Тенофовир дизопроксил
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ t ə ˈ n oʊ f ə v ɪər ˌ d ɪ s ə ˈ p ɑː r k s əl / |
| Торговые названия | Виреад и другие |
| Другие имена | Бис(POC)PMPA |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а602018 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 25% |
| Метаболизм | Гидролиз эфиров |
| Метаболиты | Тенофовир |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| НИАИД Химическая база данных | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.129.993 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 19 Ч 30 Н 5 О 10 П |
| Молярная масса | 519.448 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 9-(2-фосфонилметоксипропили)аденин (ПМПА) |
| Медлайн Плюс | а602018 |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | < 1% |
| Метаболизм | фосфорилирование |
| Метаболиты | Тенофовира дифосфат ( активный метаболит ) |
| Период полувыведения | 17 часов |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.129.993 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 9 Ч 14 Н 5 О 4 П |
| Молярная масса | 287.216 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Тенофовир дизопроксил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Viread , представляет собой лекарство, используемое для лечения хронического гепатита B , а также для профилактики и лечения ВИЧ/СПИДа . [4] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами. [4] Его можно использовать для профилактики ВИЧ/СПИДа среди лиц, подвергающихся высокому риску, до заражения, а также после травмы от укола иглой или другого потенциального воздействия. [4] Он продается как отдельно, так и вместе в таких комбинациях, как эмтрицитабин/тенофовир , эфавиренц/эмтрицитабин/тенофовир , [4] и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир . [5] Он не излечивает ВИЧ/СПИД или гепатит В. [4] [6] Его можно принимать внутрь в виде таблеток или порошка. [4]
Общие побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость. [4] Серьезные побочные эффекты включают высокий уровень лактата в крови и увеличение печени . [4] Абсолютных противопоказаний нет. [4] Его часто рекомендуют во время беременности , и он кажется безопасным. [4] Это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы , который снижает способность вирусов к репликации. [4]
Тенофовир был запатентован в 1996 году и одобрен к использованию в США в 2001 году. [7] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [8] он доступен в США как непатентованный препарат . С 2017 года [9]
Медицинское использование
[ редактировать ]Тенофовир дизопроксил используется при инфекции ВИЧ-1 и лечении хронического гепатита В. При инфекции ВИЧ-1 тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными препаратами людям в возрасте 2 лет и старше. При хроническом гепатите В тенофовир показан пациентам в возрасте 12 лет и старше. [10]
Снижение риска ВИЧ
[ редактировать ]Тенофовир можно использовать для профилактики ВИЧ у людей, которые подвергаются высокому риску заражения половым путем или при употреблении инъекционных наркотиков. Кокрейновский обзор изучал использование тенофовира для профилактики ВИЧ до заражения и обнаружил, что как тенофовир отдельно, так и комбинация тенофовир/эмтрицитабин снижают риск заражения ВИЧ у пациентов с высоким риском. [11] Центры США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) также провели исследование в сотрудничестве с Министерством здравоохранения Таиланда , чтобы выяснить эффективность предоставления людям, употребляющим незаконные инъекционные наркотики, ежедневных доз тенофовира в качестве профилактической меры . Результаты показали снижение заболеваемости вирусом на 48,9% среди группы субъектов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо . [12]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Тенофовир дизопроксил, как правило, хорошо переносится, при этом частота прекращения лечения среди пациентов с ВИЧ и хроническим гепатитом В низкая. [13] Противопоказаний к применению данного препарата нет. [10] Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением тенофовира дизопроксила, были головокружение, тошнота и диарея. [13] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. США Предупреждение в рамке предупреждает о возможном возникновении лактоацидоза или повреждения печени в результате применения тенофовира дизопроксила. [14]
Длительное применение тенофовира дизопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Нефротоксичность может проявляться в виде синдрома Фанкони , острого повреждения почек или снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). [15] Прекращение приема тенофовира дизопроксила потенциально может привести к устранению почечной недостаточности. Нефротоксичность может быть обусловлена накоплением тенофовира дизопроксила в проксимальных канальцах, что приводит к повышению его концентрации в сыворотке крови. [13]
Взаимодействия
