Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
1,2-Диацил- sn -глицеро-3-фосфо-(1-D- мио -инозитол 4,5-бисфосфат)
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 47 Ч 80 О 19 П 3 | |
| Молярная масса | 1042.05 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат или PtdIns(4,5) P 2 , также известный просто как PIP 2 или PI(4,5) P 2 , является второстепенным фосфолипидным компонентом клеточных мембран. PtdIns(4,5) P 2 накапливается на плазматической мембране , где он является субстратом для ряда важных сигнальных белков. [ 1 ] PIP2 также образует липидные кластеры. [ 2 ] которые сортируют белки. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]
PIP 2 образуется в основном фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназами I типа из PI(4)P . У многоклеточных животных PIP 2 также может образовываться фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназами типа II из PI(5)P . [ 6 ]
Жирные кислоты PIP 2 различаются у разных видов и тканей, но наиболее распространенными жирными кислотами являются стеариновая в положении 1 и арахидоновая в положении 2. [ 7 ]
Сигнальные пути
[ редактировать ]PIP 2 является частью многих клеточных сигнальных путей, включая PIP 2 цикл , передачу сигналов PI3K и метаболизм PI5P. [ 8 ] Недавно он был обнаружен в ядре [ 9 ] с неизвестной функцией.
Функции
[ редактировать ]Динамика цитоскелета вблизи мембран
[ редактировать ]PIP 2 регулирует организацию, полимеризацию и разветвление нитчатого актина ( F-актина ) посредством прямого связывания с регуляторными белками F-актина. [ 10 ]
Эндоцитоз и экзоцитоз
[ редактировать ]Первые доказательства того, что указанные фосфоинозитиды (ФИ) (особенно PI(4,5)P2) важны в процессе экзоцитоза, были получены в 1990 году. Emberhard et al. [ 11 ] обнаружили, что применение PI-специфической фосфолипазы C в хромаффинных клетках, проницаемых дигитонином, снижает уровни PI и ингибирует экзоцитоз, запускаемый кальцием. Это ингибирование экзоцитоза было предпочтительным для АТФ-зависимой стадии, что указывает на то, что функция PI необходима для секреции. Более поздние исследования выявили связанные белки, необходимые на этом этапе, такие как белок-переносчик фосфатидилинозитола. , [ 12 ] и киназа фосфоинозитол-4-монофосфатазы 5 типа Iγ (PIPKγ). , [ 13 ] который опосредует восстановление PI(4,5)P2 при инкубации проницаемых клеток АТФ-зависимым путем. В этих более поздних исследованиях PI(4,5)P2-специфические антитела сильно ингибировали экзоцитоз, тем самым предоставляя прямые доказательства того, что PI(4,5)P2 играет ключевую роль в процессе экзоцитоза LDCV (большого плотного ядра пузырька). [ нужна ссылка ]
Благодаря использованию идентификации PI-специфической киназы/фосфатазы и открытию PI-антител/лекарств/блокаторов была тщательно исследована роль PI (особенно PI(4,5)P2) в регуляции секреции. Исследования с использованием сверхэкспрессии домена PHPLCδ1 (действующего как буфер или блокатор PI(4,5)P2) , [ 14 ] Нокаут PIPKIγ в хромаффинной клетке [ 15 ] и в центральной нервной системе, [ 16 ] Нокдаун PIPKIγ в линиях бета-клеток , [ 17 ] и сверхэкспрессия мембраносвязанного инозитол-5-фосфатазного домена синаптоянина 1 , [ 18 ] секреция всех предполагаемых везикул (синаптических везикул и LDCV) была серьезно нарушена после истощения или блокады PI(4,5)P2. Более того, некоторые исследования [ 18 ] [ 16 ] [ 15 ] показали нарушенный/сниженный RRP этих везикул, хотя количество купированных везикул не изменилось. [ 15 ] после истощения PI(4,5)P2, что указывает на дефект на стадии до слияния (стадия прайминга). Последующие исследования показали, что взаимодействие PI(4,5)P2 с CAPS [ 19 ] Мунк13 [ 20 ] и синаптотагмин1 [ 21 ] вероятно, играют роль в этом PI(4,5)P2-зависимом дефекте прайминга.
