Бортезомиб
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Велкейд, Чемоборт, Бортекад и другие. |
| Другие имена | ПС-341 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| МедлайнПлюс | а607007 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Подкожно , внутривенно |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 83% |
| Метаболизм | Печень , CYP широко вовлечен |
| Период полувыведения | от 9 до 15 часов |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.125.601 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Н 25 Б Н 4 О 4 |
| Молярная масса | 384.24 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Бортезомиб под торговой маркой Velcade , продаваемый, среди прочего, , представляет собой противораковый препарат, используемый для лечения множественной миеломы и лимфомы мантийных клеток . [3] Сюда входит множественная миелома у тех, кто ранее получал или не получал лечения. [2] Обычно его применяют вместе с другими лекарствами. [2] Его вводят путем инъекции. [3]
Общие побочные эффекты включают тошноту, диарею, усталость, низкий уровень тромбоцитов , лихорадку, онемение, низкий уровень лейкоцитов , одышку, сыпь и боли в животе. [3] Другие серьезные побочные эффекты включают низкое кровяное давление , синдром лизиса опухоли , сердечную недостаточность и синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии . [3] [2] Он относится к классу препаратов, известных как ингибиторы протеасом . [3] Он действует путем ингибирования протеасом — клеточных комплексов, расщепляющих белки. [2]
Бортезомиб был одобрен для медицинского применения в США в 2003 году и в Европейском Союзе в 2004 году. [3] [2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [4] Он доступен в виде непатентованного лекарства . [5]
Медицинское использование
[ редактировать ]В двух открытых исследованиях была установлена эффективность бортезомиба (с дексаметазоном или без него ) в 1, 4, 8 и 11 дни 21-дневного цикла в течение максимум восьми циклов у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, получавших интенсивное предварительное лечение. [6] Фаза III продемонстрировала превосходство бортезомиба над режимом высоких доз дексаметазона (например, медиана TTP 6,2 против 3,5 месяцев и годовая выживаемость 80% против 66%). [6] Новые исследования показывают, что бортезомиб потенциально может помочь восстановиться после лечения винкристином при лечении острого лимфобластного лейкоза при замене винкристина в процессе. [7]
Бортезомиб также оценивался вместе с другими препаратами для лечения множественной миеломы у взрослых. Было замечено, что бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон, а также бортезомиб плюс мелфалан и преднизолон могут привести к значительному увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания. [8]
Побочные эффекты
[ редактировать ]желудочно-кишечные эффекты и астения . Наиболее частыми побочными эффектами являются [9] Бортезомиб связан с периферической нейропатией у 30% людей, приводящей к боли. Ситуация может быть хуже у людей с уже существующей невропатией . Кроме того, может возникнуть миелосупрессия , вызывающая нейтропению и тромбоцитопению , что может ограничивать дозу. Однако эти побочные эффекты обычно легкие по сравнению с трансплантацией костного мозга и другими вариантами лечения людей с запущенной стадией заболевания. Бортезомиб связан с высокой частотой возникновения опоясывающего лишая . [10] хотя профилактический прием ацикловира может снизить риск этого. [11]
Побочные эффекты со стороны глаз, такие как халязион или ячмень, могут чаще встречаться у женщин и вызывать прекращение лечения. [12] Сообщалось также об остром интерстициальном нефрите. [13]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]В экспериментах на клеточных культурах было обнаружено , что полифенолы, полученные из экстракта зеленого чая, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), которые, как ожидалось, будут иметь синергический эффект, вместо этого снижают эффективность бортезомиба. [14]
Фармакология
[ редактировать ]
Структура
[ редактировать ]Препарат представляет собой N-защищенный дипептид и может быть записан как Pyz-Phe-boroLeu, что означает пиразиновую кислоту , фенилаланин и лейцин с бороновой кислотой вместо карбоновой кислоты .
