Иммуноглобулин Д
Иммуноглобулин D ( IgD ) представляет собой антител изотип , который составляет около 1% белков плазматических мембран незрелых B-лимфоцитов , где он обычно совместно экспрессируется с другим антителом на клеточной поверхности, называемым IgM . IgD также вырабатывается в секретируемой форме и обнаруживается в очень небольших количествах в сыворотке крови , составляя 0,25% иммуноглобулинов в сыворотке. Относительная молекулярная масса и период полувыведения секретируемого IgD составляют 185 кДа и 2,8 дня соответственно. [ 1 ] Секретируемый IgD производится в виде мономерного антитела с двумя тяжелыми цепями класса дельта (δ) и двумя легкими цепями Ig .
Функция
[ редактировать ]Функция IgD остается загадкой для иммунологии с момента его открытия в 1964 году. IgD присутствует у всех видов, от хрящевых рыб до человека (возможно, за исключением птиц). [ 2 ] Такое почти повсеместное появление у видов с адаптивной иммунной системой демонстрирует, что IgD может быть столь же древним, как и IgM, и предполагает, что IgD выполняет важные иммунологические функции.
В В-клетках функция IgD заключается в передаче сигнала В-клеткам о необходимости активации. Будучи активированными, В-клетки готовы принять участие в защите организма как часть иммунной системы. Во время дифференцировки В-клеток IgM является эксклюзивным изотипом, экспрессируемым незрелыми В-клетками. IgD начинает экспрессироваться, когда В-клетки покидают костный мозг и заселяют периферические лимфоидные ткани. Когда В-клетка достигает зрелого состояния, она одновременно экспрессирует как IgM, так и IgD. Исследование 2016 года, проведенное Юбельхартом и его коллегами, показало, что передача сигналов IgD запускается только повторяющимися мультивалентными иммуногенами, тогда как IgM может запускаться либо растворимыми мономерными, либо поливалентными иммуногенами. [ 3 ] по Cδ , нокаутные Мыши (мыши, генетически измененные так, что они не производят IgD), не имеют серьезных внутренних дефектов В-клеток. [ 4 ] [ 5 ] IgD может играть определенную роль в аллергических реакциях . [ нужна ссылка ]
Было обнаружено, что IgD связывается с базофилами и тучными клетками и активирует эти клетки для производства антимикробных факторов для участия в респираторной иммунной защите у людей. [ 6 ] Он также стимулирует базофилы высвобождать гомеостатические факторы В-клеток. Это согласуется с уменьшением количества периферических В-клеток, снижением уровня IgE в сыворотке и дефектным первичным ответом IgG1 у мышей, нокаутных по IgD. [ нужна ссылка ]
Структурное разнообразие
[ редактировать ]IgD имеет структурное разнообразие на протяжении всей эволюции позвоночных, поскольку представляет собой структурно гибкий локус, дополняющий функцию IgM. Одной из важных особенностей IgD является то, что он может заменять функцию IgM в случае дефектов IgM. [ 7 ] [ 8 ] В-клетки могут экспрессировать IgD путем альтернативного сплайсинга РНК и рекомбинации с переключением классов. Альтернативный сплайсинг стимулируется у всех челюстных позвоночных, но рекомбинация переключения классов происходит только у высших позвоночных и увеличивает диверсификацию IgD. [ 9 ] У челюстных рыб структура константной области весьма разнообразна с амплификацией экзонов Cδ. [ 10 ] [ 8 ] Различные варианты сплайсинга существуют благодаря альтернативному сплайсингу. У людей и приматов IgD имеет три домена Cδ и длинную область H с аминоконцевой областью, богатой остатками аланина и треонина. С-концевые области богаты остатками лизина, глутамата и аргинина, модифицированными О-гликозилированием для связывания предполагаемого рецептора IgD на поверхности активированных Т-клеток. [ 11 ] [ 12 ] Человеческий IgD с его областью H взаимодействует с гепарином и гепарансульфат-протегликанами, экспрессируемыми в базофилах и тучных клетках. [ 12 ] Мышиный IgD имеет более короткую область H и другой аминокислотный состав, модифицированный N-гликозилированием.
Метод коэкспрессии
[ редактировать ]В локусе тяжелой цепи человека 3'- кассета VDJ представляет собой серию генов C (константных), каждый из которых соответствует изотипу Ig. Ген Cμ (IgM) расположен на 3'-конце и ближе всего к кассете VDJ, а ген Cδ расположен на 3'-конце от Cμ.
