РАГ2
| РАГ2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RAG2 , RAG-2, ген 2, активирующий рекомбинацию, 2, активирующий рекомбинацию | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 179616 ; МГИ : 97849 ; Гомологен : 7507 ; Генные карты : RAG2 ; ОМА : RAG2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
гена 2, активирующий рекомбинацию Белок (также известный как RAG-2 ), представляет собой лимфоцит -специфичный белок, кодируемый геном RAG2 на хромосоме 11 человека . Вместе с белком RAG1 RAG2 образует рекомбиназу V(D)J — белковый комплекс, необходимый для процесса рекомбинации V(D)J вариабельные области генов иммуноглобулина и рецептора Т-клеток , во время которого собираются в развивающихся В- и Т-лимфоцитах. . Следовательно, RAG2 необходим для образования зрелых В- и Т-лимфоцитов.
Структура
[ редактировать ]RAG2 представляет собой белок длиной 527 аминокислот . Считается, что его N-концевая часть образует шестилопастной пропеллер в активном ядре. [ 5 ] RAG2 консервативен среди всех видов, осуществляющих рекомбинацию V(D)J, и характер его экспрессии точно коррелирует с активностью рекомбиназы V(D)J. [ 6 ] RAG2 экспрессируется в незрелых лимфоидных клетках. Хотя количество RAG1 остается постоянным в течение клеточного цикла , RAG2 накапливается в основном в фазах G0 и G1 клеточного цикла и подвергается быстрой деградации, когда клетка переходит в S-фазу . [ 7 ] [ 8 ] Это служит важным механизмом регуляции рекомбинации V(D)J и предотвращением нестабильности генома.
Функция
[ редактировать ]RAG2 является одним из двух основных компонентов комплекса RAG. Комплекс RAG представляет собой мультибелковый комплекс, который опосредует фазу расщепления ДНК во время рекомбинации V(D)J. Этот комплекс может производить двухцепочечные разрывы, расщепляя ДНК по консервативным сигнальным последовательностям рекомбинации (RSS).
Другим ключевым компонентом этого комплекса является RAG1. Считается, что этот белок обладает большей каталитической активностью комплекса RAG. Белок RAG1 — это компонент, который фактически связывается с ДНК и расщепляет ее. [ 9 ] [ 10 ] В отличие от RAG1, белок RAG2, по-видимому, не обладает какой-либо эндонуклеазной активностью и даже не связывается с цепью ДНК. RAG2 играет роль вспомогательного фактора. Его основная функция, по-видимому, заключается во взаимодействии с белком RAG1 и активации его эндонуклеазных функций. RAG2 также усиливает распознавание RSS и тем самым уменьшает неспецифическое связывание ДНК комплексом RAG. [ 11 ] [ 12 ] Считается, что N -конец компонента гена 2, активирующего рекомбинацию, образует шестилопастной пропеллер в активном ядре, который служит связующим каркасом для тесной ассоциации комплекса с ДНК. С -концевой растительный гомеодоменный пальцеобразный мотив в этом белке необходим для взаимодействия с компонентами хроматина , в частности с гистоном H3 , который триметилирован по лизину 4.
Поскольку рекомбинация не происходит в отсутствие RAG2, считается, что ее взаимодействие с RAG1 имеет решающее значение для каталитической функции белка RAG1. [ 13 ] Следовательно, присутствие как RAG1, так и RAG2 необходимо для образования зрелых В- и Т-лимфоцитов.
Клиническое значение
[ редактировать ]Как уже упоминалось, RAG2 имеет решающее значение для созревания В- и Т-клеток. Следовательно, мутации гена RAG2 могут привести к тяжелым иммунным нарушениям, таким как ТКИД (тяжелый комбинированный иммунодефицит) или синдром Оменна . [ 14 ] Синдром Оменна вызван гипоморфной мутацией гена RAG2, которая приводит к снижению, но сохранению функции комплекса RAG. [ 15 ] Хотя у пациентов нет циркулирующих В-клеток, развивается небольшое количество олигоклональных Т-клеток. Более пятидесяти процентов RAG1 сохраняется у человека. Следовательно, функциональное подтверждение новых генетических результатов имеет решающее значение для характеристики дефицита RAG у человека. Функционально проанализирован 71 вариант RAG1 и 39 вариантов RAG2. Были предсказаны варианты, которые с наибольшей вероятностью могут возникнуть и вызвать заболевание. [ 16 ] В сочетании с прогнозированием патогенности это приложение помогает проводить исследования по проверке эффективности лучших вариантов-кандидатов при подготовке к новым случаям заболевания.
Мыши с нокаутом RAG2
[ редактировать ]В 1992 году была создана линия мышей с нокаутом RAG2. С тех пор эта мышиная модель стала широко использоваться в иммунологических исследованиях. Эта линия мышей имеет инактивированный ген RAG2. Следовательно, гомозиготные мыши не способны инициировать перегруппировку V(D)J и, следовательно, не способны генерировать зрелые Т- и В- лимфоциты . [ 13 ] Таким образом, мыши с нокаутом RAG2 представляют собой очень ценный исследовательский инструмент, используемый в экспериментах по трансплантации, разработке вакцин и гемопоэза исследованиях . Кроме того, мутацию RAG2 можно комбинировать с другими мутациями для разработки дальнейших моделей, полезных для фундаментальных иммунологических исследований. Кроме того, метилхолантрен можно использовать для развития опухолей у мышей, нокаутных по RAG2. [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000175097 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032864 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Чжан Ю.Х., Шетти К., Сурлеак, доктор медицинских наук, Петреску А.Дж., Шац Д.Г. (май 2015 г.). «Картирование и количественная оценка взаимодействия между генными белками, активирующими рекомбинацию RAG1 и RAG2» . Журнал биологической химии . 290 (19): 11802–17. дои : 10.1074/jbc.M115.638627 . ПМЦ 4424321 . ПМИД 25745109 .
