Репинотан
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Оральный |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 24 Н 2 О 4 С |
| Молярная масса | 400.49 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Репинотан ( BAYx3702 ), производное аминометилхромана, представляет собой селективный 5-HT1A с рецептора полный агонист высокой эффективностью и эффективностью. [1] [2] он оказывает нейропротекторное действие. В исследованиях на животных [3] [4] [5] и был испытан на людях для уменьшения повреждений головного мозга после травмы головы. [6] Впоследствии его испытывали до фазы II для лечения инсульта , но, хотя побочные эффекты были легкими и состояли в основном из тошноты, репинотан не смог продемонстрировать достаточную эффективность, чтобы оправдать дальнейшие клинические испытания. [7] [8] [9] Тем не менее, репинотан продолжает исследоваться для других применений, и было обнаружено, что он эффективен в противодействии угнетению дыхания, вызванному морфином , хотя и с небольшим снижением анальгетического эффекта. [10]
Медицинское использование
[ редактировать ]Острый ишемический инсульт
[ редактировать ]Репинотан был первоначально разработан компанией Bayer Healthcare AG (Вупперталь, Германия) для перорального лечения депрессии. [11] Однако вместо этого его опробовали как кандидата на уменьшение повреждений головного мозга после травмы головы. Затем препарат исследовали как средство профилактики вторичного повреждения головного мозга у жертв ишемического инсульта. Ранние исследования показали способность репинотана уменьшать потерю нейронов CA1 и CA3 гиппокампа. Повреждение кортикальной ткани также уменьшилось. Кроме того, было показано, что репинотан смягчает дефицит пространственного обучения. [12] Однако исследования были прекращены из-за недостаточной эффективности репинотана. [13]
Угнетение дыхания
[ редактировать ]
В настоящее время обнаружено, что репинотан эффективен в прекращении угнетения дыхания, вызванного морфином. Кроме того, он подавляет ноцицепцию при высоких дозах и усиливает ноцицепцию при малых дозах (0,2 мкг/кг). [10] Репинотан может быть применим при болезни Паркинсона, поскольку он способен снижать эксайтотоксичность, вызванную глутаматом, и, следовательно, некоторую гибель клеток. [14]
Дополнительное использование
[ редактировать ]Другое лекарство от инсульта, опробованное в то же время, пикозотан, похоже на репинотан тем, что оно также является агонистом серотонина. Другие препараты включали зонампанел, который действует как антагонист рецептора AMPA вместо агониста рецептора 5-HT1A, и DP-b99. DP-b99 представляет собой хелатор металлического железа. [15]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты Репинотана во время испытаний в качестве средства лечения ишемического инсульта состояли в основном из серотонинергических побочных эффектов, включая тошноту и рвоту. Наиболее частым побочным эффектом была головная боль. Наиболее частыми тяжелыми последствиями были неврологическое ухудшение, кровоизлияние в мозг и отек мозга. Однако в целом было показано, что репинотан безопасен. [16]
Его нынешнее исследование в качестве антагониста при угнетении дыхания, вызванном морфином, не выявило серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако небольшое снижение артериального давления было более незначительным эффектом. [10] Репинотан связан с уменьшением диаметра зрачка. [17]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Репинотан HCI (BAYx3702) действует как высокоселективный полный агонист рецептора 5-HT1A. Он блокируется специфическим антагонистом рецептора 5-HT1A, WAY 100135. [10] и его основным метаболизатором является CYP2D6. Известно, что этнические различия влияют на CYP2D6. Считается, что репинотан действует посредством гиперполяризации нейронов. [18]
Когда репинотан сначала связывается как с пре-, так и с постсинаптическими 5-HT1A-рецепторами, активируются связанные с G-белком внутренние выпрямляющие K+-каналы. Это вызывает гиперполяризацию. Поскольку гиперполяризация вызывает торможение активности нейронов и уменьшение высвобождения глютамата, нейроны защищены от перевозбуждения. Это может объяснить нейропротекторные свойства репинтана. [8]
Кроме того, репинотан влияет на белок Bcl-2, серотонинергический глиальный фактор роста S-100beta и фактор роста нервов. [8] Репинотан способен подавлять каспазу-3 посредством МАРК и ПК-альфа. [19] Апоптоз в результате аноксии/реоксигенации и обработки H(2)O(2) также может ингибироваться. [20]