Первичный транскрипт мРНК будет содержать транскрибируемую кассету VDJ и гены Cμ и Cδ с интронами между ними.
Затем может произойти альтернативный сплайсинг , приводящий к появлению на функциональной мРНК (μ-мРНК и δ-мРНК соответственно) выбора либо Cμ, либо Cδ. Альтернативный сплайсинг считается возможным благодаря двум сайтам полиаденилирования , один из которых появляется между Cμ и Cδ, а другой на 3'-конце Cδ (полиаденилирование в последнем сайте приведет к отсоединению Cμ вместе с интроном). Точный механизм выбора сайта полиаденилирования остается неясным.
Полученная функциональная мРНК будет иметь смежные области VDJ и C, а ее трансляция будет генерировать либо тяжелую цепь μ, либо тяжелую цепь δ. Затем тяжелые цепи соединяются с легкими цепями κ или λ, образуя конечное антитело IgM или IgD.
Белок 318 «цинковых пальцев» ( ZNF318 ) играет роль в стимулировании экспрессии IgD и контроле альтернативного сплайсинга длинной пре-мРНК. [ 13 ] В незрелых B-клетках, которые в основном экспрессируют μ-транскрипт, экспрессия ZFP318 отсутствует, но в зрелых B-клетках с двойной экспрессией IgM и IgD вырабатываются как δ-, так и μ-транскрипты и экспрессируется ZFP318. [ 13 ] Эндерс и др. (2014) [ 14 ] обнаружили у мышей, что нулевые мутации в ZFP318 не приводят к экспрессии IgD.
Активация иммунной системы посредством IgD
[ редактировать ]Врожденные и адаптивные иммунные реакции могут быть активированы с помощью закрепленных на мембране IgD, которые функционируют как часть комплексов рецепторов B-клеток (BCR). [ 3 ] или секретируемый IgD, который связывается с моноцитами, [ 15 ] тучные клетки, [ 16 ] и базофилы. [ 6 ] [ 17 ] Вопреки современным догмам, которые предполагают, что активированные иммунные реакции посредством экспрессии IgD могут усиливать аутоиммунные заболевания и аллергические воспаления, исследование 2010 года, проведенное Nguyen TG et al. впервые продемонстрировал, что лечение моноклональным анти-IgD-антителом, активирующим В-клетки, может снизить тяжесть заболевания на животной модели коллаген-индуцированного артрита. [ 15 ] Этот новый терапевтический эффект лечения антителами против IgD был позже подтвержден на мышиных моделях приобретенного буллезного эпидермолиза. [ 18 ] и при хронической контактной гиперчувствительности. [ 19 ] Исследования показали, что уровни секретируемого lgD обычно повышены у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, а недавно было продемонстрировано, что IgD усиливает активацию мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с ревматоидным артритом (РА), что привело к гипотезе о том, что IgD может быть иммунотерапевтическая мишень для лечения РА. [ 20 ] Активированные иммунные реакции посредством IgD-BCR и секретируемого IgD могут оказывать подавляющее действие на аутоиммунные заболевания и аллергические воспаления, что указывает на потенциальную иммунорегуляторную функцию IgD. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Рогентайн Г.Н., Роу Д.С., Брэдли Дж., Вальдманн Т.А., Фэи Дж.Л. (1966). «Метаболизм человеческого иммуноглобулина D (IgD)» . Дж. Клин. Инвестируйте . 45 (9): 1467–78. дои : 10.1172/JCI105454 . ПМК 292826 . ПМИД 5919348 .
- ^ Охта, Юко; Мартин Флайник (11 июля 2006 г.). «IgD, как и IgM, представляет собой первичный класс иммуноглобулинов, сохранившийся у большинства челюстных позвоночных» . Труды Национальной академии наук . 103 (28): 10723–10728. Бибкод : 2006PNAS..10310723O . дои : 10.1073/pnas.0601407103 . ПМК 1636022 . ПМИД 16818885 .
- ^ Jump up to: а б Юбельхарт, Р; Огромный; Бах, член парламента; Восснинг, Т; Дюрен-фон Минден, М; Хорн, АХ; Циантулас, Д; Кометани, К; Куросаки, Т; Биндер, CJ; Штихт, Х; Ничке, Л; Рет, М; Джумаа, Х (2015). «Отзывчивость В-клеток регулируется шарнирной областью IgD». Нат Иммунол . 16 (5): 534–43. дои : 10.1038/ni.3141 . ПМИД 25848865 . S2CID 205369181 .
