Бефирадол
 | Судя по всему, основной автор этой статьи тесно связан с ее предметом. ( Март 2019 г. ) |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 22 Cl F 2 N 3 О |
| Молярная масса | 393.86 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Бефирадол ( F-13,640 ; NLX-112 ) — экспериментальный препарат, изучаемый для лечения дискинезии, вызванной леводопой . Это мощный и селективный 5-HT1A - рецептора полный агонист .
Фармакология
[ редактировать ]В линиях рекомбинантных клеток, экспрессирующих рецепторы 5-HT1A человека , бефирадол проявляет высокую агонистическую эффективность в отношении различных показателей трансдукции сигнала, включая фосфорилирование ERK , активацию G-белка , интернализацию рецептора и ингибирование аденилатциклазы . [1] В мембранах гиппокампа крысы он преимущественно активирует белки GalphaO . [1] В нейрохимических экспериментах бефирадол активировал ауторецепторы 5-HT1A в дорсальном ядре шва крыс, а также гетерорецепторы 5-HT1A на пирамидных нейронах лобной коры. [2] На крысиных моделях он оказывает мощное обезболивающее и антиаллодиническое действие, сравнимое с действием высоких доз опиоидных обезболивающих , но с меньшим количеством и менее выраженными побочными эффектами , а также с незначительным развитием толерантности или вообще без него при повторном применении. [3] [4] [5] [6] [7]
Исследование взаимосвязи структура-активность (SAR) показало, что замена дигалогенфенильного фрагмента на 3- бензотиенил увеличивает максимальную эффективность с 84% до 124% (K i =2,7 нМ). [8] [9]
История
[ редактировать ]Бефирадол был открыт и разработан Pierre Fabre Médicament , французской фармацевтической компанией, которая первоначально разработала его для лечения хронической боли. В сентябре 2013 года лицензия на бефирадол была передана Neurolixis американской биотехнологической компании . Neurolixis объявила, что намерена повторно использовать бефирадол для лечения дискинезии, вызванной леводопой, при болезни Паркинсона . [10] В поддержку этого показания Нейроликсис получил несколько исследовательских грантов. [11] от Фонда Майкла Дж. Фокса и были опубликованы доклинические данные, описывающие активность бефирадола на животных моделях болезни Паркинсона . [12] [13] Исследования, опубликованные в 2020 году с использованием моделей болезни Паркинсона, не являющихся человеческими приматами ( мартышек, получавших MPTP, и макак, получавших MPTP ), показали, что бефирадол эффективно снижает дискинезию, вызванную леводопой, при пероральных дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг. [14] [15] В январе 2018 года британская благотворительная организация Parkinson's UK объявила, что предоставила Neurolixis грант на продвижение разработки бефирадола до клинической фазы у пациентов с болезнью Паркинсона. [16]
Клиническое исследование Ph2A дискинезии при болезни Паркинсона
[ редактировать ]США В марте 2019 года компания Neurolixis объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) дало положительный ответ на заявку Neurolixis на новое исследовательское лекарство (IND) для NLX-112, которое будет протестировано в клиническом исследовании фазы 2 на пациентах с болезнью Паркинсона и вызывающей беспокойство леводопой. -индуцированная дискинезия . [17] 22 ноября 2020 года газета The Sunday Times сообщила, что две благотворительные организации, Parkinson UK Foundation и Michael J. Fox Foundation , совместно инвестировали 2 миллиона долларов в поддержку клинических испытаний бефирадола у пациентов с болезнью Паркинсона и неприятной дискинезией, вызванной леводопой , потенциально «жизненной». смена» препарата. [18] 23 ноября 2020 года Фонд Паркинсона в Великобритании и Фонд Майкла Дж. Фокса подтвердили свое финансирование в официальном объявлении. [19] 30 ноября 2021 года компания Neurolixis объявила о начале набора пациентов для участия в клинических исследованиях. Исследование внесено в реестр клинических исследований Национальной медицинской библиотеки США. [20] 20 марта 2023 г. в совместном пресс-релизе Neurolixis , Parkinson's UK и Фонда Майкла Дж. Фокса было объявлено, что клиническое исследование достигло первичной конечной точки безопасности и переносимости, а также вторичной конечной точки эффективности в снижении дискинезии, вызванной леводопой, у пациентов. пациенты. [21] Более того, в более позднем объявлении (7 июля 2023 г.) сообщалось, что в ходе клинических испытаний также было обнаружено, что бефирадол уменьшает симптомы паркинсонизма (такие как замедленность движений, тремор и ригидность), а также дискинезию, вызванную леводопой , что повышает вероятность развития « Терапия двойной эффективности» для лечения болезни Паркинсона . [22]
18 F-бефирадол как радиофармпрепарат-агонист ПЭТ для визуализации мозга
[ редактировать ]Помимо исследований бефирадола для лечения двигательных расстройств, другие исследователи исследовали его как новый радиофармпрепарат для исследований головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии . Так, бефирадол, меченный [18F] (также известный как 18F-F13640), использовался для изучения распределения рецепторов серотонина 5-HT1A у крыс, кошек, макак и человека. Поскольку бефирадол является агонистом , он позволяет обнаруживать рецепторы 5-НТ1А, которые конкретно находятся в функционально активном состоянии, тогда как радиофармпрепараты- антагонисты метят всю популяцию рецепторов. [23] [24]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Ньюман-Танкреди А., Мартель Дж.К., Кози С., Хейслер П., Лестьенн Ф., Варни М.А. и др. (сентябрь 2017 г.). «Особенный профиль передачи сигнала in vitro NLX-112, мощного и эффективного агониста рецептора серотонина 5-HT 1A ». Журнал фармации и фармакологии . 69 (9): 1178–1190. дои : 10.1111/jphp.12762 . ПМИД 28612503 . S2CID 13676820 .