Было обнаружено, что репинотан с высоким или умеренным сродством связывается с адренергическими рецепторами альфа-1 и альфа-2, 5-HT7- и 5-HT1D, дофамином D2 и D4, сигма-сайтами и 5-HT2C. Он способен увеличивать активность дофаминергических нейронов ВТА и высвобождение дофамина медиальной префронтальной коры. [21]
Фармакодинамика
[ редактировать ]Репинотан действует как селективный полноценный агонист рецепторов с высоким сродством к подтипу рецепторов 5-HT1A. [13] Он увеличивает активность дофаминовых (ДА) нейронов в вентральной покрышке, а также высвобождение ДА в медиальной префронтальной коре. [22]
Кроме того, это чрезвычайно мощный препарат, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер. После инфузии равновесие распределения между плазмой и мозгом достигается практически мгновенно. [23]
Эффективность Репинотана в основном зависит от таких факторов, как продолжительность времени между появлением симптомов инсульта и приемом препарата. Возраст и артериальное давление пациента также играют роль. Обычно наблюдается снижение реакции с возрастом, а также снижение реакции по мере повышения артериального давления. [24] Наиболее эффективная доза составляет примерно 1,25 мг в день. [16]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Основной путь введения Репинотана – внутривенные инъекции. [13] что указывает на то, что он попадает непосредственно в кровоток. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер — высокоселективный барьер, отделяющий циркулирующую кровь от внеклеточной жидкости мозга. Диффузия действует как движущая сила, которая позволяет репинотану перемещаться в обоих направлениях. Кроме того, препарат является незаряженным, что согласуется с тем, что он способен преодолевать липофильный и неполярный гематоэнцефалический барьер. [23]
Период полувыведения репинотана составляет примерно 1 час. Элиминация происходит параллельно из плазмы и мозга. Кроме того, объем распределения репинотана в равновесном состоянии и плазменный клиренс не зависят от дозы. Это свидетельствует о линейной фармакокинетике в диапазоне 0,1-3,0 мкг репинотана/кг/ч. [25]
Хорошо воспринимаются скорости инфузии до 150 мкг/ч. [26] Оптимальная доза Репинотана составляет 1,25 мг/сут. [16]
Пол и возраст не оказывают никакого влияния на фармакокинетику репинотана. Вес тела также не играет большой роли. [26]
Химия
[ редактировать ]Характеристики
[ редактировать ]Репинотан представляет собой энантиомерно чистое производное аминометилхромана с сахаринилбутильным заместителем. [27] Он классифицируется как синтетическое органическое вещество и имеет пять акцепторов водородных связей и один донор водородных связей. Его топологическая площадь полярной поверхности составляет 84,09, и он имеет семь вращающихся связей. Кроме того, его молекулярная масса составляет 400,15 г/моль. Репинотан имеет формальный заряд, равный нулю, и количество единиц ковалентной связи, равное единице. По химическим и физическим свойствам он сходен с лигандами кветиапином, PAT5A и пиоглитазоном. [28]
Синтез
[ редактировать ]Компания Bayer Healthcare AG синтезировала репинотан в трех основных реакционных последовательностях. Форма с метаболически стабильной 14 углеродная метка была необходима для фармакокинетических исследований. Гидрохлорид гидроксилировали в положении 6 хроманового фрагмента. [27]
Для первой последовательности реакций в качестве исходного соединения использовали [14C]-фенол. Затем образование аддукта Михаэля было использовано для получения хромановых колец с [14C]-фенолом. [27]
Во второй последовательности реакций первым использовали [Карбонил-14C]-2-гидроксиацетофенон. Соединение XII образовалось в результате конденсации [карбонил-14C-]-2-гидроксиацетофенона с диметилоксилатом и замыканием цикла. гидрогенолитическим дебензилированием и соляной кислотой . Конечный продукт получен [27]
Третья реакция включала промежуточное соединение XVII, подвергающееся ацилированию с использованием ацетилхлорида. Затем проводили деацетилирование и дебензилирование с помощью HCl. Pd/C использовали на стадии деацетилирования, а Pd/C использовали на стадии дебензилирования. [27]
Последний этап синтеза включает реакцию между ( R )-2-аминометилхроманом [404337-71-9] ( 1 ) и N-(4-бромбутил)сахарином [103564-59-6] ( 2 ).
