ГПР132
| ГПР132 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GPR132 , G2A, рецептор 132, связанный с G-белком | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 606167 ; МГИ : 1890220 ; Гомологен : 8350 ; Генные карты : GPR132 ; ОМА : GPR132 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор 132, связанный с G-белком , также называемый G2A, классифицируется как член подсемейства протон-чувствительных рецепторов, связанных с G-белком (GPR). Как и другие члены этого подсемейства, то есть GPR4 , GPR68 (OGR1) и GPR65 (TDAG8), G2A представляет собой рецептор, связанный с G-белком , который находится на клеточной поверхности мембраны, воспринимает изменения внеклеточного pH и, как следствие, может изменять клеточную функцию. этих изменений. [5] Впоследствии было высказано предположение, что G2A является рецептором лизофосфатидилхолина (LPC). Однако роль G2A как pH-сенсора или рецептора LPC оспаривается. Скорее, текущие исследования показывают, что это рецептор для определенных метаболитов полиненасыщенной жирной кислоты , линолевой кислоты .
Ген G2A
[ редактировать ]G2A у человека кодируется GPR132 геном . [6] [7] Ген G2A расположен на хромосоме 14q32.3 и кодирует два альтернативных варианта сплайсинга: исходный G2A-a и G2A-b, состоящие из 380 и 371 аминокислоты соответственно; два варианта рецептора, экспрессированные в клетках яичника китайского хомячка , дали очень схожие результаты при анализе функциональности. [8] мРНК G2A-a и G2A-b экспрессируются на одинаковых уровнях в лейкоцитах крови ( макрофагах , дендритных клетках , нейтрофилах [PMN], тучных клетках , Т-лимфоцитах и B-лимфоцитах на самых высоких уровнях, за которыми следуют более низкие уровни в тканях селезенки, легких и сердца). оба варианта экспрессируются на схожих уровнях и почти одинаково индуцируются ингибиторами синтеза ДНК ( гидроксимочевиной и цитозинарабинозидом ) или индуктором дифференцировки (полностью транс-ретиноевой кислотой) в HL-60 ; лейкозных клетках человека [8] [9]
Мышиный рецептор G2A, кодируемый Gpr132, имеет 67% аминокислотную идентичность с человеческим G2A, но не воспринимает pH и не реагирует на определенные предполагаемые лиганды (т.е. метаболиты линолевой кислоты), которые активируют человеческий G2A. [8]
Дефицит G2A у мышей
[ редактировать ]Направленное нарушение G2A у мышей вызывает развитие позднего (> 1 года) медленно прогрессирующего истощения и аутоиммунного заболевания, характеризующегося увеличением лимфоидных органов, лимфоцитарной инфильтрацией в различные ткани, отложением клубочковых иммунных комплексов и антиядерными аутоантителами . [10] Мыши, которым трансплантировали клетки костного мозга, содержащие слитый ген BCR-ABL , индуцирующий лейкемию, но с дефицитом G2A, демонстрируют увеличенные популяции лейкозных клеток по сравнению с реципиентами BCR-ABL-содержащих клеток костного мозга с достаточным содержанием G2A. [6] BCR-ABL представляет собой онкоген филадельфийской хромосомы , который вызывает хронический миелогенный лейкоз человека и иногда обнаруживается связанным с острым лимфоцитарным лейкозом человека и острым миелоцитарным лейкозом ; более того, принудительная экспрессия BCR-ABL в культивируемых клетках грызунов индуцирует экспрессию G2A, а сверхэкспрессия G2A ингибирует злокачественный рост этих клеток. [11] Таким образом, исследования дефицита G2A позволяют предположить, что G2A действует у мышей, подавляя определенные иммунные дисфункции и рост лейкозных клеток, связанный с BCR-ABL.