- ^ Льядо-Пельфор Л., Ассье МБ, Ньюман-Танкреди А, Артигас Ф, Селада П (май 2012 г.). «Электрофизиологические и нейрохимические эффекты in vivo селективного агониста рецептора 5-HT1A F13640 на пре- и постсинаптические рецепторы 5-HT1A у крыс». Психофармакология . 221 (2): 261–272. дои : 10.1007/s00213-011-2569-9 . ПМИД 22147258 . S2CID 18779324 .
- ^ Бардин Л., Тарайр Х.П., Малфетис Н., Кук В., Колпаерт (апрель 2003 г.). «Глубокая неопиоидная анальгезия, вызываемая высокоэффективным агонистом 5-НТ (1А) F 13640 в формалиновой модели тонической ноцицептивной боли». Фармакология . 67 (4): 182–194. дои : 10.1159/000068404 . ПМИД 12595749 . S2CID 25882138 .
- ^ Брюинз Слот Лос-Анджелес, Кук В., Тарайр Дж.П., Колпаерт (апрель 2003 г.). «Толерантность и обратная толерантность к гиперальгетическому и анальгетическому действию нового анальгетика F 13640 соответственно». Европейский журнал фармакологии . 466 (3): 271–279. дои : 10.1016/S0014-2999(03)01566-8 . ПМИД 12694810 .
- ^ Барден Л., Ассье М.Б., Пелиссу М., Ройер-Уриос И., Ньюман-Танкреди А., Рибет Ж.П. и др. (март 2005 г.). «Двойной гипералгезирующий и анальгезирующий эффекты высокоэффективного агониста 5-гидрокситриптамина 1А (5-НТ1А) F 13640 [(3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-{[(5- метил-пиридин-2-илметил)-амино]-метил}пиперидин-1-ил]метанон, соль фумаровой кислоты]: взаимосвязь с занятостью рецептора 5-HT1A и кинетическими параметрами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 312 (3): 1034–1042. дои : 10.1124/jpet.104.077669 . ПМИД 15528450 . S2CID 42446435 .
- ^ Колпаерт, Десер К., Стинус Л., Адриансен Х. (февраль 2006 г.). «Высокоэффективная активация рецептора 5-гидрокситриптамина 1А противодействует опиоидной гипераллодинии и аффективному обуславливанию». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 316 (2): 892–899. дои : 10.1124/jpet.105.095109 . ПМИД 16254131 . S2CID 8820667 .
- ^ Дезер К., Бренд С., Кольпарт (июль 2007 г.). «Лечебная анальгезия в модели нейропатической боли: параметрический анализ дозы и продолжительности лечения высокоэффективным агонистом рецептора 5-HT(1A)». Европейский журнал фармакологии . 568 (1–3): 134–141. дои : 10.1016/j.ejphar.2007.04.022 . ПМИД 17512927 .
- ^ Боллинджер С., Хюбнер Х., Хайнеманн Ф.В., Мейер К., Гмайнер П. (октябрь 2010 г.). «Новые пиридилметиламины как высокоселективные суперагонисты 5-НТ (1А)». Журнал медицинской химии . 53 (19): 7167–7179. дои : 10.1021/jm100835q . ПМИД 20860381 .
- ^ Вашер Б., Бонно Б., Фунес П., Жубо Н., Кук В., Асье М.Б. и др. (май 1999 г.). «Новые производные 2-пиридинметиламина как селективные, мощные и перорально активные агонисты рецепторов 5-HT1A». Журнал медицинской химии . 42 (9): 1648–1660. CiteSeerX 10.1.1.325.8872 . дои : 10.1021/jm9806906 . ПМИД 10229633 .
