Леналидомид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ l ɛ n ə ˈ l ɪ d oʊ maɪ d / |
| Торговые названия | Ревлимид, Линамид и др. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а608001 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Неопределенный |
| Связывание с белками | 30% |
| Метаболизм | Неопределенный |
| Период полувыведения | 3 часа |
| Экскреция | Почки (67% без изменений) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.218.924 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 13 Н 13 Н 3 О 3 |
| Молярная масса | 259.265 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемическая смесь |
| (проверять) | |
Леналидомид , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Ревлимид , представляет собой препарат, используемый для лечения множественной миеломы , тлеющей миеломы и миелодиспластического синдрома (МДС). [ 8 ] При множественной миеломе это лечение первой линии, которое назначается с дексаметазоном . [ 8 ] Его принимают внутрь . [ 8 ]
Общие побочные эффекты включают диарею, зуд, боль в суставах, лихорадку, головную боль и проблемы со сном. [ 8 ] Серьезные побочные эффекты включают низкий уровень тромбоцитов , низкий уровень лейкоцитов и образование тромбов . [ 8 ] может потребоваться коррекция дозы Людям с проблемами почек . [ 8 ] Леналидомид тесно связан с талидомидом , который, как известно, вызывает тяжелые врожденные дефекты, поэтому его применение во время беременности с большой вероятностью может нанести вред плоду. [ 8 ]
Леналидомид принадлежит к классу препаратов, известных как иммуномодулирующие имидные препараты (ИМиД) или модуляторы лигазы Цереблона E3 , который включает талидомид и его аналоги. [ 9 ] В лимфоцитах эти препараты воздействуют на убиквитинлигазу Е3 и изменяют ее специфичность, включая новые мишени. [ 9 ] Это приводит к быстрой деградации нескольких белков, связанных с заболеванием, включая IKZF1 , IKZF3 и CSNK1A1 . [ 9 ]
Леналидомид был одобрен для медицинского применения в США в 2005 году. [ 8 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 10 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Множественная миелома
[ редактировать ]Леналидомид используется для лечения множественной миеломы . [ 11 ] Это более мощный молекулярный аналог талидомида, который ингибирует опухолевый ангиогенез , секретируемые опухолью цитокины и пролиферацию опухоли посредством индукции апоптоза . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
Леналидомид эффективен для индукции полного или «очень хорошего частичного» ответа и улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания . Побочные эффекты, чаще встречающиеся у людей, получающих леналидомид по поводу миеломы, включают нейтропению , тромбоз глубоких вен , инфекции и повышенный риск других гематологических злокачественных новообразований . [ 15 ] Риск возникновения вторичных первичных гематологических злокачественных новообразований не перевешивает пользу от применения леналидомида при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе. [ 16 ] Мобилизовать стволовые клетки для аутотрансплантата у людей, получавших леналидомид, может быть сложнее. [ 12 ]
В 2006 году леналидомид получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования в сочетании с дексаметазоном у людей с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы один курс лечения. [ 17 ] В 2017 году FDA одобрило леналидомид в качестве самостоятельной поддерживающей терапии (без дексаметазона) для людей с множественной миеломой после трансплантации аутологичных стволовых клеток. [ 18 ]
В 2009 году Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства опубликовал окончательное оценочное решение, разрешающее леналидомид в сочетании с дексаметазоном в качестве варианта лечения людей с множественной миеломой, которые ранее получали два или более курса лечения в Англии и Уэльсе. [ 19 ]
Оценивалось применение леналидомида в сочетании с другими препаратами. Было замечено, что комбинации препаратов леналидомид плюс дексаметазон и непрерывный бортезомиб плюс леналидомид плюс дексаметазон, вероятно, приводят к увеличению общей выживаемости. [ 20 ]
Миелодиспластические синдромы