IP 3 /DAG Путь
[ редактировать ]PIP 2 действует как промежуточный продукт в пути IP 3 /DAG , который инициируется связыванием лигандов с рецепторами, связанными с G-белком, активируя субъединицу G q альфа . PtdIns(4,5) P 2 является субстратом для гидролиза фосфолипазой C (PLC), мембраносвязанным ферментом, активируемым через белковые рецепторы, такие как α1-адренергические рецепторы . PIP 2 регулирует функцию многих мембранных белков и ионных каналов, таких как М-канал . Продуктами PLC-катализатора PIP 2 являются инозитол-1,4,5-трифосфат (Ins P 3 ; IP 3 ) и диацилглицерин (DAG), оба из которых действуют как вторичные мессенджеры . В этом каскаде DAG остается на клеточной мембране и активирует сигнальный каскад путем активации протеинкиназы C (PKC). PKC, в свою очередь, активирует другие цитозольные белки, фосфорилируя их. Эффект ПКС может быть обращен вспять фосфатазами. IP 3 проникает в цитоплазму и активирует рецепторы IP 3 на гладкой эндоплазматической сети (ЭР), что открывает кальциевые каналы на гладкой ЭР, позволяя мобилизовать ионы кальция посредством специфического Са. 2+ каналы в цитозоль. Кальций участвует в каскаде, активируя другие белки. [ 22 ]
Стыковка фосфолипидов
[ редактировать ]PI 3-киназы класса I фосфорилируют PtdIns(4,5) P 2 с образованием фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфата (PtdIns(3,4,5) P 3 ) и PtdIns(4,5) P 2 могут быть преобразованы из PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5) P 3 и PtdIns(4,5) P 2 не только действуют как субстраты для ферментов, но также служат стыковочными фосфолипидами , которые связывают специфические домены, которые способствуют рекрутированию белков на плазматическую мембрану и последующему активация сигнальных каскадов. [ 23 ] [ 24 ]
- Примерами белков, активированных PtdIns(3,4,5) P3 , являются Akt , PDPK1 , Btk1 .
- Одним из механизмов прямого действия PtdIns(4,5) P 2 является открытие Na + каналы как второстепенная функция в высвобождении гормона роста гормоном, высвобождающим гормон роста . [ 25 ]
Калийные каналы
[ редактировать ]внутреннее исправление калиевых каналов Было показано, что требует стыковки PIP 2 для активности канала. [ 26 ] [ 27 ]
Рецепторы, связанные с G-белком
[ редактировать ]PtdIns(4,5) P 2 Было показано, что стабилизирует активные состояния рецепторов, связанных с белками G класса A (GPCR), посредством прямого связывания и повышает их селективность по отношению к определенным G-белкам. [ 28 ]
Киназы рецепторов, связанных с G-белком
[ редактировать ]PIP 2 Было показано, что рекрутирует киназу рецептора 2, связанного с G-белком (GRK2), к мембране путем связывания с большой долей GRK2. Это стабилизирует GRK2, а также ориентирует его таким образом, чтобы обеспечить более эффективное фосфорилирование бета- адренергического рецептора , типа GPCR. [ 29 ]
Регулирование
[ редактировать ]PIP 2 регулируется множеством различных компонентов. Одна из новых гипотез заключается в том, что концентрация PIP 2 поддерживается локально. Некоторые из факторов, участвующих в регулировании PIP 2 : [ 30 ]
- Липидкиназы , Липидфосфатаза
- Белки-переносчики липидов
- Факторы роста , малые ГТФазы
- Прикрепление ячейки
- Межклеточное взаимодействие
- Изменение объема клеток
- Состояние дифференцировки клеток
- Клеточный стресс
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Страчан Т., Рид AP (1999). Лептоспира. В: Молекулярная генетика человека (2-е изд.). Вили-Лисс. ISBN 0-471-33061-2 . (через книжную полку NCBI) .
