Лобукавир
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 11 Н 15 Н 5 О 3 |
| Молярная масса | 265.273 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Лобукавир (ранее известный как BMS-180194 , Циклобут-G ) — противовирусный препарат , проявляющий активность широкого спектра в отношении вирусов герпеса , гепатита В и других гепаднавирусов , ВИЧ/СПИДа и цитомегаловируса . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Первоначально он продемонстрировал положительные результаты в клинических испытаниях на людях против гепатита B с минимальными побочными эффектами, но дальнейшая разработка была прекращена после открытия повышенного риска рака, связанного с длительным применением на мышах. [ 4 ] Хотя этот канцерогенный риск присутствует и в других противовирусных препаратах, таких как зидовудин и ганцикловир , которые были одобрены для клинического применения, разработка была остановлена их производителем Bristol-Myers Squibb . [ 5 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Было показано, что лобукавир проявляет противовирусную активность против вируса герпеса , гепатита В , ВИЧ/СПИДа и цитомегаловируса человека . [ 6 ] Он достиг III фазы клинических испытаний гепатита В и герпесвируса, II фазы клинических испытаний цитомегаловируса и прошел пилотное исследование по использованию при лечении СПИДа. [ 7 ] [ 8 ] до прекращения.
Побочные эффекты
[ редактировать ]В ранних клинических исследованиях Лобукавир относительно хорошо переносился пациентами и не подлежал отмене из-за побочных эффектов. Часто сообщаемые эффекты включали головную боль, усталость, диарею, боль в животе и гриппоподобные симптомы, характерные для других аналогов нуклеозидов. [ 9 ] Однако другие исследования выявили канцерогенез , индуцированный лобукавиром , связанный с длительным применением препарата на мышах, что привело к прекращению клинических испытаний препарата в 1999 году. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Лобукавир — аналог гуанина , который влияет на вирусную ДНК-полимеразу . [ 6 ] Прежде чем он сможет продемонстрировать свою противовирусную активность, он должен быть фосфорилирован в трифосфатную форму внутри инфицированных клеток с помощью внутриклеточных ферментов. В исследованиях гепатита В было обнаружено, что лобукавир ингибирует вирусного праймера синтез , обратную транскрипцию и ДНК-зависимую полимеризацию ДНК , действуя как необлигатный терминатор цепи вирусной полимеразы. В отличие от традиционных терминаторов цепи, у которых отсутствует 3'-ОН-группа для предотвращения дальнейшей репликации ДНК, лобукавир, как полагают, вызывает конформационные изменения, которые блокируют оптимальную активность полимеразы на два-три нуклеотида ниже его включения. [ 1 ] Было обнаружено, что его механизм действия аналогичен использованию против цитомегаловируса человека. [ 6 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Биодоступность лобукавира составляет 30-40% от исходной пероральной дозы, а период полувыведения составляет примерно 10 часов, как показали доклинические испытания. [ 10 ] [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Сейфер М., Хаматаке Р.К., Колонно Р.Дж., Стандринг Д.Н. (декабрь 1998 г.). «Ингибирование in vitro полимераз гепаднавируса трифосфатами BMS-200475 и лобукавиром» . Антимикробные средства и химиотерапия . 42 (12): 3200–3208. дои : 10.1128/aac.42.12.3200 . ПМК 106023 . ПМИД 9835515 .
- ^ Филд А.К., Туомари А.В., МакГивер-Рубин Б., Терри Б.Дж., Мазина К.Е., Хаффи М.Л. и др. (январь 1990 г.). «(+-)-(1 альфа,2 бета,3 альфа)-9-[2,3-бис(гидроксиметил)-циклобутил]гуанин [(+-)-BHCG или SQ 33,054]: мощный и селективный ингибитор герпесвирусы». Противовирусные исследования . 13 (1): 41–52. дои : 10.1016/0166-3542(90)90043-7 . ПМИД 2159261 .
- ^ Хоффман В.Ф., Skiest DJ (февраль 2000 г.). «Развития терапии цитомегаловирусного ретинита». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 9 (2): 207–220. дои : 10.1517/13543784.9.2.207 . ПМИД 11060672 . S2CID 6621431 .
- ^ Jump up to: а б Войке Дж., Дарем С.К., Менсе М.Г. (ноябрь 2007 г.). «Пролиферативные изменения, вызванные лобукавиром, у мышей». Экспериментальная и токсикологическая патология . 59 (3–4): 197–204. дои : 10.1016/j.etp.2007.09.002 . ПМИД 17942294 .
- ^ «Bristol-Myers Squibb опубликовала заявление по поводу лобукавира» . www.pharmaceuticalonline.com . Проверено 14 марта 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с Тенни Дж., Яманака Г., Восс С.М., Чианчи К.В., Туомари А.В., Шиффер А.К. и др. (декабрь 1997 г.). «Лобукавир фосфорилируется в инфицированных и неинфицированных цитомегаловирусом клетках человека и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу» . Антимикробные средства и химиотерапия . 41 (12): 2680–2685. дои : 10.1128/aac.41.12.2680 . ПМК 164188 . ПМИД 9420038 .
- ^ «Лобукавир» . АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 14 марта 2020 г.
- ^ Номер клинического исследования NCT00002352 «Исследование лобукавира у пациентов со СПИДом» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Миллс Дж. (1999). Противовирусная химиотерапия: новые направления клинического применения и исследований . Эльзевир. ISBN 0-306-46107-2 . OCLC 164814252 .
- ^ Яманака Г., Уилсон Т., Иннаймо С., Бисакки Г.С., Эгли П., Райнхарт Дж.К. и др. (январь 1999 г.). «Метаболические исследования BMS-200475, нового противовирусного соединения, активного против вируса гепатита В» . Антимикробные средства и химиотерапия . 43 (1): 190–193. дои : 10.1128/AAC.43.1.190 . ПМК 89048 . ПМИД 9869593 .
- ^ «Отчет об оппортунистических инфекциях, связанных со СПИДом, 1998 г.» . Группа действий по лечению . Проверено 14 марта 2020 г.