- ^ Эттингер М.А., Шац Д.Г., Горка С., Балтимор Д. (июнь 1990 г.). «RAG-1 и RAG-2, соседние гены, которые синергически активируют рекомбинацию V (D) J». Наука . 248 (4962): 1517–23. Бибкод : 1990Sci...248.1517O . дои : 10.1126/science.2360047 . ПМИД 2360047 .
- ^ Лин В.К., Дезидерио С. (март 1994 г.). «Регуляция клеточного цикла белка RAG-2, активирующего рекомбинацию V(D)J» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (7): 2733–7. Бибкод : 1994PNAS...91.2733L . дои : 10.1073/pnas.91.7.2733 . ПМК 43444 . ПМИД 8146183 .
- ^ Ли, Джинхак; Дезидерио, Стивен (декабрь 1999 г.). «Циклин A/CDK2 регулирует рекомбинацию V(D)J путем координации накопления RAG-2 и восстановления ДНК» . Иммунитет . 11 (6): 771–781. дои : 10.1016/s1074-7613(00)80151-x . ISSN 1074-7613 . ПМИД 10626899 .
- ^ Ландри, Массачусетс; Виббенмейер, Дж. А.; Рот, Д.Б. (1 декабря 1999 г.). «Мутационный анализ RAG1 и RAG2 идентифицирует три каталитические аминокислоты в RAG1, имеющие решающее значение для обеих стадий расщепления рекомбинации V(D)J» . Гены и развитие . 13 (23): 3059–3069. дои : 10.1101/gad.13.23.3059 . ISSN 0890-9369 . ПМК 317185 . ПМИД 10601032 .
- ^ Ким Д.Р., Дай Ю., Манди К.Л., Ян В., Эттингер М.А. (декабрь 1999 г.). «Мутации кислотных остатков в RAG1 определяют активный сайт рекомбиназы V(D)J» . Гены и развитие . 13 (23): 3070–80. дои : 10.1101/gad.13.23.3070 . ПМК 317176 . ПМИД 10601033 .
- ^ Стивен, Суонсон, Патрик К. Дезидерио. RAG-2 способствует занятию гептамера RAG-1 при сборке инициирующего комплекса V(D)J† . Американское общество микробиологии. OCLC 679256409 .
{{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Чжао С., Гвин Л.М., Де П., Роджерс К.К. (апрель 2009 г.). «Неспецифичный для последовательности способ связывания ДНК RAG1 ингибируется RAG2» . Журнал молекулярной биологии . 387 (3): 744–58. дои : 10.1016/j.jmb.2009.02.020 . ПМЦ 2659343 . ПМИД 19232525 .
- ^ Jump up to: а б Шинкай Ю., Ратбан Г., Лам К.П., Ольц Э.М., Стюарт В., Мендельсон М., Чаррон Дж., Датта М., Янг Ф., Столл А.М. (март 1992 г.). «У мышей с дефицитом RAG-2 отсутствуют зрелые лимфоциты из-за неспособности инициировать перестройку V(D)J». Клетка . 68 (5): 855–67. дои : 10.1016/0092-8674(92)90029-c . ПМИД 1547487 . S2CID 824033 .
- ^ «Ген Энтрез: ген 2, активирующий рекомбинацию» .
- ^ Корнео Б., Мошус Д., Гюнгор Т., Вульффраат Н., Филиппет П., Ле Дейст ФЛ, Фишер А., де Виллартай Дж. П. (май 2001 г.). «Идентичные мутации в генах RAG1 или RAG2, приводящие к нарушению активности рекомбиназы V(D)J, могут вызвать либо тяжелый туберкулезный комбинированный иммунодефицит, либо синдром Оменна» . Кровь . 97 (9): 2772–6. дои : 10.1182/blood.V97.9.2772 . ПМИД 11313270 .
- ^ Лоулесс Д., Ланго Аллен Х., Тавентиран Дж., Ходел Ф., Анвар Р., Феллей Дж. и др. (август 2019 г.). «Прогнозирование возникновения вариантов в RAG1 и RAG2» . Журнал клинической иммунологии . 39 (7): 688–701. дои : 10.1007/s10875-019-00670-z . ПМК 6754361 . PMID 31388879 .
- ^ Шанкаран, В.; Икеда, Х.; Брюс, АТ; Уайт, Дж. М.; Суонсон, ЧП; Олд, ЖЖ; Шрайбер, РД (26 апреля 2001 г.). «ИФН-гамма и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли». Природа . 410 (6832): 1107–1111. Бибкод : 2001Natur.410.1107S . дои : 10.1038/35074122 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 11323675 . S2CID 205016599 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .