Блонансерин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Лонасен |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 55% [1] |
| Метаболизм | CYP3A4 [1] |
| Период полувыведения | 12 ч. [1] |
| Экскреция | 59% (моча), 30% (кал) [1] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.211.656 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 23 Ч 30 Ж Н 3 |
| Молярная масса | 367.512 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Блонансерин , продаваемый под торговой маркой Лонасен , является относительно новым атипичным антипсихотиком (одобрен PMDA в январе 2008 г.). [2] коммерциализировано компанией Dainippon Sumitomo Pharma в Японии и Корее для лечения шизофрении . [3] По сравнению со многими другими антипсихотиками блонансерин имеет улучшенный профиль переносимости , отсутствие побочных эффектов, таких как экстрапирамидные симптомы , чрезмерный седативный эффект или гипотония . [4] Как и многие другие антипсихотики второго поколения (атипичные), он значительно более эффективен при лечении негативных симптомов шизофрении по сравнению с антипсихотиками первого поколения (типичными), такими как галоперидол . [5]
Медицинское использование
[ редактировать ]Блонансерин используется для лечения шизофрении в Японии и Южной Корее, но не в США. [6]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Как и многие атипичные антипсихотики, блонансерин может вызывать кардиометаболические риски. Хотя побочные эффекты блонансерина, такие как увеличение веса, уровень холестерина и триглицеридов , уровень глюкозы и других уровней липидов в крови, не сильно отличаются от других атипичных антипсихотиков, специфичность блонансерина, по-видимому, вызывает более легкие побочные эффекты с меньшим увеличением веса у пациентов. особый. [5]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Блонансерин действует как смешанный 5-HT 2A (K i = 0,812 нМ) и D 2 рецепторов (K i = 0,142 нМ) антагонист , а также осуществляет некоторую блокаду α 1 -адренергических рецепторов (K i = 26,7 нМ). [7] [8] Блонансерин также проявляет значительное сродство к D 3 рецептору (K i = 0,494 нМ). [9] Ему не хватает значительного сродства ко многим другим сайтам, включая -HT1A , 5 -HT3 , D1 , α2 адренергические - 5 , β -адренергические , H1 переносчики и mACh рецепторы , а также моноаминов . [8] хотя он обладает низким сродством к сигма-рецептору (IC 50 = 286 нМ). [8]
Блонансерин имеет относительно высокое сродство к 5-HT6 , рецептору что, возможно, лежит в основе его недавно обнаруженной эффективности в лечении когнитивных симптомов шизофрении. [7] [10] Эффективность блонансерина частично можно объяснить его химической структурой, которая уникальна по сравнению с другими атипичными антипсихотиками. [11] В частности, добавление гидроксильных групп к уникальному восьмичленному кольцу блонансерина приводит к тому, что (R) стереоизомер соединения демонстрирует повышенное сродство к указанным мишеням. [12]
| Рецептор | K i [нМ] (Блонансерин)* [7] | K i [нМ] (N-деэтилблонансерин)* [3] |
|---|---|---|
| Д 1 | 1070 | 1020 |
| DД2 | 0.142 | 1.38 |
| Д 3 | 0.494 | 0.23 |
| Д 4 | 150 | - |
| Д 5 | 2600 | - |
| 5-НТ 1А | 804 | - |
| 5-НТ 2А | 0.812 | 1.28 |
| 5-НТ 2С | 26.4 | 4.50 |
| 5-НТ 6 | 11.7 | 5.03 |
| 5- HT7 | 183 | - |
| 1 | 26,7 (мозг крысы) | 206 (рецептор крысы) |
| 2 | 530 (клонированная крыса) | - |
| MМ1 | 100 | - |
| Ч 1 | 765 | - |
* По отношению к человеческим рецепторам, если не указано иное.