- ^ Эдхольм Э.С., Бенгтен Э., Уилсон М. (2011). «Взгляд на функцию IgD». Дев. Комп. Иммунол . 35 (12): 1309–16. дои : 10.1016/j.dci.2011.03.002 . ПМИД 21414345 .
- ^ Ничке Л., Коско М.Х., Кёлер Г., Ламерс М.К. (1993). «Мыши с дефицитом иммуноглобулина D могут вызывать нормальные иммунные ответы на тимус-независимые и зависимые от тимуса антигены» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (5): 1887–91. Бибкод : 1993PNAS...90.1887N . дои : 10.1073/pnas.90.5.1887 . ПМК 45985 . ПМИД 8446604 .
- ^ Jump up to: а б Чен, Канг; Сюй, Вэйфэн; Уилсон, Мелани; Он, Бинг; Миллер, Норман В.; Бенгтен, Ева; Эдхольм, Ева-Стина; Сантини, Пол А; и др. (2009). «Иммуноглобулин D усиливает иммунный надзор, активируя антимикробные, провоспалительные и стимулирующие В-клетки программы в базофилах» . Природная иммунология . 10 (8): 889–898. дои : 10.1038/ni.1748 . ПМЦ 2785232 . ПМИД 19561614 .
- ^ Бенгтен, Ева; Киниу, Сильви М.-А.; Стюге, Тор Б.; Катагири, Такаюки; Миллер, Норман В.; Клем, Л. Уильям; Уорр, Грегори В.; Уилсон, Мелани (1 сентября 2002 г.). «Локус IgH канального сома, Ictalurus punctatus, содержит множественные генные последовательности константной области: разные гены кодируют тяжелые цепи мембраны и секретируемый IgD» . Журнал иммунологии . 169 (5): 2488–2497. дои : 10.4049/jimmunol.169.5.2488 . ISSN 0022-1767 . ПМИД 12193718 .
- ^ Jump up to: а б Преюдом, Жан-Луи; Пети, Изабель; Барра, Энн; Морель, Жан-Клод Лекрон, Франк; Лельевр, Эрик (октябрь 2000 г.). «Структурные и функциональные свойства мембран и секретируемых IgD». Молекулярная иммунология . 37 (15): 871–887. дои : 10.1016/s0161-5890(01)00006-2 . ISSN 0161-5890 . ПМИД 11282392 .
- ^ Охта, Ю.; Флайник, М. (3 июля 2006 г.). «IgD, как и IgM, представляет собой первичный класс иммуноглобулинов, сохранившийся у большинства челюстных позвоночных» . Труды Национальной академии наук . 103 (28): 10723–10728. Бибкод : 2006PNAS..10310723O . дои : 10.1073/pnas.0601407103 . ISSN 0027-8424 . ПМК 1636022 . ПМИД 16818885 .
- ^ Чен, Канг; Черутти, Андреа (19 августа 2010 г.). «Новый взгляд на загадку иммуноглобулина D» . Иммунологические обзоры . 237 (1): 160–179. дои : 10.1111/j.1600-065x.2010.00929.x . ISSN 0105-2896 . ПМК 3048779 . ПМИД 20727035 .
- ^ Помогите, Х.; Танака, А.; Хикки, Ю.; Кокубо, Т.; Исии-Каракаса, И.; Кобаяши, Ю.; Хотта, К. (1 июля 1996 г.). «Изобилие Gal 1,3GalNAc в O-связанном олигосахариде в шарнирной области полимеризованного IgA1 и термически агрегированного IgA1 из нормальной человеческой сыворотки». Журнал биохимии . 120 (1): 92–97. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021398 . ISSN 0021-924X . ПМИД 8864849 .
- ^ Jump up to: а б Свенсон, Кристина Д.; Патель, Такор; Парех, Радж Б.; Тамма, С.М. Лакшми; Койко, Ричард Ф.; Торбек, Дж. Жанетт; Амин, Ашок Р. (август 1998 г.). «Рецепторы IgD Т-клеток человека реагируют с О-гликанами как на IgD человека, так и на IgA1» . Европейский журнал иммунологии . 28 (8): 2366–2372. doi : 10.1002/(sici)1521-4141(199808)28:08<2366::aid-immu2366>3.0.co;2-d . ISSN 0014-2980 . ПМИД 9710214 . S2CID 36783085 .