[ редактировать ]Леналидомид был одобрен FDA в декабре 2005 года для людей с миелодиспластическими синдромами низкого или среднего риска 1 , у которых имеется синдром делеции хромосомы 5q или без них (5q-синдром) с дополнительными цитогенетическими аномалиями . [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Он был одобрен 17 июня 2013 года Европейским агентством по лекарственным средствам для использования у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или среднего риска 1, у которых есть синдром делеции 5q, но нет других цитогенетических нарушений и которые зависят от эритроцитов переливания , для которых другие варианты лечения оказались недостаточными или неадекватными. [ 24 ]
Мантийноклеточная лимфома
[ редактировать ]Леналидомид одобрен FDA в качестве специального препарата, требующего распространения в специализированных аптеках, для лечения мантийноклеточной лимфомы у людей, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало после как минимум двух предыдущих курсов лечения, один из которых должен был включать препарат бортезомиб . [ 6 ]
АЛ-амилоидоз
[ редактировать ]Хотя леналидомид специально не одобрен FDA для лечения AL-амилоидоза , иногда его применяют для лечения этого состояния, часто в сочетании с дексаметазоном . [ 25 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Помимо эмбрио-фетальной токсичности , леналидомид содержит предупреждения о гематологической токсичности (включая нейтропению и тромбоцитопению ) и тромбоэмболии . [ 6 ] Серьезные побочные эффекты включают тромбоз , легочную эмболию , гепатотоксичность и токсичность для костного мозга, приводящую к нейтропении и тромбоцитопении. Миелосупрессия является основной дозолимитирующей токсичностью, чего нельзя сказать о талидомиде. [ 26 ]
Леналидомид может быть связан с такими побочными эффектами, как вторичное первичное злокачественное новообразование , тяжелые кожные реакции, реакции гиперчувствительности , синдром лизиса опухоли , реакция обострения опухоли, гипотиреоз и гипертиреоз . [ 6 ]
Тератогенность
[ редактировать ]Леналидомид родственен талидомиду , который, как известно, обладает тератогенным действием . Исследования на обезьянах показывают, что леналидомид также тератогенен. [ 27 ] Его нельзя назначать людям, которые беременны или могут забеременеть во время терапии. [ 1 ] По этой причине препарат доступен в Соединенных Штатах только через ограниченную систему распространения в сочетании со стратегией оценки и снижения рисков . Люди, которые могут забеременеть, должны использовать как минимум две формы надежной контрацепции во время лечения и в течение как минимум четырех недель после прекращения лечения леналидомидом. [ 6 ] [ 28 ]
Венозная тромбоэмболия
[ редактировать ]Леналидомид, как и его исходное соединение талидомид, может вызывать венозную тромбоэмболию , потенциально серьезное осложнение при их применении. Высокие показатели венозной тромбоэмболии были обнаружены у пациентов с множественной миеломой, получавших талидомид или леналидомид в сочетании с дексаметазоном , мелфаланом или доксорубицином . [ 29 ]
Синдром Стивенса-Джонсона
[ редактировать ] | Этот раздел необходимо обновить . ( апрель 2020 г. ) |
США В марте 2008 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) включило леналидомид в список двадцати рецептурных лекарств, находящихся под следствием на предмет потенциальных проблем с безопасностью. Препарат исследовали на предмет возможного увеличения риска развития синдрома Стивенса-Джонсона , опасного для жизни заболевания кожи. [ 30 ]
Текущая проверка безопасности FDA
[ редактировать ] | Этот раздел необходимо обновить . ( апрель 2020 г. ) |
В 2011 году FDA инициировало постоянный обзор клинических испытаний, которые выявили повышенный риск развития рака, такого как острый миелогенный лейкоз и В-клеточная лимфома . [ 31 ] хотя он не советовал пациентам прекращать лечение леналидомидом. [ 32 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Леналидомид изменяет субстратную специфичность CRL4. КРБН Убиквитинлигаза Е3, комплекс, состоящий из ДНК-связывающего белка 1 ( DDB1 ), куллина 4а ( CUL4A ), регулятора куллинов 1 (ROC1) и цереблона (CRBN). [ 9 ] Цереблон является адаптером субстрата для комплекса и является основной молекулярной мишенью препарата. [ 9 ] Лечение леналидомидом изменяет цели лигазного комплекса. [ 9 ] Впоследствии белки IKZF1 , IKZF3 и CK1α рекрутируются в комплекс, убиквинируются , а затем разрушаются протеасомой . [ 9 ]
