Гидроксикарбамид
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Дроксия, Гидрея, Сиклос и другие. |
| Другие имена | Гидроксимочевина ( США, США ) |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а682004 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Метаболизм | Печень (на CO2 и мочевину) |
| Период полувыведения | 2–4 часа |
| Экскреция | Почки и легкие |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.004.384 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С Н 4 Н 2 О 2 |
| Молярная масса | 76.055 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Температура плавления | От 133 до 136 ° C (от 271 до 277 ° F) |
| (проверять) | |
Гидроксикарбамид , также известный как гидроксимочевина , представляет собой препарат, используемый при серповидно-клеточной анемии , эссенциальной тромбоцитемии , хроническом миелогенном лейкозе , истинной полицитемии и раке шейки матки . [ 4 ] [ 5 ] При серповидно-клеточной анемии повышает фетальный гемоглобин и уменьшает количество приступов. [ 4 ] Его принимают внутрь. [ 4 ]
Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , лихорадку, потерю аппетита, психические проблемы , одышку и головные боли . [ 4 ] [ 5 ] Существует также опасение, что это увеличивает риск развития рака в более поздних стадиях . [ 4 ] Использование во время беременности обычно вредно для плода. [ 4 ] Гидроксикарбамид относится к семейству противоопухолевых препаратов. Считается, что он блокирует образование ДНК . [ 4 ]
Гидроксикарбамид был одобрен для медицинского применения в США в 1967 году. [ 4 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 6 ] Гидроксикарбамид доступен в качестве непатентованного лекарства . [ 4 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Гидроксикарбамид применяют при следующих показаниях :
- Миелопролиферативные заболевания (прежде всего эссенциальная тромбоцитемия и истинная полицитемия ). Было обнаружено, что он превосходит анагрелид в контроле ЭТ. [ 7 ]
- Серповидно-клеточная анемия [ 8 ] (увеличивает выработку фетального гемоглобина , который затем препятствует полимеризации гемоглобина, а также снижает количество лейкоцитов, которые способствуют общему воспалительному состоянию у пациентов с серповидноклеточной анемией.)
- Вторая линия лечения псориаза [ 9 ] (замедляет быстрое деление клеток кожи)
- Системный мастоцитоз с сопутствующим гематологическим новообразованием (СМ-АН) [ 10 ] (Полезность при лечении SM-AHN гидроксикарбамидом обусловлена его миелосупрессивной активностью, однако он не проявляет какой-либо селективной против тучных клеток ) активности
- Хронический миелогенный лейкоз (в значительной степени заменен иматинибом , но все еще используется из-за его экономической эффективности) [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Сообщаемые побочные эффекты: неврологические реакции (например, головная боль , головокружение , сонливость , дезориентация , галлюцинации и судороги ), тошнота , рвота , диарея , запор , мукозит , анорексия , стоматит , токсичность для костного мозга (дозолимитирующая токсичность; можно принять 7 доз). –21 день для восстановления после отмены препарата), мегалобластная анемия , тромбоцитопения , кровотечения , кровотечения , желудочно-кишечного тракта язвы и перфорации , иммуносупрессия , лейкопения , алопеция (выпадение волос), кожная сыпь (например, макулопапулезная сыпь ), эритема , зуд , образование пузырьков или раздражение кожи уровня и слизистых оболочек , отек легких , нарушение показателей ферментов печени , креатинина и азота мочевины крови . [ 12 ]
Из-за его негативного влияния на костный мозг жизненно важен регулярный контроль общего анализа крови , а также раннее реагирование на возможные инфекции. Кроме того, функцию почек , уровень мочевой кислоты и электролитов , а также ферменты печени . обычно проверяют [ 13 ] его применение людям с лейкопенией, тромбоцитопенией или тяжелой анемией . Более того, из-за этого противопоказано [ 14 ]
