фосфомиметики
Фосфомиметики представляют собой аминокислотные замены, которые имитируют фосфорилированный белок , тем самым активируя (или деактивируя) белок. Внутри клеток белки обычно модифицируются по серин , тирозин и треонин аминокислотам путем добавления фосфатной группы. Фосфорилирование — это распространенный способ активации или деактивации белка как форма регуляции. Однако некоторые нефосфорилированные аминокислоты химически похожи на фосфорилированные аминокислоты. Следовательно, заменяя аминокислоту, белок может поддерживать более высокий уровень активности. Например, аспарагиновую кислоту можно считать химически похожей на фосфосерин, поскольку она также несет отрицательный заряд. Следовательно, когда аспарагиновая кислота заменяет серин, она является фосфоромиметиком фосфосерина и всегда может имитировать белок в его фосфорилированной форме. Однако различия между фосфорилированным соединением и фосфорилированным остатком, особенно различия в распределении рамачандрана, [1] зарядовые состояния [2] и размер могут существенно изменить белок, что приведет к значительным различиям в поведении. [3] Соединения на основе фосфонатов использовались в качестве аналогов фосфотирозина, поскольку они менее ферментативны и физиологически более стабильны. [4]
Приложения
[ редактировать ]Это химическое сходство можно использовать при раке, когда белок может мутировать в «всегда включенное» (конститутивно активное) состояние. Может возникнуть мутация, при которой тирозин (который необходимо фосфорилировать, чтобы активировать белок) заменяется аспарагиновой кислотой (которую не нужно фосфорилировать). В лабораторных условиях использование рекомбинантных белков для искусственного введения фосфомиметиков является распространенным инструментом изучения фосфорилирования и активации белков. Например, белок IRF3 должен быть фосфорилирован для его нормальной активности (транскрипция его генов-мишеней, таких как IFNβ ), но когда аминокислотные остатки серина были мутированы на аспарагиновую кислоту, активность увеличивалась в 90 раз. [5] Фосфомиметики обычно используются в экспериментах по увеличению функции фосфорилирования. Например, мутанты аспартата были успешно использованы для исследования биологической функции фосфорилирования остатка треонина рибосомального белка как in vivo, так и [6] и в пробирке [7] для исследования мутации усиления функции киназы, связанной с болезнью Паркинсона . Фосфомиметики также использовались для исследования терапевтического потенциала белков и пептидов. Например, фосфорилированные мутанты (использующие глутамат для имитации фосфорилирования серина) были использованы для демонстрации того, что фосфорилированный гликопротеин может оказывать более сильное противомеланомное действие, чем белок дикого типа. [8] Этот подход особенно полезен, поскольку в указанном белке может быть фосфорилировано до трех остатков серина. [8] и, следовательно, фосформиметические мутанты полезны для исследования функции индивидуального фосфорилирования.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Он, Эрбин; Ян, Гуанхуэй; Чжан, Цзянь; Ван, Цзюнь; Ли, Вэньфэй (март 2016 г.). «Влияние фосфорилирования на внутреннюю склонность конформаций основной цепи серина/треонина» . Журнал биологической физики . 42 (2): 247–258. дои : 10.1007/s10867-015-9405-0 . ISSN 0092-0606 . ПМЦ 4788628 . ПМИД 26759163 .
- ^ Платцер, Джеральд; Окон, Марк; Макинтош, Лоуренс П. (ноябрь 2014 г.). «РН-зависимые случайные химические сдвиги катушек 1H, 13C и 15N ионизируемых аминокислот: руководство для измерения pK a белка» . Журнал биомолекулярного ЯМР . 60 (2–3): 109–129. дои : 10.1007/s10858-014-9862-y . ISSN 0925-2738 . ПМИД 25239571 .
- ^ Палеологу, Катерина Е.; Шмид, Адриан В.; Роспильози, Карла К.; Ким, Хай-Янг; Ламберто, Гонсало Р.; Фреденбург, Росс А.; Лэнсбери, Питер Т.; Фернандес, Клаудио О.; Элиэзер, Дэвид; Цвекштеттер, Маркус; Лашуэль, Хилал А. (июнь 2008 г.). «Фосфорилирование Ser-129, но не фосфомимики S129E/D, ингибирует фибрилляцию α-синуклеина» . Журнал биологической химии . 283 (24): 16895–16905. дои : 10.1074/jbc.M800747200 . ПМЦ 2423264 . ПМИД 18343814 .
- ^ Николай Макухин; Алессио Чулли (2020). «Последние достижения в синтетической и медицинской химии фосфотирозина и аналогов фосфоната на основе фосфоната» . РНЦ медицинской химии . 12 (1): 8–23. дои : 10.1039/D0MD00272K . ПМЦ 8130623 . ПМИД 34041480 .
- ^ Хискотт Дж., Пита П., Генин П., Нгуен Х., Хейлбрук С., Мамане Ю., Алгарте М., Лин Р. (январь 1999 г.). «Запуск реакции интерферона: роль фактора транскрипции IRF-3». J Интерферон Цитокин Рез . 19 (1): 1–13. дои : 10.1089/107999099314360 . ПМИД 10048763 .
- ^ Ян Мартин; Чону Рен Ким; Бёнг Дэ Ли; Хо Чул Кан; Джин-Чонг Сюй; Хао Цзя; Жаннетт Станковски; Мин-Сик Ким; Цзюнь Чжун; Манодж Кумар; Шайда А. Андраби; Юлан Сюн; Деннис В. Диксон; Збигнев К. Вшолек; Ахилеш Пандей; Тед М. Доусон; Валина Л. Доусон (2014). «Фосфорилирование рибосомального белка s15 опосредует нейродегенерацию LRRK2 при болезни Паркинсона» . Клетка . 157 (2): 472–485. дои : 10.1016/j.cell.2014.01.064 . ПМК 4040530 . ПМИД 24725412 .
- ^ Данило Корредду; Набаншу Шарма; Симранджит Каур; Кириакос Г. Варнава; Наассон М. Мбенза; Виджаялекшми Сароджини; Айвенго К. Х. Люнг (2020). «Исследование влияния фосфорилирования рибосомального белка S15 на его межмолекулярные взаимодействия с использованием фосфомиметического мутанта». хим. Коммун . 56 (57): 7857–7860. дои : 10.1039/d0cc01618g . hdl : 2292/52389 . ПМИД 32583822 . S2CID 220058870 .
- ^ Jump up to: а б Е Фэн; Вэньцзин Бао; Янли Ло; Лин Тянь; Сяфан Чен; Мяоин И; Хуэй Сюн; Цянь Хуан (2012). «Фосфомиметические мутанты фактора, полученного из пигментного эпителия, с повышенной активностью против клеток хориоидальной меланомы in vitro и in vivo» . Инвестируйте. Офтальмол. Вис. Наука . 53 (11): 6793–6802. дои : 10.1167/iovs.12-10326 . ПМИД 22952124 .
 | Эта белках статья о незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |