P110A
Pik3ca | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | Pik3ca , Clove, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, P110-ALPHA, PI3K-ALPHA, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-кикиновая каталитическая субъединица Альфа, Clapo, CCM4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Омим : 171834 ; MGI : 1206581 ; Гомологен : 21249 ; GeneCards : Pik3ca ; OMA : pik3ca - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ЕС номер | 2.7.11.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Фосфатидилинозитол -4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа ( одобренный Hugo официальный символ = Pik3ca ; HGNC ID, HGNC: 8975 ), также называемый белком P110α, является I. субъединицей класса каталитической Белок P110α человека кодируется геном PIK3CA . [ 5 ]
Его роль была обнаружена с помощью молекулярной патологической эпидемиологии (MPE). [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат 3-киназа (также называемая фосфатидилинозитол 3-киназой (PI3K)) состоит из регуляторной субъединицы 85 кДа и каталитической субъединицы 110 кДа. Белок, кодируемый этим геном, представляет каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилитапофосфатидилинозитола (птдины), ptdins4p и ptdins (4,5) p2 . [ 7 ]
Участие p110α в раке человека было предполагается с 1995 года. Поддержка этой гипотезы была получена из генетических и функциональных исследований, включая открытие общих активирующих миссенс -мутаций PIK3CA в общих опухолях человека. [ 8 ] Было обнаружено, что он является онкогенным и участвует в раке шейки матки. [ 9 ] Мутации PIK3CA присутствуют более трети рака молочной железы, с обогащением в 2-позитивных подтипах рецептора эпидермального фактора роста человека (HER2 +). Три позиции мутации горячей точки (GLU542, GLU545 и HIS1047) широко сообщались до настоящего времени. [ 10 ] Хотя существенные доклинические данные показывают связь с надежной активацией пути и устойчивостью к общей терапии, клинические данные не указывают на то, что такие мутации связаны с высокими уровнями активации пути или с плохим прогнозом. Неизвестно, предсказывает ли мутация повышенная чувствительность к агентам, нацеленным на путь P3K. [ 11 ]
PIK3CA участвует в сложном взаимодействии в микроокружении опухоли в этом явлении. [ 12 ]
Клинические характеристики
[ редактировать ]Из -за связи между p110α и раком, [ 13 ] Это может быть подходящая цель лекарств. Фармацевтические компании разрабатывают и характеризуют потенциальные специфические ингибиторы изоформы P110α. [ 14 ] [ 15 ]
Присутствие мутации [A] PIK3CA может предсказать ответ на терапию аспирином при колоректальном раке. [ 16 ] [ 17 ]
Соматические активирующие мутации в PIK3CA обнаружены при синдроме Клиппель -Тренауна и венозной пороке . [ 18 ] [ 19 ]
PIK3CA -ассоциированный сегментарный разрастание включает в себя нарушения мозга, такие как макроцефальная карформация (MCAP) и HemimeGalencePhaly . Он также связан с врожденным, липоматозным развитием сосудистых пороков развития, эпидермальных аномалий невии и скелета/спинала ( синдром гвоздики ) и гиперплазией волоконислойной полосы (FH). Условия вызваны гетерозиготными (обычно соматическими мозаичными) мутациями. [ 20 ]
Торможение
[ редактировать ]Все PI 3-киназы ингибируются лекарствами Wortmannin и LY294002, но Вортманнин демонстрирует лучшую эффективность, чем LY294002 в положениях мутации горячей точки. [ 21 ] [ 22 ]
Фармакология
[ редактировать ]В сентябре 2017 года Copanlisib , ингибируя преимущественно p110α и p110Δ, получила одобрение FDA для лечения взрослых пациентов с рецидинной фолликулярной лимфомой (FL), которые получили по меньшей мере две предыдущие системные методы лечения. [ 23 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что P110α взаимодействует :
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000121879 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000027665 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Hiles Id, Otsu M, Volinia S, Fry MJ, Gout I, Dhand R, Panayotou G, Ruiz-Larrea F, Thompson A, Totty NF (август 1992). «Фосфатидилинозитол 3-киназа: структура и экспрессия каталитической субъединицы 110 кДа» . Клетка . 70 (3): 419–29. doi : 10.1016/0092-8674 (92) 90166-A . PMID 1322797 .
