Синтаза простагландина F
| простагландин-F-синтаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.1.1.188 | ||
| Номер CAS. | 55976-95-9 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
В энзимологии простагландин синтаза ( PGFS ; EC 1.1.1.188 ) представляет собой фермент , катализирующий -F - химическую реакцию :
- (5 Z ,13 E )-(15 S )-9альфа,11альфа,15-тригидроксипроста-5,13-диеноат + НАДФ + (5 Z ,13 E )-(15 S )-9альфа,15-дигидрокси-11-оксопроста-5,13-диеноат + НАДФН + H +
Таким образом, двумя продуктами этого фермента являются 9α,11β–PGF 2 и НАДФ. + , тогда как его тремя субстратами являются простагландин D2 , НАДФН и H + .
PGFS представляет собой мономерный белок дикого типа, который был впервые выделен из легких крупного рогатого скота (идентификатор PDB: 2F38). [ 1 ] Этот фермент принадлежит к семейству альдокеторедуктаз (AKR) на основании его высокой субстратной специфичности, высокой молекулярной массы (38055,48 Да) и аминокислотной последовательности. [ 2 ] Кроме того, он классифицируется как C3 (AKR1C3), поскольку является изоформой 3α-гидроксистероиддегидрогеназы . [ 3 ]
Функция PGFS — катализировать восстановление альдегидов и кетонов до соответствующих спиртов . У человека эти реакции происходят преимущественно в легких и печени. [ 4 ] Более конкретно, PGFS катализирует восстановление PGD 2 до 9α,11β-PGF 2 и PGH 2 до PGF2α с использованием НАДФН в качестве кофактора. [ 2 ]
Номенклатура
[ редактировать ]Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности тех, которые действуют на группу CH-OH донора с НАД. + или НАДФ + как акцептор. Систематическое название этого класса ферментов: (5Z,13E)-(15S)-9альфа,11альфа,15-тригидроксипроста-5,13-диеноат:НАДФ. + 11-оксидоредуктаза.
Другие широко используемые названия включают простагландин-D 2 11-редуктаза, редуктаза, 15-гидрокси-11-оксопростагландин, PGD 2 11-кеторедуктаза, PGF 2α- синтетаза, простагландин 11-кеторедуктаза, простагландин D 2 -кеторедуктаза, простагландин F-синтаза, простагландин. F-синтетаза, синтетаза, простагландин F 2α , простагландин-D 2 11-редуктаза, PGF-синтетаза, НАДФН-зависимая простагландин D 2 11-кеторедуктаза и простагландин 11-кеторедуктаза. Этот фермент участвует в метаболизме арахидоновой кислоты .
Структура
[ редактировать ]По состоянию на конец 2007 г. [update] 7 структур Для этого класса ферментов было решено PDB с кодами доступа 1RY0 , 1RY8 , 1VBJ , 1XF0 , 1ZQ5 , 2F38 и 2FGB .
Первичная структура простагландин F-синтазы состоит из 323 аминокислотных остатков. [ 5 ] Вторичная структура состоит из 17 α-спиралей, содержащих 130 остатков, и 18 β-цепей, содержащих 55 остатков, а также множества случайных клубков. Третичная структура представляет собой одну субъединицу. [ 2 ]
Активный центр фермента называется (α/β) 8- цилиндром, поскольку он состоит из 8 α-спиралей и 8 β-нитей. Точнее, восемь α-спиралей окружают восемь β-нитей, которые образуют цилиндрическое ядро активного центра. [ 2 ] Кроме того, активный центр фермента содержит также три случайных катушки, которые помогают соединять спирали и нити вместе. [ 6 ] Размер активного центра фермента достаточно велик не только для связывания кофактора НАДФН , но и для связывания субстратов PGD 2 или PGH 2 . [ 3 ]
Реакция
[ редактировать ]
Чтобы фермент PGFS катализировал восстановление субстратов PGH 2 или PGD 2 кофактор НАДФН , в активном центре должен присутствовать . Этот кофактор присутствует глубоко внутри полости фермента и образует с ним водородную связь, тогда как субстрат расположен ближе к устью полости, что ограничивает его взаимодействие с PGFS. Стадией , определяющей скорость катализа, является связывание кофактора НАДФН в активном центре фермента. Это связано с тем, что связывание НАДФН происходит до связывания субстрата. НАДФН является важным кофактором, поскольку он участвует в переносе гидрида, необходимом для восстановления. [ 3 ]
Более конкретно, для того, чтобы произошел перенос гидрида, субстрат ( PGD 2 ) должен связаться с активным центром фермента PGFS. Субстрат связывается с активным центром посредством водородной связи между карбонильной группой PGD 2 и гидроксильной группой тирозина (Y55), а также одним из имидазольного азота гистидина (H117). Гидридный сдвиг НАДФН восстанавливает карбонильную группу ПГД 2 и образует новый пр. 3 гидроксильная группа ( 9α,11β–PGF 2 ). [ 3 ]