Гидроксикарбамид использовался в первую очередь для лечения миелопролиферативных заболеваний, которым присущ риск трансформации в острый миелолейкоз . Уже давно существует обеспокоенность тем, что гидроксикарбамид сам по себе несет риск лейкемии, но крупные исследования показали, что риск либо отсутствует, либо очень мал. Тем не менее, это является препятствием для его более широкого использования у пациентов с серповидно-клеточной анемией. [ 15 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Гидроксикарбамид снижает выработку дезоксирибонуклеотидов. [ 16 ] посредством ингибирования фермента рибонуклеотидредуктазы путем удаления свободных тирозильных радикалов, поскольку они участвуют в восстановлении нуклеозиддифосфатов (NDP). [ 15 ]
При лечении серповидноклеточной анемии гидроксикарбамид повышает концентрацию фетального гемоглобина . Точный механизм действия еще не ясен, но похоже, что гидроксикарбамид повышает уровень оксида азота , вызывая активацию растворимой гуанилилциклазы с последующим увеличением циклического ГМФ , а также активацию экспрессии гена гамма-глобина и последующий синтез гамма-цепи, необходимый для фетального гемоглобина. (HbF) (который не полимеризуется и не деформирует эритроциты, как мутировавший HbS, ответственный за серповидноклеточную анемию). Взрослые эритроциты, содержащие более 1% HbF, называются F-клетками. Эти клетки являются потомками небольшого пула незрелых коммитированных предшественников эритроида (BFU-e), которые сохраняют способность продуцировать HbF. Гидроксимочевина также подавляет выработку гранулоцитов в костном мозге, что оказывает легкий иммунодепрессивный эффект, особенно в участках сосудов, где серповидные клетки закупоривают кровоток. [ 15 ] [ 17 ]
Естественное явление
[ редактировать ]Сообщалось, что гидроксимочевина является эндогенной в плазме крови человека в концентрациях примерно от 30 до 200 нг/мл. [ 18 ]
Химия
[ редактировать ]| Опасности | |
|---|---|
| Безопасность и гигиена труда (OHS/OSH): | |
Основные опасности
|
Мутаген – репродуктивная токсичность |
| СГС Маркировка : | |
| |
| Опасность | |
| Х340 , Х361 | |
| П201 , П202 , П281 , П308+П313 , П405 , П501 | |
Гидроксимочевину получали разными способами с момента ее первоначального синтеза в 1869 году. [ 19 ] Первоначальный синтез Дреслера и Штейна был основан на реакции гидрохлорида гидроксиламина и цианата калия . [ 19 ] Гидроксимочевина бездействовала более пятидесяти лет, пока ее не изучили в рамках исследования токсичности белковых метаболитов. [ 20 ] Благодаря своим химическим свойствам гидроксимочевина была исследована как противосерповидное средство при лечении гематологических заболеваний.
Одним из распространенных механизмов синтеза гидроксимочевины является реакция цианата кальция с нитратом гидроксиламина в абсолютном этаноле и реакция цианатной соли и гидрохлорида гидроксиламина в водном растворе. [ 21 ] Гидроксимочевина также была получена путем перевода четвертичной аммониевой анионообменной смолы из хлоридной формы в цианатную форму с помощью цианата натрия и взаимодействия смолы в цианатной форме с гидрохлоридом гидроксиламина. Этот метод синтеза гидроксимочевины был запатентован Хуссейном и др. (2015). [ 22 ]
Фармакология
[ редактировать ]Гидроксимочевина представляет собой моногидроксизамещенный мочевинный (гидроксикарбаматный) антиметаболит . Подобно другим антиметаболитным противораковым препаратам, он действует, нарушая процесс репликации ДНК деления раковых клеток в организме. Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклеозиддифосфатредуктазу , фермент, необходимый для превращения рибонуклеозиддифосфатов в дезоксирибонуклеозиддифосфаты, тем самым предотвращая выход клеток из фазы G1/S клеточного цикла. Этот агент также проявляет радиосенсибилизирующую активность, поддерживая клетки в радиационно-чувствительной фазе G1 и препятствуя репарации ДНК. [ 23 ]
Биохимические исследования изучили его роль в качестве репликации ДНК. ингибитора [ 24 ] что вызывает истощение дезоксирибонуклеотидов и приводит к разрывам двойной цепи ДНК вблизи вилок репликации (см. Репарация ДНК ). Восстановление ДНК, поврежденной химическими веществами или облучением, также ингибируется гидроксимочевиной, что обеспечивает потенциальный синергизм между гидроксимочевиной и радиацией или алкилирующими агентами. [ 25 ]
Гидроксимочевина имеет множество фармакологических применений в рамках системы классификации медицинских предметных рубрик : [ 23 ]
- Противоопухолевые средства – вещества, которые подавляют или предотвращают распространение новообразований.