- ^ ван ден Богаарт, Г; Мейенберг, К; Рисселада, HJ; Амин, Х; Виллиг, К.И.; Хубрич, Бельгия; Дайер, М; Черт, ЮВ; Грубмюллер, Х; Дидерихсен, У; Ян, Р. (23 октября 2011 г.). «Связывание мембранных белков за счет ионных белково-липидных взаимодействий» . Природа . 479 (7374): 552–5. Бибкод : 2011Природа.479..552В . дои : 10.1038/nature10545 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-5C28-1 . ПМЦ 3409895 . ПМИД 22020284 . S2CID 298052 .
- ^ Петерсен, Э.Н.; Чунг, Х.В.; Наебосадри, А; Хансен, С.Б. (15 декабря 2016 г.). «Кинетическое разрушение липидных рафтов является механосенсором фосфолипазы D». Природные коммуникации . 7 : 13873. Бибкод : 2016NatCo...713873P . дои : 10.1038/ncomms13873 . ПМК 5171650 . ПМИД 27976674 . S2CID 14678865 .
- ^ Юань, Z; Павел, М.А.; Ван, Х; Квачукву, JC; Медиуни, С; Яблонски, Дж. А.; Крапива, кВт; Редди, CB; Валенте, Южная Каролина; Хансен, С.Б. (14 сентября 2022 г.). «Гидроксихлорохин блокирует вход SARS-CoV-2 в эндоцитарный путь в культуре клеток млекопитающих» . Коммуникационная биология . 5 (1): 958. doi : 10.1038/s42003-022-03841-8 . ПМЦ 9472185 . ПМИД 36104427 . S2CID 252281018 .
- ^ Робинсон, CV; Рохач, Т; Хансен, SB (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наномасштабной липидной регуляции ионных каналов» . Тенденции биохимических наук . 44 (9): 795–806. дои : 10.1016/j.tibs.2019.04.001 . ПМК 6729126 . ПМИД 31060927 . S2CID 146810646 .
- ^ Рамех, Ле; Толиас, К; Дакворт, Британская Колумбия; Кэнтли, LC (ноябрь 1997 г.). «Новый путь синтеза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата». Природа . 390 (6656): 192–6. Бибкод : 1997Natur.390..192R . дои : 10.1038/36621 . ПМИД 9367159 . S2CID 4403301 .
- ^ Танака Т., Иваваки Д., Сакамото М., Такаи Ю., Морисигэ Дж., Мураками К., Саточи К. (апрель 2003 г.). «Механизмы накопления арахидоната в фосфатидилинозитоле желтохвоста. Сравнительное изучение систем ацилирования фосфолипидов у крыс и рыб вида Seriola quinqueradiata» . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. дои : 10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x . ПМИД 12654002 .
- ^ Булли С.Дж., Кларк Дж.Х., Друби А., Джудичи М.Л., Ирвин Р.Ф. (2015). «Изучение функции фосфатидилинозитол-5-фосфат-4-киназы» . Адв Биол Регул . 57 : 193–202. дои : 10.1016/j.jbior.2014.09.007 . ПМЦ 4359101 . ПМИД 25311266 .
- ^ Льюис А.Е., Соммер Л., Арнтцен М.О., Страм Ю., Моррис Н.А., Дивеча Н., Д'Сантос К.С. (2011). «Идентификация ядерных белков, взаимодействующих с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом, путем экстракции неомицина» . Мол клеточная протеомика . 10 (2): М110.003376. дои : 10.1074/mcp.M110.003376 . ПМЦ 3033679 . ПМИД 21048195 .
