ТИК-301
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | Бета-метил-6-хлормелатонин; LY-156735; ПД-6735 |
| Маршруты администрация | Оральный |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 1 час |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 14 Н 17 Cl N 2 O 2 |
| Молярная масса | 280.75 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
TIK-301 ( LY-156735 ) — агонист мелатониновых рецепторов МТ 1 и МТ 2 , который находится в стадии разработки для лечения бессонницы и других нарушений сна. [1] Его агонистическое действие на рецепторы МТ 1 и МТ 2 в супрахиазматическом ядре головного мозга обеспечивает его действие в качестве хронобиотика . Он относится к тому же классу агонистов рецепторов мелатонина, что и рамелтеон и тазимелтеон .
История и развитие
[ редактировать ]TIK-301 был впервые разработан в компании Eli Lilly and Company в Индианаполисе , штат Индиана, как LY-156735. В 2002 году компания Phase 2 Discovery лицензировала его для дальнейшей коммерциализации и мирового развития как PD-6735. [2] [3] В июле 2007 года открытое исследовательское новое лекарство (IND) было передано компании Tikvah Therapeutics Inc. в Атланте, штат Джорджия, компанией Phase II Discovery, где оно было переименовано в TIK-301. В настоящее время там продолжаются клинические испытания. [4] [5] [6] Поскольку он продается и сублицензируется несколькими компаниями, его можно называть всеми тремя именами. В последнее время его часто называют ТИК-301.
TIK-301 находился на стадии II клинических испытаний в 2002 году. [2] признало TIK-301 орфанным препаратом . В 2004 году FDA [2] [7]
Фармакодинамика
[ редактировать ]TIK-301 представляет собой высокоаффинный неселективный агонист МТ 1 /МТ 2 . [8] Исследования показывают, что он более мощный и эффективный, чем мелатонин . Его сродство к MT 1 аналогично сродству мелатонина (pK i = 10,38, K i = 81 пМ), а его сродство к MT 2 немного выше (pK i = 10,38, K i = 42 пМ). [2] [8] [9] [10] [11] Этот энантиомер имел более высокое сродство к месту связывания по сравнению с рацемической смесью. [2] Соотношение МТ 1 /МТ 2 K i составляет 1,9. [12] Это небольшое предпочтение рецептора МТ 2 распространено среди производных мелатонина с хлором. [9] [12] Действие TIK-301 на рецепторы MT 1 и MT 2 способствует его эффекту, способствующему сну, поскольку воздействие мелатонина на эти же рецепторы связано с поддержанием нормального цикла бодрствования во время сна. Было показано, что TIK-301 эффективен для улучшения сна в различных дозах; существует положительная зависимость «доза-эффект» между дозой и уменьшением латентного периода сна. [13] EC . 50 TIK-301 составляет 0,0479 нМ по сравнению с 0,063 нМ для мелатонина [8] Он также действует как антагонист серотониновых рецепторов 5-HT 2B и 5-HT 2C . [9]
Фармакокинетика
[ редактировать ]ТИК-301 применяют перорально. [14] По сравнению с мелатонином, он имеет в девять раз большую биодоступность и в шесть раз большую площадь под кривой (AUC), что означает, что организм сохраняет больше введенной дозы. [13] [14] TIK-301 был обнаружен в плазме крови в течение 10–15 минут после приема однократной пероральной дозы и остается в организме пациента в течение 12 часов после однократного приема. [13] Концентрации в плазме быстро увеличивались и достигали максимума через 1 час после приема независимо от размера дозы. [13] ТИК-301 Период полураспада составляет около 1 часа. [9] [13] Этот увеличенный период полураспада может быть частично обусловлен наличием в его структуре хлора. [11] Константы выведения зависели от дозы: доза 20 мг имела константу выведения, отличную от всех других доз выше 35 мг. [13]
Уход
[ редактировать ]ТИК-301 предназначен для приема по мере необходимости при первичной бессоннице , нарушениях циркадного ритма , депрессии, а также нарушениях сна у слепых людей и может использоваться для облегчения поздней дискинезии, вызванной нейролептиками, у больных шизофренией. [15] В ходе клинического исследования I фазы было показано, что TIK-301 эффективен в качестве хронобиотика в дозе 5 мг/л, но не в более низких дозах. [14] В II фазы исследовании первичной бессонницы у пациентов наблюдалось объективное и субъективное улучшение латентного периода сна при дозах 20 мг (улучшение на 31%), 50 мг (32%) и 100 мг (41%). [16] Улучшение латентности сна при дозе 100 мг сравнимо с одобренного FDA золпидема . эффектами [16] Удивительно, но у здоровых пациентов такой эффект не наблюдался при приеме перед сном. [17] В тесте на сдвиг фаз циркадного цикла TIK-301 показал эффективность в корректировке фазовых сдвигов во всех физиологических системах. [14] [18] Хотя было доказано, что он эффективен в изменении фаз циркадного ритма и уменьшении латентности сна, не было доказано, что он помогает поддерживать сон даже в дозах 20 мг или 200 мг. [11]
