунной системы также поддерживается хроническими инфекциями, окислительным стрессом или выработкой и накоплением активных форм кислорода (АФК). На увеличение доли клеток памяти влияет и цитомегаловирусная инфекция. [11] Хроническое провоспалительное состояние в стареющем организме также называют воспалением . Это длительное системное воспаление низкой степени тяжести , протекающее без присутствия инфекции. [13]
Нарушение регуляции иммунной системы в ответ на токсины.
[ редактировать ]Нарушение регуляции иммунитета также может быть вызвано токсинами . Например, повышенное воздействие пестицидов (таких как ДДТ , органофосфаты , амиды , фталамиды и т. д.) на работников охраны окружающей среды нарушает реакцию иммунной системы. Полученный ущерб зависит от возраста человека, дозы и времени воздействия токсина. В молодом возрасте и у подростков наблюдаются значительные негативные последствия даже при меньших дозах токсинов. Однако способность расщеплять токсичные вещества и возникающее в результате воздействие на организм также связана с обменом веществ и генетическим оснащением человека. Токсины могут действовать непосредственно на клеточный компонент иммунитета или через их метаболиты , или они могут стимулировать активные формы кислорода (АФК) в организме, или путем истощения антиоксидантов или окислительного стресса. Наиболее распространенными клиническими проявлениями являются иммуносупрессия , гиперчувствительность , аутоиммунные заболевания , а также поддержка ответа Th2 и развитие аллергии или поддержка хронического воспаления . [15] Обычные токсины и раздражители окружающей среды, такие как ферменты слюны кровососущих паразитов , насекомых яды или раздражители растений, также могут вызывать аллергические реакции. Эти вещества могут разрушать клеточные мембраны , активировать клеточные рецепторы , агрегировать или разрушать определенные белки или разрушать слизистой оболочки поверхностный слой . Иммунная система часто реагирует на эти вещества реакциями, которые приводят к удалению раздражающего вещества из организма, например , зудом , кашлем , чиханием или рвотой . [16] Сочетание действия нескольких токсинов одновременно может усилить негативные эффекты, но в некоторых случаях эффекты токсинов могут нейтрализовать друг друга. [15]
Аллергия
[ редактировать ]Аллергические реакции — это неправильная реакция иммунной системы на вещества, обычно встречающиеся в окружающей среде. Аллергены вызывают иммунный ответ Th2, включая участие IgE , тучных клеток , врожденных лимфоидных клеток 2 (ILC2), эозинофилов и базофилов . аллергии Симптомы часто связаны с попытками организма вывести аллерген из организма и защитить его от дальнейшего воздействия аллергена. [17] Аллергические реакции увеличивают выработку слизи слизистой бокаловидными клетками оболочки. Выработке слизи способствует IL-13 из клеток ILC 2 и Th2 . Повышенное производство слизи создает более сильный защитный барьер и поддерживает насморк, кашель или чихание. Удаление аллергена из организма при чихании, кашле, рвоте или диарее осуществляется за счет активации и сокращений гладких мышц пищеварительной перистальтики и дыхательной систем . Активация гладких мышц происходит после действия гистамина , который выделяется тучными клетками. Проявления аллергии обычно направлены на устранение аллергена из организма. Это также связано с слухом о приливе антигенов в глаза или с попытками добиться механического удаления с поверхности организма. [16]
Аллергия может быть вызвана генетическими факторами и факторами окружающей среды. Некоторые теории поддерживают точку зрения, что аллергия возникает как защита от веществ окружающей среды, которые могут разрушить организм, например, яда насекомых. Другой возможностью активации аллергической реакции является сходство некоторых аллергенов с молекулярными структурами паразитов, против которых иммунная система также использует иммунный ответ 2 типа. [16] Гигиеническая гипотеза затем связана с изменениями в продолжительности воздействия патогенов в развитых странах. В случае недостаточного воздействия возбудителей и недостаточной стимуляции ответа Th1 в процессе развития индивидуума баланс между ответами типа Th1 и Th2 может преобладать над проаллергическим Th2. В пользу теории говорит более частое возникновение аллергии в развитых странах по сравнению с развивающимися, а также более высокая заболеваемость аллергией в городах по сравнению с деревнями, где люди могут встретиться с возбудителями сельскохозяйственных животных . Дети из малодетных семей также чаще страдают аллергией, чем дети из многодетных семей, где более частый контакт с возбудителями от братьев и сестер. [17] Еще одним фактором окружающей среды, который может способствовать предрасположенности к аллергии, является сокращение разнообразия микробиома – это влияет на рацион человека, а также на рацион матери во время беременности , способ родоразрешения, грудного вскармливания , антибиотиков и наличие домашних или сельскохозяйственных животных в обычной жизни людей. [18]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Вильдин Р.С., Смык-Пирсон С., Филипович А.Х. (август 2002 г.). «Клинические и молекулярные особенности иммунодисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии, Х-сцепленного (IPEX) синдрома». Джей Мед Жене. 39 (8): 537–45. doi:10.1136/jmg.39.8.537. ПМИД 12161590 .