[ редактировать ]Тенофовир взаимодействует с диданозином и ингибиторами протеазы ВИЧ-1. Тенофовир повышает концентрацию диданозина и может привести к таким побочным эффектам, как панкреатит и нейропатия . Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир , путем снижения концентрации атазанавира и одновременного увеличения концентрации тенофовира. [10] Кроме того, поскольку тенофовир выводится почками, лекарства, нарушающие функцию почек, также могут вызывать проблемы. [16]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Тенофовир дизопроксил представляет собой нуклеотидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (NtRTI). [17] Он избирательно ингибирует обратную транскриптазу вируса , важнейший фермент ретровирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) , при этом демонстрируя ограниченное ингибирование ферментов человека, таких как ДНК-полимеразы α, β и митохондриальная ДНК- полимераза γ. [10] [17] In vivo тенофовир дизопроксилфумарат превращается в тенофовир, ациклический аналог дезоксиаденозин-5'-монофосфата (dAMP).У тенофовира отсутствует гидроксильная группа в положении, соответствующем 3'-углероду dAMP, что предотвращает образование 5'-3'- фосфодиэфирной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК. [17] После включения в растущую цепь ДНК тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса. [17]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Тенофовир дизопроксил представляет собой пролекарство , которое быстро всасывается из кишечника и расщепляется с высвобождением тенофовира. [10] Внутри клеток тенофовир фосфорилируется до дифосфата тенофовира (который аналогичен трифосфату , поскольку сам тенофовир уже имеет один фосфонатный остаток), активного соединения, которое ингибирует обратную транскриптазу посредством обрыва цепи. [16] [17]
У голодающих биодоступность составляет 25%, а наивысшие концентрации в плазме крови достигаются через час. [17] При приеме с жирной пищей самые высокие концентрации в плазме достигаются через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%. [17] Является ингибитором цитохрома Р450 1А2. [18]
Тенофовир выводится преимущественно почками, как путем клубочковой фильтрации, так и путем канальцевой секреции с использованием транспортных белков ОАТ1 , ОАТ3 и АВСС4 . [16]
Обнаружение в жидкостях организма
[ редактировать ]Тенофовир можно определить в плазме с помощью жидкостной хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и предотвращения накопления и токсичности лекарств у людей с проблемами почек или печени. [19] [20] [21]
Химия
[ редактировать ]Тенофовир является производным аденина , и это послужило химической отправной точкой для его первого опубликованного синтеза. [22] что было включено в патенты на соединение. [23] Во время разработки лекарства внимание переключилось на производное сложного фосфоновой кислоты эфира , тенофовир дизопроксил, которое стало предметом обширных химических процессов, чтобы обеспечить жизнеспособный путь производства.
Аденин сначала реагирует с хиральной версией пропиленкарбоната с R абсолютной конфигурацией , используя гидроксид натрия в качестве основания . В этих условиях реакция региоселективна , при этом алкилирование происходит исключительно по имидазольному кольцу и по менее затрудненному углероду диоксолана . На втором этапе гидроксильная группа подвергается взаимодействию с производным фосфоновой кислоты с использованием трет -бутиллития в качестве основания для обеспечения селективного О-алкилирования с образованием эфирной связи. Тенофовир образуется при превращении диэтилфосфонатной группы в кислоту с использованием триметилсилилхлорида в присутствии бромида натрия, что является дальнейшим усовершенствованием исходного производственного маршрута. [24] [25] [26] Синтез альтернативного эфира дизопроксила тенофовира завершается алкилированием соответствующим производным хлорметилового эфира , и его можно очистить в виде фумаровой соли. [24]
История
[ редактировать ]Тенофовир был первоначально синтезирован Антонином Голым в Институте органической химии и биохимии Чехословацкой академии наук в Праге . В патенте, поданном в 1986 году, не упоминается о потенциальном использовании соединения для лечения ВИЧ-инфекции, но утверждается его активность против простого герпеса . вируса [23]
В 1985 году Де Клерк и Холи описали активность PMPA против ВИЧ в культуре клеток. [27] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к исследованию потенциала PMPA для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. В 1997 году исследователи из компании Gilead и Калифорнийского университета в Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир проявляет анти-ВИЧ-эффект у людей при подкожном введении. [28]
Первоначальная форма тенофовира, использованная в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широкого использования, поскольку она плохо проникала в клетки и не всасывалась при пероральном приеме. Компания Gilead разработала пролекарственную версию тенофовира — тенофовир дизопроксил. Эту версию тенофовира часто называют просто «тенофовир». В этой версии препарата маскируются два отрицательных заряда группы фосфоновой кислоты тенофовира, что усиливает пероральную абсорбцию.