Функция G2A
[ редактировать ]датчик pH
[ редактировать ]G2A первоначально определялся как один из генных продуктов, продукция которого стимулировалась в пре-B-лимфоцитах мыши (см. Тяжелая цепь иммуноглобулина ) путем трансфекции клеток человеческим онкогеном (т.е. вызывающим рак) BCR-ABL или путем обработки клеток ДНК. повреждающие агенты; его экспрессия в этих клетках блокировала их продвижение по клеточному циклу, особенно в контрольной точке повреждения ДНК G2-M . [11] Эти исследования позволяют предположить, что G2A ограничивает потенциально злокачественный рост определенных клеток у мышей и, возможно, может делать то же самое у людей. Кроме того, исследования нокаута генов на мышах показали, что G2A необходим для подавления аутоиммунного синдрома (см. Дефицит G2A у мышей). Эти результаты позволяют предположить, что G2A может блокировать определенные аспекты аутоиммунитета, особенно те, которые связаны с пролиферацией и тканевым транспортом лимфоцитов. [10] Ранние исследования впервые классифицировали G2A как протон-чувствительный рецептор и предположили, что G2A способствует регуляции пролиферации в определенных клетках и регуляции вклада лимфоцитов в определенные иммунные функции, активируясь изменениями внеклеточного pH . [12] плохого кровотока В тканях, страдающих от роста злокачественных клеток, аутоиммунных реакций, ишемии , воспаления и аллергических реакций, а также повреждения тканей, развивается внеклеточное закисление из-за стимуляции анаэробного гликолиза ; Функция восприятия протонов G2A может участвовать в борьбе с этими состояниями или, в некоторых случаях, в их стимулировании. [9] Пример, показывающий, что чувствительность G2A к pH влияет на физиологические реакции, включает восприятие боли. У крыс G2A, подобно другим GPCR, чувствительным к pH, расположен в ганглиев дорсальных корешков нейронах , нейронах малого диаметра, ответственных за ноцицепцию , и других нервных тканях, ответственных за восприятие боли; предполагается, что G2A в этих нервных тканях обнаруживает кислотные изменения, происходящие во внеклеточной среде поврежденных тканей, и сигнализирует о восприятии боли. [13] [9]
Однако активность человеческого рецептора G2A и его мышиного гомолога значительно менее чувствительна к колебаниям pH, чем другие pH-чувствительные GPCR; действительно, в исследованиях тимоцитов и спленоцитов, взятых у мышей с дефицитом либо G2A, либо другого pH-чувствительного GPCR, TDAG8, TDAG8 было признано критическим, в то время как G2A было признано необязательным для определения изменений pH. [14] Таким образом, указанные функции G2A, предположительно обусловленные его способностью воспринимать pH, могут отражать другие способы активации этого рецептора.
Рецептор лизофосфолипидов
[ редактировать ]В отчете о нейтрофилах что G2A является рецептором фосфолипида лизофосфатидилхолина ( человека было высказано предположение , LPC) и сфингомиелина , сфингозилфосфорилхолина. [15] Однако эти исследования не дали доказательств того, что эти лизофосфолипиды действительно связываются с G2A; примерно через 4 года этот отчет был отозван. [16] Тем не менее, многие виды деятельности LPC действительно зависят от G2A; более поздние данные показывают, что вместо того, чтобы действовать непосредственно в качестве лиганда, который связывается с G2A, LPC изменяет распределение G2A внутри клетки, увеличивая его движение от внутренней части клетки к поверхности клетки и/или предотвращая его движение от поверхности клетки к поверхности клетки. интерьер клетки. То есть в нейтрофилах и других типах клеток, которые имеют внутренние запасы G2A в мембраносвязанных секреторных везикулах, везикулы, содержащие G2A, постоянно сливаются с поверхностной мембраной клетки и выходят обратно из нее. [17] Лизофосфолипиды могут действовать как а) детергенты, увеличивающие проницаемость клетки, тем самым обеспечивая проникновение небольших внеклеточных молекул, таких как ионный кальций, которые запускают движение внутриклеточных везикул к поверхностной мембране, или б) агенты, которые интеркалируют или вклиниваются в поверхность клетки. мембрану, чтобы способствовать движению пузырьков или замедлять их выход из мембраны. [17] [18] Такие эффекты увеличивают экспрессию G2A на поверхностной мембране клетки, что, если G2A имеет субстимулирующий уровень активности при нормальной экспрессии, но стимулирующий, когда он сверхэкспрессируется на поверхностной мембране, может привести к G2A-зависимым клеточным ответам. С этой точки зрения небольшое снижение внеклеточного pH снижает интернализацию G2A, тем самым увеличивая его экспрессию на поверхности мембраны. [17]