Механизм
[ редактировать ]Предполагается, что атом бора в бортезомибе связывает каталитический сайт 26S протеасомы. [15] с высоким сродством и специфичностью. В нормальных клетках протеасома регулирует экспрессию и функцию белков путем деградации убиквитилированных белков, а также избавляет клетку от аномальных или неправильно свернутых белков. Клинические и доклинические данные подтверждают роль протеасомы в поддержании бессмертного фенотипа клеток миеломы, а данные клеточных культур и ксенотрансплантатов подтверждают аналогичную функцию при раке солидных опухолей. Хотя, вероятно, задействовано несколько механизмов, ингибирование протеасом может предотвратить деградацию проапоптотических факторов, тем самым запуская запрограммированную гибель клеток в неопластических клетках. Бортезомиб вызывает быстрое и резкое изменение уровней внутриклеточных пептидов, вырабатываемых протеасомой. [16] Было показано, что некоторые внутриклеточные пептиды биологически активны, поэтому влияние бортезомиба на уровни внутриклеточных пептидов может способствовать биологическим и/или побочным эффектам препарата.
Фармакокинетика и фармакодинамика
[ редактировать ]После подкожного введения пиковые уровни в плазме составляют ~25–50 нМ и этот пик сохраняется в течение 1–2 часов. После внутривенного введения пиковые уровни в плазме составляют ~500 нМ, но только в течение ~5 минут, после чего уровни быстро падают по мере распределения препарата в тканях (объем распределения ~500 л). [17] [18] Оба пути обеспечивают одинаковое воздействие лекарств и в целом сопоставимую терапевтическую эффективность. Период полувыведения составляет 9–15 часов, и препарат выводится преимущественно путем метаболизма в печени. [19]
Фармакодинамику бортезомиба определяют путем количественного определения ингибирования протеасом в мононуклеарных клетках периферической крови, взятых у людей , получающих препарат.
История
[ редактировать ]Бортезомиб был первоначально произведен в 1995 году компанией Myogenics. Препарат (PS-341) был протестирован в ходе небольшого клинического исследования фазы I на людях с множественной миеломой . В октябре 1999 года он был доведен до дальнейших клинических испытаний компанией Millennium Pharmaceuticals . [20]
(FDA) в США В мае 2003 года, через семь лет после первоначального синтеза, бортезомиб (продаваемый под торговой маркой Velcade компанией Millennium Pharmaceuticals Inc.) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для применения при множественной миеломе на основании результатов саммита SUMMIT. II фаза исследования. [21] [22] В 2008 году бортезомиб был одобрен в США для первичного лечения людей с множественной миеломой. [23] Бортезомиб ранее был одобрен в 2005 году для лечения людей с множественной миеломой, получивших хотя бы один предшествующий курс терапии, а в 2003 году — для лечения более рефрактерной множественной миеломы. [23]
Одобрение 2008 года было основано на международном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем у ранее не получавших лечения людей с симптоматической множественной миеломой. [23] Люди были рандомизированы для получения либо девяти циклов перорального мелфалана (М) плюс преднизон (П), либо МП плюс бортезомиба. [23] Люди получали М (9 мг/м2) плюс преднизолон (60 мг/м2) ежедневно в течение четырех дней каждые 6 недель или ту же схему МП с бортезомибом, 1,3 мг/м2 внутривенно в дни 1, 8, 11, 22, 25, 29. и 32 каждого 6-недельного цикла в течение 4 циклов, затем один раз в неделю в течение 4 недель в течение 5 циклов. [23] Время до прогрессирования (ВДП) было основной конечной точкой эффективности. [23] Общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота ответа (ОР) были вторичными конечными точками. [23] Подходящие люди были в возрасте > 65 лет. [23] Всего было рандомизировано 682 человека: 338 на получение МП и 344 на комбинацию бортезомиба плюс МП. [23] Демографические данные и исходные характеристики заболевания в обеих группах были схожими. [23]
Исследование было прекращено после заранее определенного промежуточного анализа, показавшего статистически значимое улучшение ТТП при добавлении бортезомиба к МП (медиана 20,7 месяцев) по сравнению с МП (медиана 15 месяцев) [ОР: 0,54 (95% ДИ: 0,42, 0,70). ), p= 0,000002]. [23] ОВ, ВБП и ОР также были значительно лучше для комбинации бортезомиб-МП. [23]
В августе 2014 года бортезомиб был одобрен в США для повторного лечения взрослых с множественной миеломой. [24] [25] которые ранее ответили на терапию Велкейдом и у которых случился рецидив по крайней мере через шесть месяцев после завершения предыдущего лечения. [25]
В октябре 2014 года бортезомиб был одобрен в США для лечения людей с мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ), ранее не получавших лечения. [25]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]В Великобритании NICE первоначально рекомендовал не использовать Velcade в октябре 2006 года из-за его стоимости около 18 000 фунтов стерлингов на человека, а также потому, что исследования, рассмотренные NICE, показали, что он может продлить продолжительность жизни в среднем только на шесть месяцев по сравнению со стандартным лечением. [26] Однако позже компания предложила снизить затраты на лечение множественной миеломы с учетом производительности. [27] и это было принято. [28]
См. также
[ редактировать ]- Иксазомиб , ингибитор протеасом, который вводится перорально.