Помимо снотворного, TIK-301 оказался полезным при лечении других расстройств. Из-за его сродства к рецепторам серотонина он потенциально может служить антидепрессантом, подобно агомелатину . [8] [9] [19] TIK-301 также рассматривался для использования у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) из-за распространенности нарушений сна. [15] Сообщалось, что TIK-301, как и другие агонисты мелатонина, потенциально могут предотвращать или лечить недержание мочи, но они не тестировались с этой целью на людях. [20] [21] Его также рассматривают как потенциальное терапевтическое средство при травме спинного мозга (ТСМ); Было замечено, что в низких дозах (10 мг/кг) он был полезен для крыс после травмы спинного мозга, но в более высоких дозах (100 мг/кг) он оказался токсичным. [22]
Побочные эффекты
[ редактировать ]В исследованиях фазы I не было выявлено серьезных и серьезных побочных эффектов, а в нескольких случаях наблюдались легкие побочные эффекты, такие как диарея, конъюнктивит и ларингит. [14] [16] В отличие от снотворных бензодиазепинов, новый механизм действия TIK-301 на рецепторы мелатонина уменьшает многие распространенные побочные эффекты снотворных, такие как зависимость. Кроме того, ТИК-301 не имел латентных, утренних психомоторных нарушений. [16] Несколько пациентов сообщили о случаях сонливости в ходе клинических испытаний, что соответствует снотворному эффекту препарата. [13]
Из-за его специфического действия на рецепторы не происходит связанных с этим изменений температуры тела, частоты сердечных сокращений или артериального давления, как при приеме других препаратов мелатонина. [13] [15] [16] [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «PD-6735, LY-156735,118702-11-7,C14-H17-Cl-N2-O2,N-[2(R)-(6-C — База данных синтеза лекарств») . Архивировано из оригинала в 2009 г. -09-27.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Ривара С., Мор М., Бедини А., Спадони Г., Тарция Г. (2008). «Агонисты рецепторов мелатонина: САР и применение для лечения нарушений сна и бодрствования». Актуальные темы медицинской химии . 8 (11): 954–968. дои : 10.2174/156802608784936719 . ПМИД 18673165 .
- ^ Моди С., Ху Ю, Хо М.К., Вонг Ю.Х. (12 августа 2011 г.). Границы в открытии лекарств для ЦНС . Электронные книги Бентама. п. 606. ИСБН 978-1-60805-159-5 .
- ^ «Фаза 2 Discovery, Inc. приобретает препарат, находящийся в стадии клинической разработки, для лечения нарушений сна» . Компания Phase 2 Discovery, Inc. приобретает препарат, находящийся в стадии клинической разработки, для лечения нарушений сна . Архивировано из оригинала 30 октября 2016 г. Проверено 15 марта 2015 г.
- ^ «Tikvah Therapeutics подписывает соглашение о разработке и коммерциализации LY156735, агониста мелатонина второго поколения для лечения циркадных ритмов и нарушений сна» . Nasdaq Global Newswire (пресс-релиз). 29 августа 2007 г.
- ^ Костюк Н.В., Белякова М.Б., Лещенко Д.В., Жигулина В.В., Мин. М.В. (2014). "Synthetic melatoninergic ligands: achievements and prospects" . ISRN Biochemistry . 2014 : 843478. doi : 10.1155/2014/843478 . PMC 4393004 . PMID 25937968 .
- ^ «Phase 2 Discovery, Inc. получает от FDA статус орфанного препарата для синтетического аналога мелатонина PD-6735» . Биокосмос . 19 октября 2005 г. Архивировано из оригинала 4 марта 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Злотос ДП (2012). «Последний прогресс в разработке агонистов и антагонистов рецепторов мелатонина». Современная медицинская химия . 19 (21): 3532–3549. дои : 10.2174/092986712801323153 . ПМИД 22680635 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Кароччи А., Каталано А., Синикропи М.С. (2014). «Мелатонинергические препараты в разработке» . Клиническая фармакология . 6 : 127–137. дои : 10.2147/CPAA.S36600 . ПМК 4172069 . ПМИД 25258560 .
- ^ Злотос Д.П., Джокерс Р., Секон Э., Ривара С., Уитт-Эндерби П.А. (апрель 2014 г.). «Мелатониновые рецепторы MT1 и MT2: лиганды, модели, олигомеры и терапевтический потенциал». Журнал медицинской химии . 57 (8): 3161–3185. дои : 10.1021/jm401343c . ПМИД 24228714 .