LPC, которые содержат ненасыщенные жирные кислоты, гексадекановую кислоту или октадекановую кислоту, связанные с их sn-1, действуют как проницаемые, в то время как LPC с мононенасыщенной жирной кислотой, олеиновой кислотой в sn-1, действуют, нарушая мембраны поверхности клеток-мишеней. [18] Хотя некоторые действия LPC не связаны с связыванием рецептора G2A, они G2A-зависимы. Например, ЛПК повышают бактерицидную активность нейтрофилов грызунов, усиливают выработку перекиси водорода в нейтрофилах грызунов, вызванную употреблением бактерий, стимулируют хемотаксис моноцитов и человека защищают мышей от летального воздействия экспериментально индуцированного эндотоксина бактериального сепсиса . [19] [20] G2A может аналогичным образом быть ответственным за активность других фосфолипидов, которые, как и LPC, не связываются с G2A, но все же нуждаются в G2A для некоторых из их активностей, а именно лизофосфатидилсерина и лизофосфатидилэтаноламина ; эти два лизофосфолипида стимулируют сигнальные пути кальция в нейтрофилах человека по G2A-зависимому механизму. [18] Кроме того, активированные нейтрофилы значительно увеличивают содержание лизофосфатидилсерина на поверхности их мембран. В мышиной модели нейтрофилы мыши с повышенным уровнем лизофосфатидилсерина на их поверхностной мембране из-за активации клеток или искусственного добавления показали увеличение поглощения мышиными макрофагами in vitro, что зависело от экспрессии G2A в макрофагах и повышенной скорости клиренс у мышей по механизму, который зависел от экспрессии G2A мышами. [21] [22] Нейтрофилы, нагруженные лизофосфотидилсерином, стимулировали G2A-зависимую выработку макрофагами провоспалительного медиатора, простагландина E2 , в исследованиях in vitro и ингибировали выработку провоспалительных медиаторов, интерлейкина-6 и хемоаттрактанта кератиноцитов, в исследованиях in vivo. G2A также участвует в переносимой через кровь лизофосфатидилхолине (LPC) амплификации микробных лигандов TLR, индуцированных воспалительными реакциями клеток человека. [23] В совокупности эти исследования показывают, что G2A, активированный определенными фосфолипидами, способствует не только развитию, но и разрешению определенных воспалений и врожденных иммунных реакций у мышей, а также может делать то же самое у людей.
Рецептор метаболитов жирных кислот
[ редактировать ]Метаболиты линолевой кислоты , 9( S )-гидроксиоктадекадиеновая кислота (HODE), 9( R )-HODE и 13( R )-HODE , [8] [20] и арахидоновой кислоты метаболиты 5( S )-гидроксиикозатетраеновая кислота (HETE), 12( S )-HETE , 15( S )-HETE и рацемические 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 8-HETE, 9- HETE и 11-HETE стимулируют клетки яичника китайского хомячка, экспрессирующие G2A; эти эффекты, в отличие от эффектов фосфолипидов, по-видимому, включают и требуют связывания метаболитов с G2A, о чем свидетельствует способность наиболее мощного из этих метаболитов, 9-HODE, стимулировать G2A-зависимые функции в мембранах, выделенных из этих клеток. [8] человека культивируемых нормальных эпидермальных кератиноцитов 9-HODE индуцирует остановку роста G1 ; ингибирования их клеточного цикла на стадии путем он также стимулирует эти клетки секретировать три цитокина , которые стимулируют рост кератиноцитов: интерлейкин-6 , интерлейкин-8 и GM-CSF . Эти действия зависят от G2A. Предполагается, что 9-HODE действует в коже человека, блокируя пролиферацию поврежденных клеток, одновременно вызывая секрецию указанных цитокинов, стимулируя пролиферацию неповрежденных клеток кожи; таким образом, эти действия могут способствовать омоложению кожи, поврежденной, например, ультрафиолетовым светом . [8]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000183484 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021298 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Дамаги М., Войтковяк Дж.В., Гиллис Р.Дж. (декабрь 2013 г.). «Измерение и регулирование pH при раке» . Границы в физиологии . 4 : 370. дои : 10.3389/fphys.2013.00370 . ПМЦ 3865727 . ПМИД 24381558 .
- ^ Перейти обратно: а б Ле Л.К., Кабаровски Дж.Х., Вонг С., Нгуен К., Гамбхир С.С., Витте О.Н. (май 2002 г.). «Анализ G2A с помощью позитронно-эмиссионной томографии как негативного модификатора лимфоидного лейкемогенеза, инициируемого онкогеном BCR-ABL» . Раковая клетка . 1 (4): 381–91. дои : 10.1016/S1535-6108(02)00058-2 . ПМИД 12086852 .
- ^ «Ген Энтреза: рецептор 132, связанный с GPR132 G-белком» .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Обината Х., Изуми Т. (сентябрь 2009 г.). «G2A как рецептор окисленных свободных жирных кислот». Простагландины и другие липидные медиаторы . 89 (3–4): 66–72. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2008.11.002 . ПМИД 19063986 .