- ^ «Neurolixis объявляет о лицензировании двух клинических соединений от Pierre Fabre Medicament» (PDF) . Neurolixis, Inc., 23 сентября 2013 г.
- ^ «Гранты на болезнь Паркинсона, финансируемые Фондом Майкла Дж. Фокса | Болезнь Паркинсона» . Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона | Болезнь Паркинсона . Проверено 23 июня 2017 г.
- ^ Идерберг Х., МакКрири А.С., Варни М.А., Клевен М.С., Кук В., Бардин Л. и др. (сентябрь 2015 г.). «NLX-112, новый агонист рецептора 5-HT1A для лечения дискинезии, вызванной L-ДОФА: поведенческий и нейрохимический профиль у крыс». Экспериментальная неврология . 271 : 335–350. doi : 10.1016/j.expneurol.2015.05.021 . ПМИД 26037043 . S2CID 35525495 .
- ^ МакКрири AC, Варни М.А., Ньюман-Танкреди А. (июнь 2016 г.). «Новый агонист рецептора 5-HT1A, NLX-112, уменьшает аномальные непроизвольные движения, вызванные l-ДОФА, у крыс: исследование хронического введения с измерениями на микродиализе». Нейрофармакология . 105 : 651–660. doi : 10.1016/j.neuropharm.2016.01.013 . ПМИД 26777281 . S2CID 1979117 .
- ^ Депортере Р., Джонстон Т.Х., Фокс С.Х., Бротчи Дж.М., Ньюман-Танкреди А. (сентябрь 2020 г.). «Селективный агонист рецептора 5-HT 1A , NLX-112, оказывает антидискинетический эффект у макак, получавших MPTP». Паркинсонизм и связанные с ним расстройства . 78 : 151–157. doi : 10.1016/j.parkreldis.2020.08.009 . ПМИД 32846366 . S2CID 221343904 .
- ^ Фишер Р., Хикима А., Моррис Р., Джексон М.Дж., Роуз С., Варни М.А. и др. (май 2020 г.). «Селективный агонист рецептора 5-HT1A , NLX-112, оказывает антидискинетический и антипаркинсонический эффект у мартышек, обработанных MPTP» . Нейрофармакология . 167 : 107997. doi : 10.1016/j.neuropharm.2020.107997 . ПМЦ 7103782 . ПМИД 32057799 .
- ^ «Инвестиции в новый метод лечения дискинезии» . Паркинсон Великобритания. 24 января 2018 г.
- ^ «FDA одобрило заявку Neurolixis IND на клиническое исследование NLX-112 при болезни Паркинсона» . Neurolixis, Inc., 12 марта 2019 г. – через PRLog.
- ^ Григорий А. (22 ноября 2020 г.). « Препарат, изменяющий жизнь», чтобы успокоить судороги Паркинсона, готов к испытаниям на людях» . Thetimes.co.uk .
- ^ «Глобальные благотворительные организации объединяют усилия для продвижения нового лекарства от болезни Паркинсона» . Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона (пресс-релиз) – через Cision US Inc.
- ^ Номер клинического исследования NCT05148884 «Исследование по оценке безопасности, переносимости и предварительной эффективности NLX-112 по сравнению с плацебо при дискинезии, индуцированной L-дофой» на ClinicalTrials.gov
- ^ «Neurolixis объявляет о положительном доказательстве концепции Ph2A NLX-112 при дискинезии, индуцированной леводопой, при болезни Паркинсона» . 20 марта 2023 г. – через Newsmatics Inc.
- ^ Мэсси Н. (7 июля 2023 г.). «Исследователи надеются на лечение болезни Паркинсона к 2030 году препаратом двойной эффективности» . Независимый . Проверено 26 июля 2023 г.
- ^ Колом М., Видаль Б., Фье С., Редут Дж., Костес Н., Лавенн Ф. и др. (2021). "[ 18 F] F13640, радиофармацевтический рецептор 5-HT1A, чувствительный к колебаниям серотонина в мозгу» . Frontiers in Neuroscience . 15 : 622423. doi : /fnins.2021.622423 . PMC 7982540. . PMID 33762906 10.3389
- ^ Куро П., Ланселот С., Костес Н., Колом М., Ле Барс Д., Редут Дж. и др. (май 2023 г.). "[ 18 F] F13640: селективный агонист, радиофармацевтический препарат для ПЭТ для визуализации функциональных рецепторов 5-HT 1A у людей» . Европейский журнал ядерной медицины и молекулярной визуализации . 50 (6): 1651–1664. doi : 10.1007/s00259-022-06103-1 . ПМЦ 10119077