- ^ Огино С., Лоххед П., Джованнуччи Е., Мейерхардт Дж.А., Фукс С.С., Чан в (2013). «Открытие мутации колоректального рака PIK3CA как потенциального прогнозного биомаркера: сила и перспектива молекулярной патологической эпидемиологии» . Онкоген . 33 (23): 2949–2955. doi : 10.1038/onc.2013.244 . PMC 3818472 . PMID 23792451 .
- ^ "Entrez Gene: Pik3ca" .
- ^ Сэмюэлс Ю. , Уолдман Т. (2010-01-01). «Онкогенные мутации PIK3CA при раке человека». В Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt Pk (Eds.). Фосфоинозитид 3-киназа в здоровье и заболеваниях . Текущие темы в области микробиологии и иммунологии. Тол. 347. Springer Berlin Heidelberg. С. 21–41. doi : 10.1007/82_2010_68 . ISBN 9783642148156 Полем PMC 3164550 . PMID 20535651 .
- ^ Ma Yy, Wei SJ, Lin YC, Lung JC, Chang TC, Whang-Peng J, Liu JM, Yang DM, Yang WK, Shen Cy (май 2000). «Pik3ca как онкоген при раке шейки матки» . Онкоген . 19 (23): 2739–44. doi : 10.1038/sj.onc.1203597 . PMID 10851074 .
- ^ Тирумал Кумар Д., Джордж Прия Досс С (сентябрь 2016 г.). «Роль миссенс -мутаций E542 и E545 PIK3CA при раке молочной железы: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 35 (12): 2745–2757. doi : 10.1080/07391102.2016.1231082 . PMID 27581627 .
- ^ Zardavas D, Phillips WA, Loi S (январь 2014 г.). «Мутации PIK3CA при раке молочной железы: примирение результатов доклинических и клинических данных» . Исследование рака молочной железы . 16 (1): 201. doi : 10.1186/bcr3605 . PMC 4054885 . PMID 25192370 .
- ^ Fuchs CS, Ogino S (декабрь 2013 г.). «Терапия аспирином при колоректальном раке с мутацией PIK3CA: просто сложный!». Журнал клинической онкологии . 31 (34): 4358–61. doi : 10.1200/jco.2013.52.0080 . PMID 24166520 .
- ^ Samuels Y, Wang Z, Bardelli A , Silliman N, Ptak J, Szabo S, Yan H, Gazdar A, Powell SM, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz S, Kinzler KW , Vogelstein B , Velculescu Ve (апрель 2004 г.). «Высокая частота мутаций гена PIK3CA при раке человека». Наука . 304 (5670): 554. DOI : 10.1126/Science.1096502 . PMID 15016963 . S2CID 10147415 .
- ^ Stein RC (сентябрь 2001 г.). «Перспективы ингибирования фосфоинозитид 3-киназы как лечение раком» . Эндокринный рак . 8 (3). Bioscientifica : 237–48. doi : 10.1677/erc.0.0080237 . PMID 11566615 . S2CID 568427 .
- ^ Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (январь 2008 г.). «Нацеливание на фосфоинозитид 3-киназу: двигаться к терапии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - белки и протеомика . 1784 (1): 159–85. doi : 10.1016/j.bbapap.2007.10.003 . PMID 17997386 .