- ^ Сунь, Хуэй; Ямамото, Масая; Медильяно, Марисан; Инь, Хелен (19 ноября 1999 г.). «Гельсолин, многофункциональный белок, регулирующий актин» . Журнал биологической химии . 274 (47): 33179–82. дои : 10.1074/jbc.274.47.33179 . ПМИД 10559185 .
- ^ Эберхард, Дэвид А. и др. (1990). «Доказательства того, что инозитолфосфолипиды необходимы для экзоцитоза. Потеря инозитолфосфолипидов и ингибирование секреции в пермеабилизированных клетках, вызванное бактериальной фосфолипазой C и удалением АТФ» . Биохимический журнал . 268 (1): 15–25. дои : 10.1042/bj2680015 . ПМЦ 1131385 . ПМИД 2160809 .
- ^ Хэй, Джесси С., Томас М. (1993). «Белок-переносчик фосфатидилинозитола, необходимый для АТФ-зависимого запуска Ca2+-активируемой секреции». Природа . 366 (6455): 572–575. дои : 10.1038/366572a0 . ПМИД 8255295 . S2CID 4348488 .
- ^ Хэй, Джесси С. и др. (1995). «АТФ-зависимое фосфорилирование инозитидов, необходимое для секреции, активируемой Са2-позитивом». Природа . 374 (6518): 173–177. дои : 10.1038/374173a0 . ПМИД 7877690 . S2CID 4365980 .
- ^ Хольц Р.В. и др. (2000). «Домен гомологии плекстрина, специфичный для фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PtdIns-4,5-P2) и слитый с зеленым флуоресцентным белком, идентифицирует плазматическую мембрану PtdIns-4,5-P2 как важную роль в экзоцитозе» . Ж. Биол. Хим . 275 (23): 17878–17885. дои : 10.1074/jbc.M000925200 . ПМИД 10747966 .
- ^ Jump up to: а б с Гонг Л.В. и др. (2005). «Фосфатидилинозитфосфаткиназа типа Iγ регулирует динамику слияния крупных пузырьков с плотным ядром» . ПНАС . 102 (14): 5204–5209. Бибкод : 2005PNAS..102.5204G . дои : 10.1073/pnas.0501412102 . ПМК 555604 . ПМИД 15793002 .
- ^ Jump up to: а б Ди Паоло Дж. и др. (2004). «Нарушение синтеза PtdIns (4, 5) P2 в нервных окончаниях вызывает дефекты в транспортировке синаптических пузырьков». Природа . 431 (7007): 415–422. дои : 10.1038/nature02896 . ПМИД 15386003 . S2CID 4333681 .
- ^ Васелле Л. и др. (2005). «Роль передачи сигналов фосфоинозитидов в контроле экзоцитоза инсулина» . Молекулярная эндокринология . 19 (12): 3097–3106. дои : 10.1210/me.2004-0530 . ПМИД 16081518 .
- ^ Jump up to: а б Милошевич I и др. (2005). «Уровень плазмалеммального фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата регулирует размер пула высвобождаемых везикул в хромаффинных клетках» . Журнал неврологии . 25 (10): 2557–2565. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005 . ПМК 6725155 . ПМИД 15758165 .
- ^ Гришанин Р.Н. и др. (2004). «CAPS действует на этапе префузии при экзоцитозе везикул с плотным ядром как белок, связывающий PIP 2» . Нейрон . 43 (4): 551–562. дои : 10.1016/j.neuron.2004.07.028 . ПМИД 15312653 .
- ^ Кабачинский Г. и др. (2014). «CAPS и Munc13 используют различные механизмы, связанные с PIP2, для стимулирования экзоцитоза везикул» . Молекулярная биология клетки . 25 (4): 508–521. дои : 10.1091/mbc.E12-11-0829 . ПМЦ 3923642 . ПМИД 24356451 .