Протонирование карбонильного кислорода облегчается при низком pH, когда гистидин используется , и при высоком pH, когда тирозин используется для образования водородных связей с субстратом. С одной стороны, гистидин является идеальным донором протонов при низком pH из-за его значения pKa (6,00), что означает, что он протонируется при pH ниже 6,00. С другой стороны, тирозин является идеальным донором протонов при более высоком pH из-за его значения pKa (10,1). Тип аминокислоты, которая используется для протонирования, зависит от субстрата. Например, восстановление PGD 2 в организме человека происходит в диапазоне pH 6–9, что делает гистидин идеальным донором протонов. [ 3 ]
Гидрид, переходящий на карбонильный кислород ПГД 2, вызывает ослабление водородной связи между субстратом и ферментом. В результате происходит отщепление продукта ( 9α,11β–PGF2 ) от активного центра фермента. [ 3 ]
Использовать
[ редактировать ]В общем, простагландины — это молекулы, которые используются для воспаления, сокращения мышц и свертывания крови. [ 3 ] Простагландин F-синтаза (PGFS) является очень важным ферментом, поскольку она катализирует образование 9α, 11β-PGF 2 и PGF2α, которые имеют решающее значение для сокращения гладких мышц бронхов, сосудов и артерий. [ 2 ]
Также этот фермент можно использовать в исследованиях рака. Недавние исследования показали, что существует корреляция между высокими уровнями PGFS при опухолях желудочно-кишечного тракта и эффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов ( НПВП ). Ингибирование PGFS с помощью НПВП может оказаться очень важным направлением в разработке противораковых препаратов. [ 6 ]
Торможение
[ редактировать ]
Синтаза простагландина F может ингибироваться не только НПВП , такими как индометацин и супрофен, но также молекулой, известной как биматопрост (BMP). BMP, аналог PGD 2, представляет собой глазной гипотензивный агент, который связывается с активным центром фермента PGFS. Это означает, что он ингибирует действие PGFS по катализу превращения PGD 2 в 9α,11β-PGF 2 и PGH 2 в PGF2α, поскольку он ингибирует связывание субстрата с активным центром фермента. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ватанабэ К., Ёсида Р., Симидзу Т., Хаяиси О. (июнь 1985 г.). «Ферментативное образование простагландина F2 альфа из простагландинов H2 и D2. Очистка и свойства синтетазы простагландина F из легких крупного рогатого скота» . Журнал биологической химии . 260 (11): 7035–41. дои : 10.1016/S0021-9258(18)88884-6 . ПМИД 3858278 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ватанабэ К. (август 2002 г.). «Простагландин F-синтаза». Простагландины и другие липидные медиаторы . 68–69: 401–7. дои : 10.1016/s0090-6980(02)00044-8 . ПМИД 12432932 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Комото Дж., Ямада Т., Ватанабэ К., Такусагава Ф. (март 2004 г.). «Кристаллическая структура синтазы простагландина F человека (AKR1C3)». Биохимия . 43 (8): 2188–98. дои : 10.1021/bi036046x . ПМИД 14979715 .
- ^ Ёсикава К., Такей С., Хасегава-Исии С., Тиба Й., Фурукава А., Кавамура Н. и др. (январь 2011 г.). «Преимущественная локализация простамид/простагландин F-синтазы в миелиновых оболочках центральной нервной системы». Исследования мозга . 1367 : 22–32. дои : 10.1016/j.brainres.2010.10.019 . ПМИД 20950588 . S2CID 43094318 .
- ^ «RCSB PDB - 2F38: Кристаллическая структура синтазы простагландина F, содержащей биматопрост» . Банк данных белков RCSB . Проверено 8 декабря 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с Комото Дж., Ямада Т., Ватанабэ К., Вудворд Д.Ф., Такусагава Ф. (февраль 2006 г.). «Образование простагландина F2-альфа из простагландина H2 синтетазой простагландина F (PGFS): кристаллическая структура PGFS, содержащего биматопрост». Биохимия . 45 (7): 1987–96. дои : 10.1021/bi051861t . ПМИД 16475787 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Рейнгольд Д.Ф., Кавасаки А., Нидлман П. (май 1981 г.). «Новая простагландин-11-кеторедуктаза обнаружена в печени кролика». Acta биохимии и биофизики (BBA) - энзимология 659 (1): 179–88. дои : 10.1016/0005-2744(81) 90282-5 ПМИД 7248318 .
- Ватанабэ К., Симидзу Т., Хаяиси О. (1981). «Ферментативное превращение простагландина-D 2 в простагландин-F 2α в легких крысы». Биохим. Межд . 2 : 603–610.
- Вонг П.Ю. (май 1981 г.). «Очистка и частичная характеристика простагландин D2 11-кеторедуктазы в печени кролика». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Энзимология . 659 (1): 169–78. дои : 10.1016/0005-2744(81)90281-3 . ПМИД 7248317 .
- Вонг П.Ю. (1982). «Очистка PGD2-11-кеторедуктазы из печени кролика». Простагландины и метаболиты арахидоната . Методы энзимологии. Том. 86. стр. 117–25. дои : 10.1016/0076-6879(82)86179-X . ISBN 978-0-12-181986-6 . ПМИД 7132748 .