История
[ редактировать ]Bayer Healthcare AG (Вупперталь, Германия) впервые синтезировала репинотан в начале 2000-х годов. Ожидалось, что с 2004 года его подаст NDA. Испытания III фазы как для ишемического инсульта, так и для черепно-мозговой травмы были проведены в марте 2002 года. [11] Однако эти испытания показали, что препарат неэффективен в качестве лечения (ноябрь 2009 г.). [13]
В октябре 2010 года дальнейшее исследование показало, что репинотан способен противодействовать угнетению дыхания, вызванному морфином. Репинотан продолжает исследоваться, но еще не выпущен в продажу. [10]
В настоящее время репинотан коммерчески недоступен в США. Первоначально Lehman Brothers предполагал, что объем продаж в США в 1000 миллионов долларов и дата запуска в 2006 году. Bank Vontobel и Bayer оценили объем продаж в 450 миллионов евро. Тем не менее, препарат продолжает исследоваться на предмет применения, отличного от его первоначального назначения. [11]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Де Ври Дж., Шоэ-Луп Р., Хейне Х.Г., Греуэл Дж.М., Маулер Ф., Шмидт Б. и др. (март 1998 г.). «Характеристика производного аминометилхромана BAY x 3702 как высокоэффективного агониста рецептора 5-гидрокситриптамина 1А». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 284 (3): 1082–1094. ПМИД 9495870 .
- ^ Донг Дж., де Монтиньи С., Блиер П. (сентябрь 1998 г.). «Полные агонистические свойства BAY x 3702 в отношении электрофизиологических исследований пресинаптических и постсинаптических рецепторов 5-HT1A в гиппокампе и дорсальном шве крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 286 (3): 1239–1247. ПМИД 9732384 .
- ^ Алессандри Б., Цучида Э., Буллок Р.М. (октябрь 1999 г.). «Нейропротекторный эффект нового агониста серотониновых рецепторов BAY X3702 при очаговом ишемическом повреждении головного мозга, вызванном острой субдуральной гематомой у крыс». Исследования мозга . 845 (2): 232–235. дои : 10.1016/S0006-8993(99)01948-4 . ПМИД 10536203 . S2CID 36341439 .
- ^ Клайн А.Е., Ю Дж., Хорват Э., Мэрион Д.В., Диксон CE (2001). «Селективный агонист рецептора 5-HT (1A) репинотан HCl ослабляет гистопатологию и дефицит пространственного обучения после черепно-мозговой травмы у крыс». Нейронаука . 106 (3): 547–555. дои : 10.1016/S0306-4522(01)00300-1 . ПМИД 11591455 . S2CID 54308982 .
- ^ Маулер Ф., Хорват Э. (апрель 2005 г.). «Нейропротекторная эффективность репинотана HCl, агониста рецептора 5-HT1A, на животных моделях инсульта и черепно-мозговой травмы» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 25 (4): 451–459. дои : 10.1038/sj.jcbfm.9600038 . ПМИД 15674237 .
- ^ Оман Дж., Браакман Р., Легут В. и др. (Группа по изучению черепно-мозговых травм) (декабрь 2001 г.). «Репинотан (BAY x 3702): агонист 5HT1A у пациентов с черепно-мозговыми травмами». Журнал нейротравмы . 18 (12): 1313–1321. дои : 10.1089/08977150152725614 . ПМИД 11780862 .
- ^ Луцеп Х.Л. (апрель 2005 г.). «Репинотан, агонист 5-HT1A, при лечении острого ишемического инсульта». Текущие цели по борьбе с наркотиками. ЦНС и неврологические расстройства . 4 (2): 119–120. дои : 10.2174/1568007053544165 . ПМИД 15857296 .
- ^ Jump up to: а б с Берендс А.С., Луитен П.Г., Ньякас С. (2005). «Обзор нейропротекторных свойств агониста рецептора 5-HT1A репинотана HCl (BAYx3702) при ишемическом инсульте» . Обзоры препаратов для ЦНС . 11 (4): 379–402. дои : 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00055.x . ПМЦ 6741728 . ПМИД 16614737 .