- Противосерповидные агенты – агенты, используемые для предотвращения или обращения вспять патологических событий, приводящих к серповидному образованию эритроцитов при серповидно-клеточных состояниях.
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот – соединения, которые ингибируют выработку клетками ДНК или РНК.
- Ингибиторы ферментов – соединения или агенты, которые сочетаются с ферментом таким образом, чтобы предотвратить нормальное сочетание субстрата и фермента и каталитическую реакцию.
- Ингибиторы цитохрома P-450 CYP2D6 – агенты, которые ингибируют один из наиболее важных ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков в организме, CYP2D6 , член смешанной оксидазной системы цитохрома P450.
Общество и культура
[ редактировать ]Названия брендов
[ редактировать ]Торговые названия включают: Hydrea, Litalir, Droxia и Siklos. [ нужна ссылка ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Раствор хромигидроксимочевины» . ДейлиМед . 8 апреля 2024 г. Проверено 18 мая 2024 г.
- ^ «Сиклос ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 9 июля 2003 года . Проверено 24 июля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Гидроксимочевина» . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Jump up to: а б «Твердые капсулы Hydrea 500 мг – Краткое описание характеристик продукта (SPC) – (eMC)» . www.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 14 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Харрисон К.Н., Кэмпбелл П.Дж., Бак Дж., Уитли К., Ист К.Л., Барефорд Д. и др. (июль 2005 г.). «Гидроксимочевина по сравнению с анагрелидом при эссенциальной тромбоцитемии высокого риска» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (1): 33–45. doi : 10.1056/NEJMoa043800 . ПМИД 16000354 .
- ^ Ланцкрон С., Страус Дж.Дж., Уилсон Р., Бич М.С., Хейвуд С., Парк Х. и др. (июнь 2008 г.). «Систематический обзор: Гидроксимочевина для лечения серповидноклеточной анемии у взрослых» . Анналы внутренней медицины . 148 (12): 939–955. дои : 10.7326/0003-4819-148-12-200806170-00221 . ПМЦ 3256736 . ПМИД 18458272 .
- ^ Шарма В.К., Дутта Б., Рамам М. (2004). «Гидроксимочевина как альтернативная терапия псориаза» . Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии . 70 (1): 13–17. ПМИД 17642550 . Архивировано из оригинала 3 июля 2009 года.
- ^ Лим К.Х., Парданани А., Баттерфилд Дж.Х., Ли С.И., Теффери А. (декабрь 2009 г.). «Циторедуктивная терапия у 108 взрослых с системным мастоцитозом: анализ результатов и прогнозирование ответа при лечении интерфероном-альфа, гидроксимочевиной, мезилатом иматиниба или 2-хлордезоксиаденозином». Американский журнал гематологии . 84 (12): 790–794. дои : 10.1002/ajh.21561 . ПМИД 19890907 .
- ^ Далзиел К., Раунд А, Стейн К., Гарсайд Р., Прайс А (июль 2004 г.). «Эффективность и экономическая эффективность иматиниба для лечения первой линии хронического миелолейкоза в хронической фазе: систематический обзор и экономический анализ» . Оценка технологий здравоохранения . 8 (28): iii, 1-iii120. дои : 10.3310/hta8280 . ПМИД 15245690 .