- ^ Перейти обратно: а б с Харделанд Р., Поггелер Б. (сентябрь 2012 г.). «Мелатонин и синтетические мелатонинергические агонисты: действие и метаболизм в центральной нервной системе». Агенты центральной нервной системы в медицинской химии . 12 (3): 189–216. дои : 10.2174/187152412802430129 . ПМИД 22640220 .
- ^ Перейти обратно: а б Чан К.Х., Ху Ю, Хо МК, Вонг Й.Х. (2013). «Характеристика замещенных фенилпропиламидов как высокоселективных агонистов рецептора мелатонина MT2». Современная медицинская химия . 20 (2): 289–300. дои : 10.2174/0929867311320020009 . ПМИД 23131177 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Мулчаи Дж. Дж., Голдуотер Д. Р., Землан Ф. П. (август 2004 г.). «Единое слепое плацебо-контролируемое исследование с увеличением дозы в группах безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики аналога мелатонина бета-метил-6-хлормелатонина». Науки о жизни . 75 (15): 1843–1856. дои : 10.1016/j.lfs.2004.03.023 . ПМИД 15302228 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Никельсен Т., Самель А., Вейвода М., Венцель Дж., Смит Б., Герцер Р. (сентябрь 2002 г.). «Хронобиотические эффекты агониста мелатонина LY 156735 после смоделированного 9-часового временного сдвига: результаты плацебо-контролируемого исследования». Хронобиология Интернэшнл . 19 (5): 915–936. дои : 10.1081/cbi-120014108 . ПМИД 12405554 . S2CID 10363563 .
- ^ Перейти обратно: а б с Кардинали Д.П., Шринивасан В., Бжезинский А., Браун Г.М. (май 2012 г.). «Мелатонин и его аналоги при бессоннице и депрессии» (PDF) . Журнал исследований шишковидной железы . 52 (4): 365–375. дои : 10.1111/j.1600-079x.2011.00962.x . ПМИД 21951153 . S2CID 139480 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Землан Ф.П., Мулчахи Дж.Дж., Шарф М.Б., Мэйлебен Д.В., Розенберг Р., Ланкфорд А. (март 2005 г.). «Эффективность и безопасность агониста мелатонина бета-метил-6-хлормелатонина при первичной бессоннице: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное клиническое исследование». Журнал клинической психиатрии . 66 (3): 384–390. дои : 10.4088/jcp.v66n0316 . ПМИД 15766306 .
- ^ Перейти обратно: а б Турек FW, Gillette MU (ноябрь 2004 г.). «Мелатонин, сон и циркадные ритмы: обоснование разработки конкретных агонистов мелатонина». Медицина сна . 5 (6): 523–532. дои : 10.1016/j.sleep.2004.07.009 . ПМИД 15511698 .
- ^ Дограмджи К. (август 2007 г.). «Мелатонин и его рецепторы: новый класс средств, способствующих сну» . Журнал клинической медицины сна . 3 (5 доп.): S17–S23. дои : 10.5664/jcsm.26932 . ЧВК 1978320 . ПМИД 17824497 .
- ^ «ПРЕСС-РЕЛИЗ: Tikvah Therapeutics подписывает соглашение о открытии фазы 2» . www.fightbiotech.com . 29 августа 2007 г. Архивировано из оригинала 01 ноября 2018 г. Проверено 7 апреля 2015 г.
- ^ Ривара С., Пала Д., Бедини А., Спадони Г. (апрель 2015 г.). «Терапевтическое использование мелатонина и производных мелатонина: обзор патентов (2012–2014 гг.)». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 25 (4): 425–441. дои : 10.1517/13543776.2014.1001739 . hdl : 11576/2623397 . ПМИД 25579320 . S2CID 19644131 .
- ^ WO 2014010603 , Ватанабе К., Кавабата Й., Ватанабе К., Юяма Н., Бургард С., Брюс Е., «Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики стрессового недержания мочи или смешанного недержания мочи, а также способ скрининга соединений, содержащихся в фармацевтической композиции», опубликованная 16 января 2014 г. передан Astellas Pharma Inc.
- ^ Фи Д.Б., Шварц К.Р., Шефф Н., Робертс К., Габбита П., Шефф С. (июнь 2010 г.). «Аналог мелатонина, бета-метил-6-хлормелатонин, добавка при травме спинного мозга». Исследования мозга . 1340 : 81–85. дои : 10.1016/j.brainres.2010.04.047 . ПМИД 20420812 . S2CID 27784753 .