- ^ Тил П., Дэвис С., Хак В., Касте М., Лайден П.Д., Фиерус М. и др. (Исследователи модифицированного рандомизированного исследования с контролируемым воздействием) (ноябрь 2009 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических/фармакодинамических эффектов целевого воздействия внутривенного репинотана у пациентов с острым ишемическим инсультом: модифицированное рандомизированное контролируемое исследование воздействия (mRECT)» . Гладить . 40 (11): 3518–3525. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.109.551382 . ПМИД 19745176 .
- ^ Jump up to: а б с д и Гюнтер У., Ригге Х., Тойеркауф Н., Беттчер М.Ф., Венсинг Г., Цинзерлинг Дж. и др. (октябрь 2010 г.). «Репинотан, селективный 5-HT1A-R-агонист, противодействует вызванной морфином угнетению дыхания у анестезированных крыс» . Анестезия и анальгезия . 111 (4): 901–907. дои : 10.1213/ANE.0b013e3181eac011 . ПМИД 20802053 . S2CID 39217801 .
- ^ Jump up to: а б с Луцеп Х.Л. (июнь 2002 г.). «Репинотан Байер». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 3 (6): 924–927. ПМИД 12137415 .
- ^ Клайн А.Е., Ю Дж., Хорват Э., Мэрион Д.В., Диксон CE (2001). «Селективный агонист рецептора 5-HT (1A) репинотан HCl ослабляет гистопатологию и дефицит пространственного обучения после черепно-мозговой травмы у крыс». Нейронаука . 106 (3): 547–555. дои : 10.1016/s0306-4522(01)00300-1 . ПМИД 11591455 . S2CID 54308982 .
- ^ Jump up to: а б с д Тил П., Дэвис С., Хак В., Касте М., Лайден П.Д., Фиерус М. (ноябрь 2009 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических/фармакодинамических эффектов целевого воздействия внутривенного репинотана у пациентов с острым ишемическим инсультом: модифицированное рандомизированное контролируемое исследование воздействия (mRECT)» . Гладить . 40 (11): 3518–3525. дои : 10.1161/strokeaha.109.551382 . ПМИД 19745176 .
- ^ Безард Э., Герлах И., Мораталла Р., Гросс CE, Йорк Р. (июль 2006 г.). «Защита, опосредованная агонистом рецептора 5-HT1A, от токсичности MPTP на моделях болезни Паркинсона на мышах и макаках». Нейробиология болезней . 23 (1): 77–86. дои : 10.1016/j.nbd.2006.02.003 . hdl : 10261/59551 . ПМИД 16545572 . S2CID 19803633 .
- ^ Ферро Х.М., Давалос А. (2006). «Другие нейропротекторные методы лечения острого инсульта». Цереброваскулярные заболевания . 21 Приложение 2 (2): 127–130. дои : 10.1159/000091712 . ПМИД 16651823 . S2CID 39193793 .
- ^ Jump up to: а б с Тил П., Сильвер Флорида, Симард Д. (февраль 2005 г.). «Исследование BRAINS: безопасность, переносимость и подбор дозы репинотана при остром инсульте» . Канадский журнал неврологических наук. Le Journal Canadien des Sciences Neurologiques . 32 (1): 61–67. дои : 10.1017/s0317167100016899 . ПМИД 15825548 .
- ^ Беттчер М., Хейниг Р., Венсинг Г., Кульманн Дж. (март 2005 г.). «Реакция зрачка: действительный чувствительный клинический биомаркер соединений 5-HT». Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 96 (3): 246. doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto960317.x . ПМИД 15733223 .
- ^ Танигава Т., Хейниг Р., Куроки Ю., Хигучи С. (февраль 2006 г.). «Оценка межэтнических различий фармакокинетики репинотана с использованием популяционного подхода» (PDF) . Метаболизм лекарственных средств и фармакокинетика . 21 (1): 61–69. дои : 10.2133/dmpk.21.61 . ПМИД 16547395 . S2CID 10517194 . Архивировано из оригинала (PDF) 7 февраля 2020 г.