- ^ Liao X, Lochhead P, Nishara R, Morikawa T, Kuchiba, Yamaura Y, Imamura Y, Qian Zr, ниже Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan At, Ogino Shima (ogino shima (ogino shima (ogino shima ( Октябрь 2012). «Использование аспирина, мутация опухоли PIT3CA и выживаемость оранственного раствора » Журнал медицины Новой Англии 367 (17): 1596–6 Doi : 10.1056/ne1207756 . PMC 3532946 . PMID 23094721
- ^ Доминго Е., Черч Д.Н., Сибер О., Рамамурти Р., Янагисава Ю., Джонстон Э., Дэвидсон Б., Керр Д.Дж., Томлинсон И.П., Мидгли Р. (декабрь 2013 г.). «Оценка мутации PIK3CA как предиктора пользы от нестероидной противовоспалительной лекарственной терапии при колоректальном раке» . Журнал клинической онкологии . 31 (34): 4297–305. doi : 10.1200/jco.2013.50.0322 . PMID 24062397 . [ Постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Лимай Н., Кангас Дж., Мендола А., Годфридд С., Шлёгель М.Дж., Хелеерс Р., Эклунд Л., Бун Л.М., Виккула М (декабрь 2015). «Соматические активирующие мутации pik3ca вызывают веноусть» . Американский журнал человеческой генетики . 97 (6): 914–21. doi : 10.1016/j.ajhg.2015.11.011 . PMC 4678782 . PMID 26637981 .
- ^ Luks VL, Vemsion N, Viverro MP, Uller W, Rab R, Rab R, Railon KL Полем Журнал педиатрии 166 (4): 1048–54.e1–5 doi : 10.1016/jpes . PMC 4498659 . PMID 25681199 .
- ^ Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, Dobyns WB (1993-01-01). «Связанный с PIK3CA Спектр роста» . В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Fong CT, Mefford HC (ред.). Связанный с PIK3CA сегментарный рост . Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID 23946963 .
- ^ Тирумал Кумар Д., Джордж Прия Досс С (сентябрь 2016 г.). «Роль миссенс -мутаций E542 и E545 PIK3CA при раке молочной железы: сравнительный вычислительный подход». Журнал биомолекулярной структуры и динамики . 35 (12): 2745–2757. doi : 10.1080/07391102.2016.1231082 . PMID 27581627 .
- ^ Кумар Д.Т., Досс К.Г. (2016-01-01). «Исследование ингибирующего эффекта Wortmannin в мутации горячей точки в кодоне 1047 домена киназы Pik3ca: подход молекулярной стыковки и молекулярной динамики». Достижения в области химии белка и структурной биологии . 102 : 267–97. doi : 10.1016/bs.apcsb.2015.09.008 . PMID 26827608 .
- ^ «FDA одобряет новое лечение для взрослых с рецидивирующей фолликулярной лимфомой» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 14 сентября 2017 года.
- ^ Holinstat M, Mehta D, Kozasa T, Minshall Rd, Malik AB (август 2003 г.). «Протеинкиназа, индуцированная CALPHA, индуцированная P115RHOGEF Фосфорилирование сигналов эндотелиальной цитоскелетной перестройки» . Журнал биологической химии . 278 (31): 28793–8. doi : 10.1074/jbc.m303900200 . PMID 12754211 .
- ^ Zemlickova E, Dubois T, Kerai P, Clokie S, Cronshaw AD, Уэйкфилд Р.И., Йоханнес Ф.Дж., Эйткен А (август 2003 г.). «Центавран-альфа (1) ассоциируется с и фосфорилируется изоформами протеинкиназы С». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 307 (3): 459–65. doi : 10.1016/s0006-291x (03) 01187-2 . PMID 12893243 .
- ^ Luo B, Prescott SM, Topham Mk (октябрь 2003 г.). «Протеинкиназа С -альфа -фосфорилирует и отрицательно регулирует диацилглицерино киназу дзета» . Журнал биологической химии . 278 (41): 39542–7. doi : 10.1074/jbc.m307153200 . PMID 12890670 .