- ^ Jump up to: а б Баккетта, Роза; Барзаги, Федерика; Ронкароло, Мария-Грация (2018). «От синдрома IPEX до мутации FOXP3: урок иммунной дисрегуляции» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1417 (1): 5–22. Бибкод : 2018NYASA1417....5B . дои : 10.1111/nyas.13011 . ISSN 1749-6632 . ПМИД 26918796 .
- ^ Беннетт, Крейг Л.; Кристи, Джасинда; Рамсделл, Фред; Брунков, Мэри Э.; Фергюсон, Полли Дж.; Уайтселл, Люк; Келли, Таддеус Э.; Солсбери, Фрэнк Т.; Шанс, Филипп Ф.; Охс, Ханс Д. (январь 2001 г.). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX) вызваны мутациями FOXP3» . Природная генетика . 27 (1): 20–21. дои : 10.1038/83713 . ISSN 1546-1718 . ПМИД 11137993 . S2CID 205097191 .
- ^ Jump up to: а б МакГиннесс, Джейми Л.; Бивенс, Мэри-Маргарет К.; Грир, Кеннет Э.; Паттерсон, Джеймс В.; Солсбери, Фрэнк Т. (июль 2006 г.). «Иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром (IPEX), связанный с узелковым пемфигоидом: описание случая и обзор литературы» . Журнал Американской академии дерматологии . 55 (1): 143–148. дои : 10.1016/j.jaad.2005.08.047 . ISSN 0190-9622 . ПМИД 16781310 .
- ^ Вильясеньор, Дженнифер; Бенуа, Кристоф; Матис, Дайан (2005). «AIRE и APECED: молекулярный взгляд на аутоиммунное заболевание» . Иммунологические обзоры . 204 (1): 156–164. дои : 10.1111/j.0105-2896.2005.00246.x . ISSN 1600-065X . ПМИД 15790357 . S2CID 31003833 .
- ^ Jump up to: а б с Листон, Адриан; Эндерс, Ансельм; Сиггс, Оуэн М. (июль 2008 г.). «Раскрытие связи частичного Т-клеточного иммунодефицита и иммунной дисрегуляции» . Обзоры природы Иммунология . 8 (7): 545–558. дои : 10.1038/nri2336 . ISSN 1474-1741 . ПМИД 18551129 . S2CID 22248040 .
- ^ Шуберт, Дезире; Боде, Клаудия; Кенефек, Руперт; Хоу, Те Чжэн; Винг, Джеймс Б.; Кеннеди, Алан; Булашевская Алла; Петерсен, Бритт-Сабина; Шеффер, Алехандро А.; Грюнинг, Бьёрн А.; Унгер, Сюзанна (декабрь 2014 г.). «Синдром аутосомно-доминантной иммунной дисрегуляции у людей с мутациями CTLA4» . Природная медицина . 20 (12): 1410–1416. дои : 10.1038/нм.3746 . ISSN 1546-170Х . ПМЦ 4668597 . ПМИД 25329329 .
- ^ Jump up to: а б Фагундес, Кристофер П.; Глейзер, Рональд; Киколт-Глейзер, Дженис К. (1 января 2013 г.). «Стрессовый опыт в раннем детстве и иммунная дисрегуляция на протяжении всей жизни» . Мозг, поведение и иммунитет . 27 (1): 8–12. дои : 10.1016/j.bbi.2012.06.014 . ISSN 0889-1591 . ПМЦ 3518756 . ПМИД 22771426 .