- ^ Де Ври Дж., Шоэ-Луп Р., Хейне Х.Г., Греуэл Дж.М., Маулер Ф., Шмидт Б. и др. (март 1998 г.). «Характеристика производного аминометилхромана BAY x 3702 как высокоэффективного агониста рецептора 5-гидрокситриптамина 1А». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 284 (3): 1082–1094. ПМИД 9495870 .
- ^ Адаев Т., Рэй И., Сонди Р., Собоцкий Т., Банерджи П. (апрель 2003 г.). «Рецептор 5-HT1A, связанный с G-белком, вызывает подавление каспазы-3 посредством МАРК и протеинкиназы Кальфа» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1640 (1): 85–96. дои : 10.1016/s0167-4889(03)00023-5 . ПМИД 12676358 .
- ^ Диас-Матайкс Л., Артигас Ф., Селада П. (май 2006 г.). «Активация пирамидных клеток в медиальной префронтальной коре крысы, проецирующихся в вентральную область покрышки, с помощью агониста рецептора 5-HT1A». Европейская нейропсихофармакология . 16 (4): 288–296. дои : 10.1016/j.euroneuro.2005.10.003 . hdl : 10261/34586 . ПМИД 16290106 . S2CID 38788669 .
- ^ Диас-Матайкс Л., Скорца М.К., Бортолоцци А., Тот М., Селада П., Артигас Ф. (ноябрь 2005 г.). «Участие 5-HT1A-рецепторов префронтальной коры в модуляции дофаминергической активности: роль в атипичном антипсихотическом действии» . Журнал неврологии . 25 (47): 10831–10843. doi : 10.1523/jneurosci.2999-05.2005 . ПМК 6725886 . ПМИД 16306396 .
- ^ Jump up to: а б Шварц Т., Беккерман Б., Бюнер К., Маулер Ф., Шумахер Дж., Зайдель Д. и др. (сентябрь 2005 г.). «Фармакокинетика репинотана у здоровых и животных с травмами головного мозга». Биофармацевтика и распределение лекарств . 26 (6): 259–268. дои : 10.1002/bdd.458 . ПМИД 15966026 . S2CID 25596274 .
- ^ Тил П., Дэвис С., Хак В., Касте М., Лайден П.Д., Фиерус М. (ноябрь 2009 г.). «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетических/фармакодинамических эффектов целевого воздействия внутривенного репинотана у пациентов с острым ишемическим инсультом: модифицированное рандомизированное контролируемое исследование воздействия (mRECT)» . Гладить . 40 (11): 3518–3525. дои : 10.1161/СТРОКЕАХА.109.551382 . ПМИД 19745176 .
- ^ Хейниг Р., Сундаресан П., Шах А., Бетчер М. (2005). «Влияние пола и возраста на фармакокинетику репинотана». Клиническое исследование лекарственных средств . 25 (2): 125–134. дои : 10.2165/00044011-200525020-00005 . ПМИД 17523762 . S2CID 40485277 .
- ^ Jump up to: а б Хейниг Р., Бетчер М.Ф. (2005). «Фармакокинетика возрастающих доз репинотана для внутривенного введения у здоровых добровольцев мужского пола». Клиническое исследование лекарственных средств . 25 (2): 115–123. дои : 10.2165/00044011-200525020-00004 . ПМИД 17523761 . S2CID 23415230 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Зайдель Д., Конрад М., Шуф Ю., Шохе-Луп Р. (ноябрь 2002 г.). «Синтез [14C]-меченого репинотана гидрохлорида и его основного метаболита М-6». Журнал меченых соединений и радиофармпрепаратов . 45 (13): 1115–1132. дои : 10.1002/jlcr.629 .
- ^ «ПубХим-Репинотан» . ПабХим . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США . Проверено 10 ноября 2014 г.
- ^ US 5300523 , Junge B, Schohe R, Seidel PR, Glaser T, Traber J, Benz U, Schuurman T, De Vry JM, выдан в 1994 году, передан Bayer Healthcare AG.
- ^ US 5830908 , Grunenberg A, Brehm O, Conrad M, Seidel D, выдан в 1998 году, присвоен Bayer AG.
- ^ Гросс Дж.Л. (ноябрь 2003 г.). «Краткий стереоспецифический синтез репинотана (BAY × 3702)». Буквы тетраэдра . 44 (47): 8563–8565. дои : 10.1016/j.tetlet.2003.09.130 .