дофамина-D 3 Действие на рецептор
[ редактировать ]Блонансерин оказывает антагонистическое действие на уровни рецепторы дофамина-D3, что усиливает протеинкиназы фосфорилирования А (PKA) и противодействует снижению активности рецепторов дофамина-D1 и /или NMDA , тем самым усиливая ГАМК- индуцированные Cl-токи. [9] [13] Оланзапин, по-видимому, не влияет на активность ПКА. [9] [14] Многие нейролептики, такие как галоперидол, хлорпромазин , рисперидон и оланзапин, в первую очередь противодействуют рецепторам серотонина 5-HT2A и дофамин-D2 и не обладают известным действием на рецепторы дофамина-D2 /3 . [9] [11]
 |
| Действие блонансерина на рецептор дофамина- D3 . Карикатура антагонистического воздействия блонансерина на рецептор дофамина-D3 , обращающего вспять ингибирование активности PKA (также регулируемой активностью дофамина-D1 и NMDA), тем самым усиливая индуцированный ГАМК Cl-ток. Вставка иллюстрирует непрерывную активность дофамина (ДА) на рецепторе дофамина- D3 . Вдохновленный Хидой и др. (2014) и Йокота и др. (2002). [9] [13] |
Фармакокинетика
[ редактировать ]Блонансерин назначают по 4 мг перорально два раза в день или по 8 мг один раз в день взрослым мужчинам с индексом массы тела 19–24 кг/м. 2 и масса тела равна или превышает 50 кг. [15] Препарат всасывается по двухкамерной модели (центральной и периферической) с абсорбцией и выведением первого порядка. [1] Период полувыведения блонансерина зависит от дозы. Разовая доза 4 мг имеет период полувыведения 7,7 ± 4,63 часа, а разовая доза 8 мг имеет период полувыведения 11,9 ± 4,3 часа. [15] Увеличение периода полувыведения с увеличением дозы, возможно, объясняется тем, что в отдельные моменты времени индивидуальная концентрация оказывается ниже нижнего предела, необходимого для количественного определения при более низкой разовой дозе. [15]
Блонансерин не является заряженным соединением и проявляет очень небольшую химическую полярность . Площадь полярной поверхности блонансерина составляет 19,7 Å. [16] Общепринято, что соединение должно иметь площадь полярной поверхности менее 90 Å, чтобы проникнуть через гематоэнцефалический барьер , поэтому ожидается, что блонансерин будет достаточно проницаемым, о чем свидетельствует высокое соотношение мозг/плазма, равное 3,88. [17]
Благодаря хорошей проницаемости блонансерина объем распределения в центральной нервной системе больше, чем на периферии (Vd центральный = 9500 л, Vd периферия = 8650 л), хотя в центральный отдел он всасывается медленнее. [1]
Блонансерин не соответствует критериям правила пяти Липински . [16]
Эффекты приема пищи
[ редактировать ]Прием пищи замедляет всасывание блонансерина и увеличивает его периферическую биодоступность по сравнению с центральной. [1] Разовые дозы натощак безопасны, а эффекты приема пищи, возможно, объясняются взаимодействием блонансерина и цитохрома P450 3A4 в кишечнике. [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Вэнь Ю.Г., Шан Д.В., Се Х.З., Ван Х.П., Ни XJ, Чжан М. и др. (март 2013 г.). «Популяционная фармакокинетика блонансерина у здоровых добровольцев в Китае и влияние приема пищи». Психофармакология человека . 28 (2): 134–141. дои : 10.1002/hup.2290 . ПМИД 23417765 . S2CID 12623938 .
- ^ «Список одобренных продуктов на 2007 финансовый год: новые лекарства» (PDF) . Токио, Япония: Агентство фармацевтических препаратов и медицинского оборудования. Архивировано из оригинала (PDF) 19 января 2013 г. Проверено 16 августа 2013 г.
- ^ Перейти обратно: а б Дикс ЭД, Китинг ГМ (январь 2010 г.). «Блонансерин: обзор его использования при лечении шизофрении». Препараты ЦНС . 24 (1): 65–84. дои : 10.2165/11202620-000000000-00000 . ПМИД 20030420 . S2CID 23464075 .
- ^ Рубрика CE (ноябрь 1998 г.). «AD-5423 Dainippon Pharmaceutical Co Ltd». Наркотики . 1 (7): 813–817. ПМИД 18465651 .
- ^ Перейти обратно: а б Киши Т., Мацуда Ю., Накамура Х., Ивата Н. (февраль 2013 г.). «Блонансерин при шизофрении: систематический обзор и метаанализ двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований». Журнал психиатрических исследований . 47 (2): 149–154. дои : 10.1016/j.jpsychires.2012.10.011 . ПМИД 23131856 .
- ^ Ван С.М., Хан С., Ли С.Дж., Паткар А.А., Масанд П.С., Пае КУ (2013). «Азенапин, блонансерин, илоперидон, луразидон и сертиндол: отличительные клинические характеристики 5 новых атипичных нейролептиков». Клиническая нейрофармакология . 36 (6): 223–238. дои : 10.1097/wnf.0b013e3182aa38c4 . ПМИД 24201235 . S2CID 21426260 .