- ^ Либелт Э.Л., Балк С.Дж., Фабер В., Фишер Дж.В., Хьюз К.Л., Ланцкрон С.М. и др. (август 2007 г.). «Отчет группы экспертов NTP-CERHR о токсичности гидроксимочевины для репродуктивной системы и развития». Исследование врожденных дефектов. Часть B. Онтогенетическая и репродуктивная токсикология . 80 (4): 259–366. дои : 10.1002/bdrb.20123 . ПМИД 17712860 .
- ^ Лонге Дж.Л. (2002). Энциклопедия рака Гейла: Руководство по раку и его лечению . Детройт: Томсон Гейл. стр. 514–516 . ISBN 978-1-4144-0362-5 .
- ^ «ГИДРЕЯ» (PDF) . Accessdata.fda.gov . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.
- ^ Jump up to: а б с Платт ОС (март 2008 г.). «Гидроксимочевина для лечения серповидноклеточной анемии». Медицинский журнал Новой Англии . 358 (13): 1362–1369. дои : 10.1056/NEJMct0708272 . ПМИД 18367739 .
- ^ «гидроксимочевина» в Медицинском словаре Дорланда.
- ^ Кокич В.П., Смит Р.Д., Белеслин-Кокич Б.Б., Ньороге Дж.М., Миллер Дж.Л., Гладвин М.Т. и др. (январь 2003 г.). «Гидроксимочевина индуцирует фетальный гемоглобин путем зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы» . Журнал клинических исследований . 111 (2): 231–239. дои : 10.1172/JCI16672 . ПМК 151872 . ПМИД 12531879 .
- ^ Кеттани Т., Коттон Ф., Гулбис Б., Ферстер А., Кумпс А. (февраль 2009 г.). «Гидроксимочевина в плазме, определяемая методом газовой хромато-масс-спектрометрии». Журнал хроматографии. Б. Аналитические технологии в биомедицине и науках о жизни . 877 (4): 446–450. дои : 10.1016/j.jchromb.2008.12.048 . ПМИД 19144580 .
- ^ Jump up to: а б Дреслер В.Ф., Штейн Р. (1869). «О гидроксимочевине» . «Анн» Юстуса Либиха. Хим . 150 (2): 1317–22. дои : 10.1002/jlac.18691500212 .
- ^ Рис, округ Колумбия (апрель 2011 г.). «Обоснование использования гидроксикарбамида при лечении серповидноклеточной анемии» . Гематологическая . 96 (4): 488–491. doi : 10.3324/haematol.2011.041988 . ПМК 3069221 . ПМИД 21454878 .
- ^ US 2705727 , Graham PJ, «Синтез мочевины», присвоен EI du Pont de Nemours & Co., Уилмингтон, Делавэр.
- ^ Хусейн К.А., Абид Д.С., Адам Г.А. (2016). «Новый метод синтеза гидроксимочевины и некоторых ее производных на полимерной основе в качестве новых лекарств с контролируемым высвобождением». Журнал исследований Басры . 41 (1). дои : 10.13140/RG.2.1.3607.2720 .
- ^ Jump up to: а б «Гидроксимочевина» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 18 мая 2017 года.
- ^ Коч А., Уиллер Л.Дж., Мэтьюз С.К., Меррилл Г.Ф. (январь 2004 г.). «Гидроксимочевина останавливает репликацию ДНК с помощью механизма, который сохраняет базальные пулы dNTP» . Журнал биологической химии . 279 (1): 223–230. дои : 10.1074/jbc.M303952200 . ПМИД 14573610 . S2CID 2675195 . [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Ярбро JW (июнь 1992 г.). «Механизм действия гидроксимочевины». Семинары по онкологии . 19 (3 Приложение 9): 1–10. ПМИД 1641648 .