- ^ Варгиу П., Де Абаджо Р., Гарсия-Рэнеа Дж.А., Валенсия А., Сантистебан П., Креспо П., Бернал Дж. (Январь 2004 г.). «Небольшой GTP-связывающий белок, RHES, регулирует передачу сигнала из G-белковых рецепторов» . Онкоген . 23 (2): 559–68. doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . PMID 14724584 .
- ^ Li W, Han M, Guan KL (апрель 2000 г.). «Обогащенный лейцином повторный белок SUR-8 усиливает активацию MAP-киназы и образует комплекс с RAS и RAF» . Гены и развитие . 14 (8): 895–900. doi : 10.1101/gad.14.8.895 . PMC 316541 . PMID 10783161 .
- ^ Rodriguez-Vicica P, Warne PH, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD, Downward J (май 1996 г.). «Активация фосфоинозитид-3-киназы путем взаимодействия с Ras и точечной мутации» . Embo Journal . 15 (10): 2442–51. doi : 10.1002/j.1460-2075.1996.tb00602.x . PMC 450176 . PMID 8665852 .
- ^ Сейд Х, Кришна С., Сарин А (январь 2004 г.). «Антиапоптотический эффект NOTCH-1 требует p56LCK-зависимой, опосредованной AKT/PKB передачи сигналов в Т-клетках» . Журнал биологической химии . 279 (4): 2937–44. doi : 10.1074/jbc.m309924200 . PMID 14583609 .
- ^ Прасад К.В., Капеллер Р., Янссен О., Репке Х., Дьюк-Кохан Дж.С., Канли Л.К., Рудд Се (декабрь 1993 г.). «Связывание фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы и PI 4-киназы с комплексом CD4-P56LCK: домен P56LCK SH3 связывается с Pi 3-киназой, но не Pi 4-киназой» . Молекулярная и клеточная биология . 13 (12): 7708–17. doi : 10.1128/mcb.13.12.7708 . PMC 364842 . PMID 8246987 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Фостер Ф.М., Траер С.Дж., Авраам С.М., Фрай М.Дж. (август 2003 г.). «Семейство фосфоинозитида (PI) 3-киназы» . Журнал сотовой науки . 116 (Pt 15): 3037–40. doi : 10.1242/jcs.00609 . PMID 12829733 .
- Li VS, Wong CW, Chan TL, Chan AS, Zhao W, Chu KM, SO S, Chen X, Yuen St, Leung Sy (март 2005 г.). «Мутации pik3ca при желудочной аденокарциноме» . BMC Рак . 5 : 29. DOI : 10.1186/1471-2407-5-29 . PMC 1079799 . PMID 15784156 .
- Huang CH, Mandelker D, Schmidt-Kittler O, Samuels Y, Velculescu VE , Kinzler KW , Vogelstein B , Gabelli SB, Amzel LM (декабрь 2007 г.). «Структура комплекса P110Alpha/P85Alpha человека выясняет влияние онкогенных мутаций PI3KALPHA». Наука . 318 (5857): 1744–8. Bibcode : 2007sci ... 318.1744H . doi : 10.1126/science.1150799 . PMID 18079394 . S2CID 83474940 .
- Pereira B, Chin SF, Rueda OM, Vollan HK, Provenzano E, Bardwell HA, Pugh M, Jones L, Russell R, Sammut SJ, Tsui DW, Liu B, Dawson SJ, Abraham J, Northen H, Peden JF, Mukherjee A , Turhashvili G, Green AR, McKinney S, Oloumi A, Shah S, Rosenfeld N, Murphy L, Bentley DR, Ellis IO, Purushotham A, Pinder Se, Børresen-Dale AL, Earr HM, Pharoah PD, Ross Mt, Aparicio S. , Caldas C (май 2016 г.). «Профили соматических мутаций 2433 разрывов раковые заболевания уточняют их геномные и транскриптомные ландшафты » Природная связь 7 : 11479. Bibcode : 2016natco ... 711479p Doi : 10.1038/ ncomms1 4866047PMC 27161491PMID