- ^ Перейти обратно: а б с Окадзима Ф (ноябрь 2013 г.). «Регуляция воспаления посредством внеклеточного закисления и протон-чувствительных GPCR». Сотовая сигнализация . 25 (11): 2263–71. doi : 10.1016/j.cellsig.2013.07.022 . ПМИД 23917207 .
- ^ Перейти обратно: а б Le LQ, Кабаровски Дж. Х., Венг З., Саттертуэйт А.Б., Харвилл Э.Т., Дженсен Э.Р., Миллер Дж.Ф., Витте О.Н. (май 2001 г.). «У мышей, лишенных рецептора G2A, связанного с белком-сиротой G, развивается аутоиммунный синдром с поздним началом» . Иммунитет . 14 (5): 561–71. дои : 10.1016/s1074-7613(01)00145-5 . ПМИД 11371358 .
- ^ Перейти обратно: а б Венг З., Флюкигер А.С., Ниситани С., Валь М.И., Ле Л.К., Хантер К.А., Фернал А.А., Ле Бо М.М., Витте О.Н. (октябрь 1998 г.). «Повреждение ДНК и индуцируемый стрессом рецептор, связанный с G-белком, блокирует клетки в G2 / M» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (21): 12334–9. Бибкод : 1998PNAS...9512334W . дои : 10.1073/pnas.95.21.12334 . ПМК 22832 . ПМИД 9770487 .
- ^ Мураками Н., Ёкомизо Т., Окуно Т., Симидзу Т. (октябрь 2004 г.). «G2A представляет собой протон-чувствительный рецептор, связанный с G-белком, которому противодействует лизофосфатидилхолин» . Журнал биологической химии . 279 (41): 42484–91. дои : 10.1074/jbc.M406561200 . ПМИД 15280385 .
- ^ Хуан К.В., Цзэн Ю.Н., Чен Ю.Дж., Цай В.Ф., Чен К.С., Сунь В.Х. (октябрь 2007 г.). «Ноцицепторы дорсального корешка ганглия экспрессируют протон-чувствительные рецепторы, связанные с G-белком» (PDF) . Молекулярная и клеточная нейронауки . 36 (2): 195–210. дои : 10.1016/j.mcn.2007.06.010 . ПМИД 17720533 . S2CID 38351962 . >
- ^ Раду К.Г., Ниджагал А., Маклафлин Дж., Ван Л., Витте О.Н. (февраль 2005 г.). «Дифференциальная протонная чувствительность родственных рецепторов, связанных с G-белком, гена 8, связанного со смертью Т-клеток, и G2A, экспрессируемых в иммунных клетках» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 102 (5): 1632–7. Бибкод : 2005PNAS..102.1632R . дои : 10.1073/pnas.0409415102 . ПМК 545089 . ПМИД 15665078 .
- ^ Чжу К., Бодуин Л.М., Хонг Г., Уильямс Ф.С., Кристина К.Л., Кабаровски Дж.Х., Витте О.Н., Сюй Ю. (ноябрь 2001 г.). «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами рецептора GPR4, связанного с G-белком» . Журнал биологической химии . 276 (44): 41325–35. дои : 10.1074/jbc.M008057200 . ПМИД 11535583 . (Отозвано, см. два : 10.1016/S0021-9258(19)47942-8 , ПМИД 16498716 )
- ^ «Сфингозилфосфорилхолин и лизофосфатидилхолин являются лигандами рецептора GPR4, связанного с G-белком» . Журнал биологической химии . 280 (52): 43280. Декабрь 2005 г. doi : 10.1016/S0021-9258(19)47942-8 . ПМИД 16498716 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лан В., Ямагути С., Ямамото Т., Ямахира С., Тан М., Мураками Н., Чжан Дж., Накамура М., Нагамунэ Т. (сентябрь 2014 г.). «Визуализация рН-зависимого динамического распределения G2A в живых клетках» . Журнал ФАСЭБ . 28 (9): 3965–74. дои : 10.1096/fj.14-252999 . ПМЦ 5395726 . ПМИД 24891524 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фраш С.К., Земски-Берри К., Мерфи Р.К., Боррегаард Н., Хенсон П.М., Брэттон Д.Л. (май 2007 г.). «Лизофосфолипиды разных классов мобилизуют секреторные везикулы нейтрофилов и индуцируют избыточную передачу сигналов через G2A» . Журнал иммунологии . 178 (10): 6540–8. дои : 10.4049/jimmunol.178.10.6540 . PMID 17475884 .