- ^ Jump up to: а б Мерфи, К; Уивер, К. (2016). Иммунобиология Джейнвей . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science/Тейлор и Фрэнсис. п. 195. ИСБН 978-0-8153-4505-3 .
- ^ Эндерс, А.; Короткий, А.; Миосге, Л.; Бергманн, Х.; Сонтани, Ю.; Бертрам, Э.; Уиттл, Б.; Балакишнан, Б.; Ёсида, К.; Шоллема, Г.; Филд, М.; Эндрюс, Т.; Хагивара, Х.; Гуднау, К. (2014). «Белок цинковых пальцев ZFP318 необходим для экспрессии IgD, продукта альтернативного сплайсинга Igh, вырабатываемого зрелыми B-лимфоцитами» . Труды Национальной академии наук . 111 (12): 4513–4518. Бибкод : 2014PNAS..111.4513E . дои : 10.1073/pnas.1402739111 . ПМЦ 3970522 . ПМИД 24616512 .
- ^ Jump up to: а б Нгуен, Туэ Г.; Литтл, Кристофер Б.; Йенсон, Ванесса М.; Джексон, Кристофер Дж.; Маккракен, Шэрон А.; Внимание, Джулия; Стивенс, Вероника; Галерея, Эйлин Г.; Моррис, Джонатан М. (2010). «Анти-IgD-антитела ослабляют артрит, вызванный коллагеном, избирательно истощая зрелые B-клетки и повышая иммунную толерантность». Журнал аутоиммунитета . 35 (1): 86–97. дои : 10.1016/j.jaut.2010.03.003 . ISSN 0896-8411 . ПМИД 20456921 .
- ^ Чжай, Гуань-Тин; Ван, Хай; Ли, Цзин-Сянь; Цао, Пин-Пин; Цзян, Вэнь-Сю; Сун, Цзя; Яо, Инь; Ван, Чжи-Чао; Ван, Чжэ-Чжэн (2018). «IgD-активированные тучные клетки индуцируют синтез IgE в В-клетках носовых полипов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 142 (5): 1489–1499.e23. дои : 10.1016/j.jaci.2018.07.025 . ISSN 0091-6749 . ПМИД 30102935 .
- ^ Шан, Мэймэй; Каррильо, Хорхе; Да, Ада; Гутцайт, Синди; Сегура-Гарсон, Даниэль; Уолланд, А. Купер; Пибус, Марк; Грассе, Эмили К.; Йейзер, Джон Р. (2018). «Секретированный IgD усиливает ответы гуморальных Т-хелперов 2 путем связывания базофилов через галектин-9 и CD44» . Иммунитет . 49 (4): 709–724.e8. doi : 10.1016/j.immuni.2018.08.013 . ISSN 1074-7613 . ПМК 6366614 . ПМИД 30291028 .
- ^ Кулкарни, Упасана; Карстен, Кристиан М.; Колер, Томас; Хаммершмидт, Свен; Боммерт, Курт; Тибурзи, Бенджамин; Мэн, Линчжан; Тиме, Лара; Реке, Андреас (2016). «IL-10 опосредует иммунодефицит, связанный с плазмоцитозом, путем ингибирования опосредованной комплементом миграции нейтрофилов» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 137 (5): 1487–1497.e6. дои : 10.1016/j.jaci.2015.10.018 . ISSN 0091-6749 . ПМИД 26653800 .
- ^ Нгуен, Туэ Г. (2018). «Иммуномодуляция через B-клеточный рецептор IgD подавляет аллергическое воспаление кожи в экспериментальных моделях контактной гиперчувствительности, несмотря на гуморальный ответ, благоприятствующий Th2». Письма по иммунологии . 203 : 29–39. дои : 10.1016/j.imlet.2018.09.008 . ISSN 0165-2478 . ПМИД 30218740 . S2CID 52282444 .
- ^ Ву, Юйцзин (2016). «Повышенный уровень секретируемого иммуноглобулина D усиливает активацию мононуклеарных клеток периферической крови при ревматоидном артрите» . ПЛОС ОДИН . 24 (1): 544–551. дои : 10.1080/16078454.2019.1642553 . ПМИД 31315540 .
- ^ Нгуен, Туэ Зиа (07 января 2021 г.). «Терапевтические последствия активированного иммунного ответа через загадочный иммуноглобулин D» . Международные обзоры иммунологии . 41 (2): 107–122. дои : 10.1080/08830185.2020.1861265 . ISSN 0883-0185 . ПМИД 33410368 . S2CID 230821031 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Иммуноглобулин + D в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)