Тенофовир дизопроксил был одобрен в США в 2001 году для лечения ВИЧ и в 2008 году для лечения хронического гепатита В. [29] [30]
Лекарственные формы
[ редактировать ]Тенофовир дизопроксил можно принимать внутрь , он продается, среди прочего, под торговой маркой Viread. [31] Тенофовир дизопроксил представляет собой пролекарственную форму фосфоната тенофовира, который высвобождается внутриклеточно и превращается в дифосфат тенофовира. [32] Он продается компанией Gilead Sciences (как фумарат , сокращенно TDF). [33]
Тенофовир дизопроксил также доступен в виде таблеток, в которых в одной дозе сочетаются несколько противовирусных препаратов. Хорошо известные комбинации включают Атриплу (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/эфавиренз), Комплеру (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/рилпивирин), Стрибилд (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин/элвитегравир/кобицистат) и Труваду (тенофовир дизопроксил/эмтрицитабин). [31]
Компания Gilead создала вторую пролекарственную форму активного препарата, тенофовира дифосфата, называемого тенофовира алафенамидом . Он отличается от тенофовира дизопроксила своей активацией в лимфоидных клетках . Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что приводит к снижению системного воздействия и потенциальной токсичности. [13]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Лекарственные средства по рецепту: регистрация новых дженериков и биоаналогов, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ «Виреад ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 5 февраля 2002 г. Проверено 25 мая 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к «Тенофовира дизопроксила фумарата» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 30 ноября 2016 года . Проверено 29 ноября 2016 г.
- ^ «Стрибилд» . ПабХим . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 6 февраля 2022 г.
- ^ Мартин П., Лау Д.Т., Нгуен М.Х., Янссен Х.Л., Дитрих Д.Т., Петерс М.Г. и др. (ноябрь 2015 г.). «Алгоритм лечения хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B, в США: обновление 2015 г.». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 13 (12): 2071–87.e16. дои : 10.1016/j.cgh.2015.07.007 . ПМИД 26188135 .
- ^ Фишер Дж., Ганеллин С.Р. (2006). Открытие аналоговых лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 505. ИСБН 9783527607495 . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Teva объявляет об эксклюзивном запуске непатентованной версии Viread в США» . www.tevapharm.com . Архивировано из оригинала 6 ноября 2018 года . Проверено 6 ноября 2018 г.
- ^ Jump up to: а б с д и «Информация о назначении тенофовирдисопроксила» (PDF) . Галаад Сайенс, Инк . Ноябрь 2012 г. Архивировано из оригинала (PDF) 7 февраля 2013 г.
- ^ Оквунду К.И., Усман О.А., Окорома, Калифорния (июль 2012 г.). «Антиретровирусная доконтактная профилактика (ПрЭП) для профилактики ВИЧ у лиц из группы высокого риска». Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 (7): CD007189. дои : 10.1002/14651858.CD007189.pub3 . ПМИД 22786505 .
- ^ Бурк Э. (14 июня 2013 г.). «Профилактические препараты могут снизить передачу ВИЧ среди потребителей инъекционных наркотиков» . Разговор Австралия . Группа «Разговор Медиа». Архивировано из оригинала 1 ноября 2013 года . Проверено 17 июня 2013 г.
- ^ Jump up to: а б с д Устьяновский А., Арендс Дж.Э. (июнь 2015 г.). «Тенофовир: что мы узнали после 7,5 миллионов человеко-лет применения» . Инфекционные болезни и терапия . 4 (2): 145–57. дои : 10.1007/s40121-015-0070-1 . ПМК 4471058 . ПМИД 26032649 .
- ^ «Тенофовир: Информация о препарате MedlinePlus» . МедлайнП . Национальная медицинская библиотека США. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 г.
- ^ Морла П., Вивот А., Ванденхенде М.А., Даши Ф.А., Асселино Дж., Дети Э. и др. (12 июня 2013 г.). «Роль традиционных факторов риска и антиретровирусных препаратов в заболеваемости хронической болезнью почек, когорта ANRS CO3 Аквитания, Франция, 2004-2012 гг.» . ПЛОС ОДИН . 8 (6): e66223. Бибкод : 2013PLoSO...866223M . дои : 10.1371/journal.pone.0066223 . ПМЦ 3680439 . ПМИД 23776637 .
- ^ Jump up to: а б с Хаберфельд, Х., изд. Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Издательство австрийского фармацевта.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Тенофовир» . Наркобанк . Архивировано из оригинала 8 сентября 2015 года.
- ^ «Тенофовир дизопроксил» . Пубчем . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 17 апреля 2018 г.