IKZF1 и IKZF3 являются важными факторами транскрипции злокачественных плазматических клеток. [ 33 ] В частности, потеря IKZF3 снижает экспрессию регуляторного фактора интерферона 4 ( IRF4 ). [ 9 ] IRF4 является главным регулятором ряда генов, способствующих развитию рака, и необходим для выживания при множественной миеломе. [ 9 ]
Потеря IKZF1 и IKZF3 также приводит к увеличению экспрессии и секреции интерлейкина 2 и гамма-интерферона , которые стимулируют местный иммунный ответ со стороны Т-клеток и NK-клеток . [ 33 ]
Синтез
[ редактировать ]Первый синтез леналидомида был раскрыт в патентах, поданных компанией Celgene . [ 34 ]
Метил-2-метил-3-нитробензоат бромируют с помощью N -бромсукцинимида , а продукт обрабатывают 3-аминопиперидин-2,6-дионом, циклическим производным глутамина , с образованием лактама . Каталитическое гидрирование затем дает леналидомид. [ 35 ]
История
[ редактировать ]Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]Леналидомид был одобрен для медицинского применения в США в 2005 году. [ 8 ]
Экономика
[ редактировать ]По состоянию на 2012 год леналидомид обходится 163 381 доллар США в год. среднестатистическому жителю США в [ нужно обновить ] [ 31 ] В 2018 году леналидомид заработал для Celgene почти $9,7 млрд . [ 36 ]
Великобритании В 2013 году Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) отверг леналидомид для «использования для лечения людей с определенным типом заболевания костного мозга, миелодиспластического синдрома (МДС)» в Англии и Шотландии, утверждая, что Celgene «действительно не предоставили достаточных доказательств, чтобы оправдать цену леналидомида в размере 3780 фунтов стерлингов в месяц ( 5746,73 доллара США ) для лечения людей с определенным типом миелодиспластического синдрома (МДС) с заболеванием костного мозга». [ 37 ]
В Австралии 21-дневный курс приема таблеток леналидомида по 25 мг стоит по программе Medicare пациент платит только 30 долларов 2397 австралийских долларов, однако в соответствии со схемой фармацевтических льгот . [ 38 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Применение леналидомида (ревлимида) во время беременности» . Наркотики.com . 13 марта 2020 года. Архивировано из оригинала 9 октября 2020 года . Проверено 13 августа 2020 г. .
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «ЛЕНАЛИДОМИД ВИАТРИС (Alphapharm Pty Ltd)» . Департамент здравоохранения и ухода за пожилыми людьми . Архивировано из оригинала 13 ноября 2022 года . Проверено 1 апреля 2023 г.
- ^ «Леналидомид Сан/Леналидомид Rbx/Леналидомид Ран (Sun Pharma ANZ Pty Ltd)» . Департамент здравоохранения и ухода за пожилыми людьми . Архивировано из оригинала 18 марта 2023 года . Проверено 1 апреля 2023 г.
- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «ПДК № 784 – Перечни наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии Коллегии № 784 784 - Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем] (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 15 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «ДейлиМед – Ревлимид-леналидомид капсулы» . dailymed.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 16 февраля 2020 года . Проверено 27 октября 2019 г.
- ^ «Ревлимид ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 14 июня 2007 года . Проверено 2 июля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я «Леналидомид Монография для профессионалов» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 4 марта 2016 года . Проверено 27 октября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Финк ЕС, Эберт Б.Л. (ноябрь 2015 г.). «Новый механизм действия леналидомида» . Кровь . 126 (21): 2366–2369. дои : 10.1182/blood-2015-07-567958 . ПМЦ 4653765 . ПМИД 26438514 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2023 г.). Выбор и использование основных лекарств до 2023 г.: веб-приложение A: Типовой список основных лекарств Всемирной организации здравоохранения: 23-й список (2023 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/371090 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ Armoiry X, Aulagner G, Facon T (июнь 2008 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы: обзор» . Журнал клинической фармации и терапии . 33 (3): 219–26. дои : 10.1111/j.1365-2710.2008.00920.x . ПМИД 18452408 . S2CID 1228171 .