- ^ Лоуэн CA и др. (2006). «Полилизиновый мотив C2B синаптотагмина облегчает Ca2+-независимую стадию праймирования синаптических пузырьков in vivo» . Молекулярная биология клетки . 17 (12): 5211–5226. doi : 10.1091/mbc.E06-07-0622 . ПМЦ 1679685 . ПМИД 16987956 .
- ^ Рустен, Тор Эрик; Стенмарк, Харальд (апрель 2006 г.). «Анализ фосфоинозитидов и взаимодействующих с ними белков». Природные методы . 3 (4): 251–258. дои : 10.1038/nmeth867 . ISSN 1548-7091 . ПМИД 16554828 . S2CID 20289175 .
- ^ Вон Д.Х. и др. (2006). «Липиды PI (3, 4, 5) P3 и PI (4, 5) P2 нацеливают белки с многоосновными кластерами на плазматическую мембрану» . Наука . 314 (5804): 1458–1461. дои : 10.1126/science.1134389 . ПМЦ 3579512 . ПМИД 17095657 .
- ^ Хаммонд Дж. и др. (2012). «PI4P и PI (4, 5) P2 являются важными, но независимыми липидными детерминантами идентичности мембран» . Наука . 337 (6095): 727–730. дои : 10.1126/science.1222483 . ПМЦ 3646512 . ПМИД 22722250 .
- ^ GeneGlobe -> Передача сигналов GHRH [ постоянная мертвая ссылка ] Проверено 31 мая 2009 г.
- ^ Сум, М (2001). «Множественные сайты связывания PtdIns(4,5)P 2 в Kir2.1, внутренне исправляющие калиевые каналы» . Письма ФЭБС . 490 (1–2): 49–53. дои : 10.1016/S0014-5793(01)02136-6 . ПМИД 11172809 . S2CID 36375203 .
- ^ Хансен, С.Б.; Тао, Х; Маккиннон, Р. (28 августа 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канала Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. дои : 10.1038/nature10370 . ПМК 3324908 . ПМИД 21874019 .
- ^ Йен, Синь-Юнг; Хой, Кин Куан; Лико, Идлир; Хеджер, Джордж; Хоррелл, Майкл Р.; Сун, Ванлин; Ву, Ди; Гейне, Филипп; Уорн, Тони (11 июля 2018 г.). «PtdIns(4,5)P2 стабилизирует активные состояния GPCR и повышает селективность связывания G-белков» . Природа . 559 (7714): 423–427. дои : 10.1038/s41586-018-0325-6 . ISSN 0028-0836 . ПМК 6059376 . ПМИД 29995853 .
- ^ Ян, Пей; Хоман, Кристофф Т.; Ли, Яосинь; Крус-Родригес, Освальдо; Тесмер, Джон Дж.Г.; Чен, Чжан (24 мая 2016 г.). «Влияние липидного состава на мембранную ориентацию комплекса рецепторной киназы 2-Gβ1γ2, связанного с G-белком» . Биохимия . 55 (20): 2841–2848. doi : 10.1021/acs.biochem.6b00354 . ISSN 0006-2960 . ПМЦ 4886744 . ПМИД 27088923 .
- ^ Хильгеманн, Д.В. (2001). «Сложная и интригующая жизнь PIP2 с ионными каналами и транспортерами». СТКЭ науки . 2001 (111): 19–19. дои : 10.1126/stke.2001.111.re19 . ПМИД 11734659 . S2CID 24745275 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Мансат М, Кпотор А.О., Шиканн Г., Пико М., Мазарс А., Флорес-Флорес Р., Пайрастр Б., Хния К., Вио Ж (2024). «MTM1-опосредованное производство фосфатидилинозитол-5-фосфата способствует образованию подосомоподобных выступов, регулирующих слияние миобластов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 97 (16): 8910–5. дои : 10.1073/pnas.2217971121 . ПМЦ 11161799 . ПМИД 38805272 .