- ^ Ян JJ, Юнг JS, Ли JE, Ли J, Ха СО, Ким HS, Юнг KC, Чо JY, Нам JS, Су ХВ, Ким ЙХ, Сон ДК (февраль 2004 г.). «Терапевтические эффекты лизофосфатидилхолина при экспериментальном сепсисе». Природная медицина . 10 (2): 161–7. дои : 10.1038/nm989 . ПМИД 14716308 . S2CID 32242606 .
- ^ Перейти обратно: а б Ролин Дж., Вего Х., Магхазачи А.А. (сентябрь 2014 г.). «Окисленные липиды и лизофосфатидилхолин индуцируют хемотаксис, повышают экспрессию CCR9 и CXCR4 и подавляют высвобождение IL-6 в моноцитах человека» . Токсины . 6 (9): 2840–56. дои : 10.3390/toxins6092840 . ПМК 4179163 . ПМИД 25251539 .
- ^ Фраш С.К., Фернандес-Боянапалли РФ, Берри К.З., Лесли CC, Бонвентр СП, Мерфи Р.К., Хенсон П.М., Брэттон Д.Л. (апрель 2011 г.). «Передача сигнала через макрофаг G2A усиливает эффероцитоз умирающих нейтрофилов за счет увеличения активности Rac» . Журнал биологической химии . 286 (14): 12108–22. дои : 10.1074/jbc.M110.181800 . ПМК 3069415 . ПМИД 21297111 .
- ^ Фраш С.К., Фернандес-Боянапалли РФ, Берри К.А., Мерфи Р.С., Лесли CC, Ник Дж.А., Хенсон П.М., Брэттон Д.Л. (февраль 2013 г.). «Нейтрофилы регулируют нейтрофилию тканей при воспалении с помощью модифицированного окислителем липида лизофосфатидилсерина» . Журнал биологической химии . 288 (7): 4583–93. дои : 10.1074/jbc.M112.438507 . ПМК 3576064 . ПМИД 23293064 .
- ^ Шарма, Навин; Ахаде, Аджай Суреш; Исмаил, Сана; Кадри, Аюб (2020). «Сывороточные липиды усиливают TLR-активируемые воспалительные реакции» . Журнал биологии лейкоцитов . 109 (4): 821–831. дои : 10.1002/JLB.3AB0720-241RR . ПМИД 32717772 . S2CID 220842161 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Болик Д.Т., Скафлен М.Д., Джонсон Л.Е., Квон С.С., Ховатт Д., Догерти А., Равичандран К.С., Хедрик К.С. (февраль 2009 г.). «Дефицит G2A у мышей способствует активации макрофагов и атеросклерозу» . Исследование кровообращения . 104 (3): 318–27. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.108.181131 . ПМК 2716803 . ПМИД 19106413 .
- Рикитаке Ю, Хирата К, Ямасита Т, Иваи К, Кобаяши С, Ито Х, Одзаки М, Эдзири Дж, Сиоми М, Иноуэ Н, Кавасима С, Ёкояма М (декабрь 2002 г.). «Экспрессия G2A, рецептора лизофосфатидилхолина, макрофагами в атеросклеротических бляшках мыши, кролика и человека» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 22 (12): 2049–53. дои : 10.1161/01.ATV.0000040598.18570.54 . ПМИД 12482833 .
- Лин П., Йе Р.Д. (апрель 2003 г.). «Лизофосфолипидный рецептор G2A активирует специфическую комбинацию G-белков и способствует апоптозу» . Журнал биологической химии . 278 (16): 14379–86. дои : 10.1074/jbc.M209101200 . ПМИД 12586833 .
- Лам Х., Цяо Дж., Уолтер Р.Дж., Хуан Ф., Суббая П.В., Ким К.С., Холиан О. (октябрь 2003 г.). «Воспалительный стресс увеличивает количество рецепторов лизофосфатидилхолина в микрососудистых эндотелиальных клетках человека». Американский журнал физиологии. Физиология сердца и кровообращения . 285 (4): Х1786-9. дои : 10.1152/ajpheart.00359.2003 . ПМИД 12805023 .
- Витте О.Н., Кабаровский Дж.Х., Сюй Ю, Ле ЛК, Чжу К (январь 2005 г.). «Отказ» . Наука . 307 (5707): 206. doi : 10.1126/science.307.5707.206b . ПМИД 15653487 .
- Обината Х, Хаттори Т, Накане С, Татей К, Изуми Т (декабрь 2005 г.). «Идентификация 9-гидроксиоктадекадиеновой кислоты и других окисленных свободных жирных кислот в качестве лигандов рецептора G2A, связанного с G-белком» . Журнал биологической химии . 280 (49): 40676–83. дои : 10.1074/jbc.M507787200 . ПМИД 16236715 .