- ^ Годбаут, Джонатан П.; Глейзер, Рональд (1 декабря 2006 г.). «Стресс-индуцированная иммунная дисрегуляция: последствия для заживления ран, инфекционных заболеваний и рака» . Журнал нейроиммунной фармакологии . 1 (4): 421–427. дои : 10.1007/s11481-006-9036-0 . ISSN 1557-1904 . ПМИД 18040814 . S2CID 22738931 .
- ^ Кронфол, Зиад (декабрь 2002 г.). «Иммунная дисрегуляция при большой депрессии: критический обзор существующих данных» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 5 (4): 333–343. дои : 10.1017/s1461145702003024 . ISSN 1461-1457 . ПМИД 12466033 .
- ^ Jump up to: а б с д Вентура, Мария Тереза; Кашаро, Марко; Гангеми, Себастьяно; Букиккио, Розальба (декабрь 2017 г.). «Иммуностарение при старении: между истощением иммунных клеток и активацией цитокинов» . Клиническая и молекулярная аллергия . 15 (1): 21. дои : 10.1186/s12948-017-0077-0 . ISSN 1476-7961 . ПМК 5731094 . ПМИД 29259496 .
- ^ Jump up to: а б с Фулоп, Тамас; Витковский, Яцек М.; Оливьери, Фабиола; Ларби, Анис (декабрь 2018 г.). «Интеграция воспаления в возрастные заболевания» . Семинары по иммунологии . 40 : 17–35. дои : 10.1016/j.smim.2018.09.003 . ISSN 1044-5323 . ПМИД 30287177 . S2CID 52920736 .
- ^ Jump up to: а б с Бонафе, Массимилиано; Праттичиццо, Франческо; Джулиани, Анжелика; Сторчи, Джанлука; Саббатинелли, Якопо; Оливьери, Фабиола (июнь 2020 г.). «Воспаление старения: почему пожилые мужчины наиболее восприимчивы к осложнениям SARS-CoV-2» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 53 : 33–37. doi : 10.1016/j.cytogfr.2020.04.005 . ISSN 1359-6101 . ПМК 7252014 . ПМИД 32389499 .
- ^ Jump up to: а б с Гуэн, Жан-Филипп; Ханцу, Лииса; Киколт-Глейзер, Дженис К. (2008). «Нарушение регуляции иммунитета и хронический стресс среди пожилых людей: обзор» . Нейроиммуномодуляция . 15 (4–6): 251–259. дои : 10.1159/000156468 . ISSN 1423-0216 . ПМЦ 2676338 . ПМИД 19047802 .
- ^ Jump up to: а б Мокаризаде, Арам; Фарьяби, Мохаммад Реза; Резванфар, Мохаммад Амин; Абдоллахи, Мохаммед (4 мая 2015 г.). «Всесторонний обзор пестицидов и иммунной дисрегуляции: механизмы, доказательства и последствия» . Токсикологические механизмы и методы . 25 (4): 258–278. дои : 10.3109/15376516.2015.1020182 . ISSN 1537-6516 . ПМИД 25757504 . S2CID 662060 .
- ^ Jump up to: а б с Палм, Ной В.; Розенштейн, Рэйчел К.; Меджитов, Руслан (апрель 2012 г.). «Аллергическая защита хозяина» . Природа . 484 (7395): 465–472. Бибкод : 2012Natur.484..465P . дои : 10.1038/nature11047 . ISSN 0028-0836 . ПМК 3596087 . ПМИД 22538607 .
- ^ Jump up to: а б Язданбахш, М. (19 апреля 2002 г.). «Аллергия, паразиты и гигиеническая гипотеза» . Наука . 296 (5567): 490–494. Бибкод : 2002Sci...296..490Y . дои : 10.1126/science.296.5567.490 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 11964470 .
- ^ Ламбрехт, Барт Н; Хаммад, Хамида (октябрь 2017 г.). «Иммунология эпидемии аллергии и гигиеническая гипотеза» . Природная иммунология . 18 (10): 1076–1083. дои : 10.1038/ni.3829 . ISSN 1529-2908 . ПМИД 28926539 . S2CID 6239349 .