- ^ Делаханти Т., Бушман Л., Роббинс Б., Флетчер К.В. (июль 2009 г.). «Одновременный анализ тенофовира и эмтрицитабина в плазме с использованием ЖХ/МС/МС и меченных изотопами внутренних стандартов» . Журнал хроматографии Б. 877 (20–21): 1907–14. дои : 10.1016/j.jchromb.2009.05.029 . ПМЦ 2714254 . ПМИД 19493710 .
- ^ Кирни Б.П., Йель К., Шах Дж., Чжун Л., Флаэрти Дж.Ф. (2006). «Фармакокинетика и рекомендации по дозировке тенофовира дизопроксила фумарата при печеночной или почечной недостаточности». Клиническая фармакокинетика . 45 (11): 1115–24. дои : 10.2165/00003088-200645110-00005 . ПМИД 17048975 . S2CID 6322957 .
- ^ Базелт Р (2008). Удаление токсичных препаратов и химикатов в организме человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: Биомедицинские публикации. стр. 1490–1492.
- ^ Холи А, Розенберг I (1982). «Получение 5'-O-фосфонилметильных аналогов нуклеозид-5'-фосфатов, 5'-дифосфатов и 5'-трифосфатов». Сборник Чехословацких химических сообщений . 47 (12): 3447–3463. дои : 10.1135/cccc19823447 .
- ^ Jump up to: а б Патент США 4808716 , Холи А, Розенберг I, «9-(фоспонилметоксиалкил) аденины, способ их получения и использования», опубликован 28 февраля 1989 г., передан Чешской академии наук.
- ^ Jump up to: а б Браун Рипин Д.Х., Тигер Д.С., Фортунак Дж., Баша С.М., Бивинс Н., Бодди К.Н. и др. (2010). «Усовершенствование процесса производства фумарата тенофовира дизопроксила в коммерческих масштабах». Исследования и разработки органических процессов . 14 (5): 1194–1201. дои : 10.1021/op1001337 .
- ^ Хоутон С.Р., Мелтон Дж., Фортунак Дж., Браун Рипин Д.Х., Бодди К.Н. (2010). «Быстрый и мягкий метод гидролиза диэфира фосфоната: разработка однореакторного синтеза дизопроксила фумарата тенофовира из диэтилового эфира тенофовира». Тетраэдр . 66 (41): 8137–8144. дои : 10.1016/j.tet.2010.08.037 .
- ^ Варданян Р., Грубий В. (2016). «34: Противовирусные препараты». Синтез лекарств-бестселлеров . стр. 714–716. дои : 10.1016/B978-0-12-411492-0.00034-1 . ISBN 9780124114920 . S2CID 75449475 .
- ^ US 4724233 , Де Клерк Е, Холи А, Розенберг I, «Терапевтическое применение фосфонилметоксиалкиладенинов».
- ^ Дикс С.Г., Бардич-Крово П., Литман П.С., Хванг Ф., Канди К.С., Руни Дж.Ф. и др. (сентябрь 1998 г.). «Безопасность, фармакокинетика и антиретровирусная активность внутривенного 9-[2-(R)-(фосфонометокси)пропил]аденина, новой терапии против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), у ВИЧ-инфицированных взрослых» . Антимикробные средства и химиотерапия . 42 (9): 2380–4. дои : 10.1128/aac.42.9.2380 . ПМЦ 105837 . ПМИД 9736567 .
- ^ Швифф К. «Одобрительное письмо FDA (в отношении лечения гепатита B)» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2009 года.
- ^ Швифф К. (11 августа 2008 г.). «FDA разрешило Виреад для лечения гепатита B» . Уолл Стрит Джорнал . Dow Jones & Company, Inc. Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
- ^ Jump up to: а б «Drugs@FDA: Лекарственные препараты, одобренные FDA» . www.accessdata.fda.gov . Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 года . Проверено 9 ноября 2016 г.
- ^ Мутон Дж. П., Коэн К., Мартенс Г. (ноябрь 2016 г.). «Основные проблемы токсичности рекомендованной ВОЗ схемы антиретровирусной терапии первой линии». Экспертное обозрение клинической фармакологии . 9 (11): 1493–1503. дои : 10.1080/17512433.2016.1221760 . ПМИД 27498720 . S2CID 205930751 .
- ^ Эмау П., Цзян Й., Аги М.Б., Тянь Б., Бекеле Г., Цай CC (ноябрь 2006 г.). «Возврат к постконтактной профилактике ВИО: животная модель профилактики ВИЧ» . Исследования и терапия СПИДа . 3:29 . дои : 10.1186/1742-6405-3-29 . ПМК 1687192 . ПМИД 17132170 .