- ^ Jump up to: а б Ли С., Гилл Н., Ленч С. (ноябрь 2010 г.). «Последние достижения IMiD в терапии рака». Современное мнение в онкологии . 22 (6): 579–85. дои : 10.1097/CCO.0b013e32833d752c . ПМИД 20689431 . S2CID 205547603 .
- ^ Тагея Н. (март 2011 г.). «Леналидомид - современное понимание механистических свойств». Противораковые агенты в медицинской химии . 11 (3): 315–26. дои : 10.2174/187152011795347487 . ПМИД 21426296 .
- ^ Котла В., Гоэл С., Нишал С., Хойк С., Вивек К., Дас Б. и др. (август 2009 г.). «Механизм действия леналидомида при гематологических злокачественных новообразованиях» . Журнал гематологии и онкологии . 2:36 . дои : 10.1186/1756-8722-2-36 . ПМК 2736171 . ПМИД 19674465 .
- ^ Ян Б, Ю РЛ, Чи XH, Лу XC (2013). «Лечение множественной миеломы леналидомидом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований» . ПЛОС ОДИН . 8 (5): е64354. Бибкод : 2013PLoSO...864354Y . дои : 10.1371/journal.pone.0064354 . ПМЦ 3653900 . ПМИД 23691202 .
- ^ Димопулос М.А., Ричардсон П.Г., Бранденбург Н., Ю.З., Вебер Д.М., Нисвизки Р. и др. (март 2012 г.). «Обзор вторичных первичных злокачественных опухолей у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получавших леналидомид» . Кровь . 119 (12): 2764–7. дои : 10.1182/blood-2011-08-373514 . ПМИД 22323483 .
- ^ «FDA одобрило пероральные капсулы леналидомида (Ревлимид) для использования в сочетании с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 29 июня 2006 г. Архивировано из оригинала 25 ноября 2011 г. . Проверено 15 октября 2015 г.
- ^ «Леналидомид (Ревлимид)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 февраля 2017 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2020 г. . Проверено 13 августа 2020 г. .
- ^ «REVLIMID получил положительное окончательное заключение от Национального института здравоохранения и клинического совершенства (NICE) для использования в Национальной службе здравоохранения (NHS) в Англии и Уэльсе» . Рейтер . 23 апреля 2009 г. Архивировано из оригинала 24 июня 2009 г.
- ^ Пьехотта В., Якоб Т., Лангер П., Монсеф И., Шайд С., Эсткур Л.Дж. и др. (Кокрейновская гематологическая группа) (ноябрь 2019 г.). «Множественные комбинации препаратов бортезомиба, леналидомида и талидомида для лечения первой линии у взрослых с множественной миеломой, непригодной для трансплантации: сетевой метаанализ» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (11). дои : 10.1002/14651858.CD013487 . ПМК 6876545 . ПМИД 31765002 .
- ^ Список А, Куртин С., Роу Дж., Буреш А., Махадеван Д., Фукс Д. и др. (февраль 2005 г.). «Эффективность леналидомида при миелодиспластических синдромах» . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (6): 549–57. doi : 10.1056/NEJMoa041668 . ПМИД 15703420 .
- ^ Список AF (август 2005 г.). «Появляющиеся данные об IMiDs в лечении миелодиспластических синдромов (МДС)». Семинары по онкологии . 32 (4 Приложение 5): С31-5. doi : 10.1053/j.seminoncol.2005.06.020 . ПМИД 16085015 .
- ^ Список А, Девальд Г., Беннетт Дж., Гиагунидис А., Раза А., Фельдман Э. и др. (октябрь 2006 г.). «Леналидомид при миелодиспластическом синдроме с делецией хромосомы 5q» . Медицинский журнал Новой Англии . 355 (14): 1456–65. doi : 10.1056/NEJMoa061292 . ПМИД 17021321 .
- ^ «Ревлимид одобрен в Европе для применения при миелодиспластических синдромах» . Маяк МДС. Архивировано из оригинала 21 сентября 2015 года . Проверено 17 июня 2013 г.