- Питер Эллиотт (фармаколог)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Baxter Healthcare Pty Ltd.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Велкейд ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 13 октября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж «Монография по Бортезомибу для профессионалов» . Наркотики.com . Проверено 13 октября 2019 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Первые одобрения генерических лекарств в 2022 году» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 3 марта 2023 года. Архивировано из оригинала 30 июня 2023 года . Проверено 30 июня 2023 г.
- ^ Jump up to: а б Член парламента Каррана, Маккидж К. (2009). «Бортезомиб: обзор его применения у людей с множественной миеломой» . Наркотики . 69 (7): 859–88. дои : 10.2165/00003495-200969070-00006 . ПМИД 19441872 . Архивировано из оригинала 8 октября 2011 года . Проверено 26 марта 2010 г.
- ^ Джоши Дж., Таннер Л., Гилкрист Л., Бостром Б. (август 2019 г.). «Переход на бортезомиб может улучшить выздоровление от тяжелой винкристиновой нейропатии при остром детском лимфобластном лейкозе». Журнал детской гематологии/онкологии . 41 (6): 457–462. дои : 10.1097/MPH.0000000000001529 . ПМИД 31233464 . S2CID 195357104 .
- ^ Пьехотта В., Якоб Т., Лангер П., Монсеф И., Шайд С., Эсткур Л.Дж. и др. (Кокрейновская гематологическая группа) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, непригодной для трансплантации: сетевой метаанализ» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (11). дои : 10.1002/14651858.CD013487 . ПМК 6876545 . ПМИД 31765002 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ «Основная информация о назначении» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 19 февраля 2009 года . Проверено 19 декабря 2022 г.
- ^ Оакерви Х.Э., Попат Р., Карри Н., Смит П., Моррис С., Дрейк М. и др. (июнь 2005 г.). «Комбинированная терапия PAD (PS-341/бортезомиб, доксорубицин и дексаметазон) для ранее не получавших лечения пациентов с множественной миеломой» . Британский журнал гематологии . 129 (6): 755–62. дои : 10.1111/j.1365-2141.2005.05519.x . ПМИД 15953001 . S2CID 34591121 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Пур Л., Адам З., Буресова Л., Крейчи М., Криванова А., Сандека В. и др. (апрель 2009 г.). «Профилактика вируса ветряной оспы низкими дозами ацикловира у пациентов с множественной миеломой, получающих бортезомиб». Клиническая лимфома и миелома . 9 (2): 151–3. дои : 10.3816/CLM.2009.n.036 . ПМИД 19406726 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Деннис М., Маоз А., Хьюз Д., Санчоравала В., Слоан Дж. М., Саросик С. (март 2019 г.). «Глазная токсичность бортезомиба: результаты применения кетотифена» . Американский журнал гематологии . 94 (3): Е80–Е82. дои : 10.1002/ajh.25382 . ПМИД 30575098 .
- ^ Чунгпаситпорн В., Люнг Н., Раджкумар С.В., Корнелл Л.Д., Сетхи С., Ангиой А. и др. (июль 2015 г.). «Острый интерстициальный нефрит, вызванный бортезомибом» . Нефрология, Диализ, Трансплантация . 30 (7): 1225–9. дои : 10.1093/ndt/gfv222 . ПМИД 26109684 .