- ^ Перейти обратно: а б с Тенджин Т., Миямото С., Ниномия Ю., Китадзима Р., Огино С., Мияке Н., Ямагути Н. (2013). «Профиль блонансерина для лечения шизофрении» . Нервно-психические заболевания и лечение . 9 : 587–594. дои : 10.2147/NDT.S34433 . ПМЦ 3677929 . ПМИД 23766647 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ока М., Нода Ю., Очи Ю., Фурукава К., Уне Т., Курумия С. и др. (январь 1993 г.). «Фармакологический профиль AD-5423, нового антипсихотика, обладающего свойствами мощного антагониста дофамина-D2 и серотонина-S2» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 264 (1): 158–165. ПМИД 8093723 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Хида Х., Моури А., Мори К., Мацумото Ю., Секи Т., Танигучи М. и др. (февраль 2015 г.). «Блонансерин улучшает вызванный фенциклидином дефицит зрительной памяти: сложный механизм действия блонансерина с участием рецепторов D₃-5-HT₂A и D₁-NMDA в mPFC» . Нейропсихофармакология . 40 (3): 601–613. дои : 10.1038/нпп.2014.207 . ПМЦ 4289947 . ПМИД 25120077 .
- ^ Тенджин Т., Миямото С., Мияке Н., Огино С., Китадзима Р., Одзима К. и др. (январь 2012 г.). «Влияние блонансерина на когнитивные функции при первом эпизоде шизофрении, не принимавшего антипсихотики». Психофармакология человека . 27 (1): 90–100. дои : 10.1002/hup.1276 . ПМИД 22278973 . S2CID 205925034 . (Отозвано, см. дои : 10.1002/hup.2622 , PMID 28657182 , Часы втягивания )
- ^ Перейти обратно: а б Сузуки К., Хияма Ю., Уне Т., Фудзивара И. (ноябрь 2002 г.). «Кристаллическая структура антипсихотического средства 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин (блонансерин)» . Аналитические науки . 18 (11): 1289–1290. дои : 10.2116/analsci.18.1289 . ПМИД 12458724 .
- ^ Очи Т., Сакамото М., Минамида А., Сузуки К., Уэда Т., Уне Т. и др. (февраль 2005 г.). «Синтез и свойства основных гидрокси-метаболитов блонансерина AD-5423, нового антипсихотического средства у людей». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (4): 1055–1059. дои : 10.1016/j.bmcl.2004.12.028 . ПМИД 15686911 .
- ^ Перейти обратно: а б Ёкота К., Татебаяси Х., Мацуо Т., Сёге Т., Мотомура Х., Мацуно Т. и др. (март 2002 г.). «Влияние нейролептиков на ГАМК-индуцированный Cl-ток в нейронах ганглиев дорсальных корешков крыс: различия между некоторыми нейролептиками» . Британский журнал фармакологии . 135 (6): 1547–1555. дои : 10.1038/sj.bjp.0704608 . ПМЦ 1573270 . ПМИД 11906969 .
- ^ Нагай Т., Нода И., Уне Т., Фурукава К., Фурукава Х., Кан К.М., Набешима Т. (февраль 2003 г.). «Влияние AD-5423 на животных моделях шизофрении: вызванные фенциклидином поведенческие изменения у мышей». НейроОтчёт . 14 (2): 269–272. дои : 10.1097/00001756-200302100-00023 . ПМИД 12598744 . S2CID 41717348 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Чен X, Ван Х, Цзян Дж, Чен Р, Чжоу Ю, Чжун В и др. (март 2014 г.). «Фармакокинетика и профили безопасности блонансерина у здоровых китайских добровольцев после однократного приема натощак, а также однократного и многократного приема после приема пищи». Клиническое исследование лекарственных средств . 34 (3): 213–222. дои : 10.1007/s40261-013-0167-9 . ПМИД 24399453 . S2CID 35831132 .
- ^ Перейти обратно: а б «Блонансерин» . ПабМед . Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Татено А., Аракава Р., Окумура М., Фукута Х., Хондзё К., Исихара К. и др. (апрель 2013 г.). «Захват стриарных и экстрастриарных дофаминовых рецепторов D2 новым антипсихотиком блонансерином: исследование ПЭТ с [11C] раклопридом и [11C]FLB 457 при шизофрении». Журнал клинической психофармакологии . 33 (2): 162–169. doi : 10.1097/jcp.0b013e3182825bce . ПМИД 23422369 . S2CID 33775568 .