- ^ «Ревлимид и амилоидоз AL» (PDF) . МиеломаВеликобритания. Архивировано из оригинала (PDF) 27 сентября 2021 года . Проверено 3 октября 2020 г. .
- ^ Рао КВ (сентябрь 2007 г.). «Леналидомид в лечении множественной миеломы». Американский журнал аптеки системы здравоохранения . 64 (17): 1799–807. дои : 10.2146/ajhp070029 . ПМИД 17724360 .
- ^ «Краткий обзор характеристик продукта Ревлимид. Приложение I» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2012. с. 6. Архивировано (PDF) оригинала 1 марта 2014 г. Проверено 16 апреля 2014 г.
- ^ Несс С. (13 марта 2014 г.). «Новые специальные лекарства» . Аптека Таймс . Март 2014 г. Психическое здоровье. 80 (3). Архивировано из оригинала 21 сентября 2015 года . Проверено 5 ноября 2015 г.
- ^ Беннетт К.Л., Анджелотта С., Ярнольд П.Р., Эвенс А.М., Зондер Дж.А., Райш Д.В. и др. (декабрь 2006 г.). «Тромбоэмболия, связанная с талидомидом и леналидомидом, у больных раком». ДЖАМА . 296 (21): 2558–60. дои : 10.1001/jama.296.21.2558-c . ПМИД 17148721 .
- ^ «Потенциальные сигналы серьезных рисков/новая информация о безопасности, выявленная в системе сообщения о нежелательных явлениях (AERS) в период с января по март 2008 г.» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Март 2008 г. Архивировано из оригинала 19 апреля 2014 г. Проверено 16 декабря 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Бадрос, АЗ (май 2012 г.). «Леналидомид при миеломе - друг, требующий особого ухода». Медицинский журнал Новой Англии . 366 (19): 1836–8. дои : 10.1056/NEJMe1202819 . ПМИД 22571206 .
- ^ «Сообщение FDA о безопасности лекарств: продолжающийся обзор безопасности ревлимида (леналидомида) и возможный повышенный риск развития новых злокачественных опухолей» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Апрель 2011 г. Архивировано из оригинала 13 августа 2020 г. Проверено 13 августа 2020 г. .
- ^ Jump up to: а б Кулиг П., Мильчарек С., Бакиновска Е., Салевска Л., Баумерт Б., Махалински Б. (февраль 2023 г.). «Леналидомид при множественной миеломе: обзор механизмов резистентности, текущие стратегии лечения и перспективы на будущее» . Раки . 15 (3): 963. doi : 10.3390/cancers15030963 . ПМЦ 9913106 . ПМИД 36765919 .
- ^ Патент США 5635517 , Джордж Мюллер, Дэвид И. Стирлинг, Роджер С.К. Чен, «Способ снижения уровней TNF-альфа с помощью аминозамещенных 2-(2,6-диоксопиперидин-3-YL)-1-оксо- и 1,3-диоксоизоиндолинов». , выдано 3 июня 1997 г., передано Celgene Corp.
- ^ Пономарев Ю, Красикова В, Лебедев А, Черняк Д, Варачева Л, Чернобровый А (2015). «Масштабируемый и экологичный процесс синтеза противоракового препарата леналидомида». Химия гетероциклических соединений . 51 (2): 133–138. дои : 10.1007/s10593-015-1670-0 .
- ^ «10 самых продаваемых лекарств от рака 2018 года» . Новости генной инженерии и биотехнологии. 22 апреля 2019 года. Архивировано из оригинала 23 апреля 2019 года . Проверено 25 апреля 2019 г.
- ^ «Ревлимид сталкивается с отказом NICE в использовании при редком раке крови. Проект руководства Watchdog не рекомендует препарат Celgene для использования Национальной службой здравоохранения в Англии и Уэльсе» . Фармацевтические новости. 11 июля 2013 года. Архивировано из оригинала 13 февраля 2016 года . Проверено 5 ноября 2015 г.
- ^ Care AG, Схема фармацевтических льгот (PBS) | , Департамент здравоохранения и ухода за престарелыми правительства Австралии, заархивировано из оригинала 31 марта 2023 г. , получено 31 марта 2023 г.