- ^ Голден Э.Б., Лам П.И., Кардош А., Гаффни К.Дж., Каденас Э., Луи С.Г. и др. (июнь 2009 г.). «Полифенолы зеленого чая блокируют противораковое действие бортезомиба и других ингибиторов протеасом на основе бороновой кислоты» . Кровь . 113 (23): 5927–37. дои : 10.1182/blood-2008-07-171389 . ПМИД 19190249 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Бонвини П., Зорзи Э., Бассо Г., Розолен А. (апрель 2007 г.). «Ингибирование 26S-протеасом, опосредованное бортезомибом, вызывает остановку клеточного цикла и индуцирует апоптоз при анапластической крупноклеточной лимфоме CD-30+» . Лейкемия . 21 (4): 838–42. дои : 10.1038/sj.leu.2404528 . PMID 17268529 .
- ^ Гельман Дж.С., Сирони Дж., Березнюк И., Дасгупта С., Кастро Л.М., Гоццо Ф.К. и др. (2013). «Изменения внутриклеточного пептидома в ответ на ингибитор протеасом бортезомиб» . ПЛОС ОДИН . 8 (1): e53263. Бибкод : 2013PLoSO...853263G . дои : 10.1371/journal.pone.0053263 . ПМЦ 3538785 . ПМИД 23308178 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Рис Д.Э., Салливан Д., Лониал С., Морбахер А.Ф., Чатта Г., Шустик С. и др. (январь 2011 г.). «Фармакокинетическое и фармакодинамическое исследование двух доз бортезомиба у больных рецидивирующей множественной миеломой» . Химиотерапия и фармакология рака . 67 (1): 57–67. дои : 10.1007/s00280-010-1283-3 . ПМЦ 3951913 . ПМИД 20306195 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Вурхис П.М., Диз Э.К., О'Нил Б., Орловски Р.З. (декабрь 2003 г.). «Протеасома как мишень для терапии рака». Клинические исследования рака . 9 (17): 6316–25. ПМИД 14695130 .
- ^ Моро П., Пилипенко Х., Гросицкий С., Караманешть И., Леле Х., Гришунина М. и др. (май 2011 г.). «Подкожное и внутривенное введение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой: рандомизированное исследование 3 фазы не меньшей эффективности». «Ланцет». Онкология . 12 (5): 431–40. дои : 10.1016/s1470-2045(11)70081-x . ПМИД 21507715 .
{{cite journal}}: CS1 maint: переопределенная настройка ( ссылка ) - ^ Ларкин М. (ноябрь 1999 г.). «(Не)знаменитые судебные процессы, воплощенные в жизнь». Ланцет . 354 (9193): 1915. doi : 10.1016/s0140-6736(05)76886-0 . ISSN 0140-6736 . S2CID 53301933 .
- ^ Адамс Дж., Кауфман М. (2004). «Разработка ингибитора протеасом Велкейд (бортезомиб)». Исследование рака . 22 (2): 304–11. дои : 10.1081/CNV-120030218 . ПМИД 15199612 . S2CID 23644211 .
- ^ «Пакет одобрения лекарственного средства: Велкейд (Бортезомиб) NDA № 021602» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 13 мая 2003 г. Архивировано из оригинала 5 декабря 2019 г. . Проверено 5 декабря 2019 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе . - ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л «Велкейд (бортезомиб) одобрен для первичного лечения пациентов с множественной миеломой» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 23 июня 2008 г. Архивировано из оригинала 1 декабря 2011 г. Проверено 5 декабря 2019 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ «Миллениум: онкологическая компания Takeda» . .millennium.com . 8 августа 2014 г. Архивировано из оригинала 1 ноября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с Рэдлер Л. (март 2015 г.). «Велкейд (Бортезомиб) получил два новых показания FDA: для повторного лечения пациентов с множественной миеломой и для лечения первой линии пациентов с мантийно-клеточной лимфомой» . Американские льготы по здоровью и лекарствам . 8 (спецификация): 135–40. ПМК 4665054 . ПМИД 26629279 .
- ^ «Наблюдательный орган Национальной службы здравоохранения отвергает лекарство от рака» . Новости BBC онлайн. 20 октября 2006 г. Проверено 14 августа 2009 г.
- ^ «Краткое описание схемы реагирования Velcade» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 19 апреля 2009 года . Проверено 14 августа 2009 г.
- ^ «Больше разделения рисков в стиле Velcade в Великобритании?» . Евро Фарма сегодня. 21 января 2009 года. Архивировано из оригинала 10 июля 2011 года . Проверено 14 августа 2009 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Бортезомиб» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
- «Бортезомиб» . Национальный институт рака . 5 октября 2006 г.
