Доставка лекарств в мозг

Доставка лекарств в мозг — это процесс прохождения терапевтически активных молекул через гематоэнцефалический барьер в мозг . Это сложный процесс, который должен учитывать сложную анатомию головного мозга, а также ограничения, налагаемые особыми узлами гематоэнцефалического барьера.

Анатомия

Гематоэнцефалический барьер образован особыми плотными соединениями между эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды головного мозга. Кровеносные сосуды всех тканей содержат этот монослой эндотелиальных клеток , однако только эндотелиальные клетки мозга имеют плотные соединения, препятствующие пассивной диффузии большинства веществ в ткань мозга . ^{[ 1 ]} Структура этих плотных соединений была впервые определена в 1960-х годах Томом Ризом, Моррисом Крановски и Милтоном Брайтманом. Кроме того, астроцитарные «концы ног», конечные области астроцитарных отростков, окружают снаружи капилляров эндотелиальные клетки головного мозга ». ^{[ 1 ]} Астроциты локализованные представляют собой глиальные клетки, в мозге головном и спинном , и помогают поддерживать свойства гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках головного мозга . ^{[ 1 ]}

Физиология

Основная функция гематоэнцефалического барьера — защитить мозг и изолировать его от вредных токсинов, которые потенциально могут попасть в кровоток . Он достигает этого благодаря своей структуре, как это обычно бывает в организме, и эта структура определяет его функцию. Плотные соединения между эндотелиальными клетками предотвращают прохождение крупных молекул и многих ионов между пространствами соединений. Это заставляет молекулы проходить через эндотелиальные клетки, чтобы попасть в ткань мозга , а это означает, что они должны пройти через клеточные мембраны эндотелиальных клеток . ^{[ 2 ]} По этой причине единственными молекулами, которые могут легко преодолевать гематоэнцефалический барьер, являются хорошо липидах в растворимые . Это не единственные молекулы, которые могут преодолевать гематоэнцефалический барьер; Глюкоза , кислород и углекислый газ не являются жирорастворимыми , но активно транспортируются через барьер, поддерживая нормальную клеточную функцию мозга . ^{[ 3 ]} Тот факт, что молекулам приходится полностью пересекать эндотелиальные клетки, делает их идеальной баррикадой для неустановленных частиц от попадания в мозг, защищая мозг любой ценой. Кроме того, поскольку большинство молекул переносится через барьер, он очень эффективно поддерживает гомеостаз самого жизненно важного органа человеческого тела. ^{[ 1 ]}

Доставка лекарств к гематоэнцефалическому барьеру

трудно Из-за того, что лекарствам пройти через гематоэнцефалический барьер, было проведено исследование с целью определить факторы, влияющие на способность соединения преодолевать гематоэнцефалический барьер. В этом исследовании они изучили несколько различных факторов для изучения диффузии через гематоэнцефалический барьер. Они использовали липофильность , изотерму адсорбции Гиббса , график Co CMC и площадь поверхности препарата по отношению к воде и воздуху. Они начали с изучения соединений, проницаемость которых была известна, и обозначили их как ЦНС+ или ЦНС- для соединений, которые легко преодолевают барьер, и тех, которые этого не делают. ^{[ 4 ]} Затем они приступили к анализу вышеуказанных факторов, чтобы определить, что необходимо для преодоления гематоэнцефалического барьера. То, что они обнаружили, было немного удивительным; липофильность не является основной характеристикой прохождения лекарственного средства через барьер. Это удивительно, поскольку можно подумать, что наиболее эффективный способ заставить лекарство пройти через липофильный барьер — это повысить его липофильность . Оказывается, именно сложная функция всех этих характеристик делает лекарство способным проходить через липофильный барьер. гематоэнцефалический барьер. Исследование показало, что барьерная диэлектрическая проницаемость «основана на измерении поверхностной активности и, как таковая, учитывает молекулярные свойства как гидрофобных , так и заряженных остатков интересующей молекулы». ^{[ 4 ]} Они обнаружили, что не существует простого ответа на вопрос, какие соединения преодолевают гематоэнцефалический барьер, а какие нет. Скорее, он основан на комплексном анализе поверхностной активности молекулы, а также относительного размера .

Проблемы, возникающие при доставке лекарств

Помимо простого преодоления гематоэнцефалического барьера, сохраняются и другие проблемы. многих случаях, даже если соединение преодолевает барьер, оно не делает этого в Первый из них заключается в том, что во терапевтически значимой концентрации. ^{[ 5 ]} Это может иметь множество причин, самая простая из которых заключается в том, что способ производства препарата позволяет лишь небольшому его количеству пройти через барьер. Другой причиной этого может быть связывание с другими белками в организме, что делает лекарство неэффективным ни для того, чтобы быть терапевтически активным, ни для способности проходить через барьер с прикрепленным белком . ^{[ 6 ]} Другая проблема, которую необходимо учитывать, — это наличие ферментов в тканях головного мозга , которые могут сделать препарат неактивным. Лекарство может пройти через мембрану без проблем, но, попав в ткань мозга, будет разрушено, что сделает его бесполезным. Все это проблемы, которые необходимо решать и учитывать, пытаясь доставить эффективные лекарственные препараты в ткани головного мозга. ^{[ 5 ]}

Возможные решения

Экзосомы для доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер

Группа из Оксфордского университета под руководством профессора Мэтью Вуда утверждает, что экзосомы могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и доставлять миРНК , антисмысловые олигонуклеотиды, химиотерапевтические агенты и белки специально к нейронам после их системного введения (в кровь). Поскольку эти экзосомы способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, этот протокол может решить проблему плохой доставки лекарств в центральную нервную систему и вылечить болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рак головного мозга, а также другие заболевания. Лаборатория недавно получила контракт на новый крупный проект стоимостью 30 миллионов евро, в котором ведущие эксперты из 14 академических учреждений, двух биотехнологических компаний и семи фармацевтических компаний должны воплотить эту концепцию в клинике. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

Про-наркотики

Это процесс маскировки медицински активных молекул липофильными молекулами, которые позволяют им лучше проникать через гематоэнцефалический барьер. Лекарства можно замаскировать, используя больше липофильных элементов или структур. Эта форма лекарства будет неактивна из-за липофильных молекул, но затем будет активирована либо за счет ферментативной деградации, либо какого-либо другого механизма для снятия липофильной маскировки и высвобождения лекарства в его активную форму. У этих пролекарств все еще есть некоторые серьезные недостатки. Первый из них заключается в том, что пролекарство может проходить через барьер, а затем повторно проходить через барьер, даже не высвобождая лекарство в его активной форме. Во-вторых, из-за огромного размера молекул этих типов им все еще трудно пройти через гематоэнцефалический барьер. ^{[ 11 ]}

Пептидная маскировка

Подобно идее пролекарств, другой способ замаскировать химический состав лекарства — это маскировать характеристики пептида путем объединения с другими молекулярными группами, которые с большей вероятностью проходят через гематоэнцефалический барьер. Примером этого является использование молекулы холестерина вместо холестерина , который служит для сокрытия водорастворимых свойств препарата. Этот тип маскировки, а также помощь в преодолении гематоэнцефалического барьера. Он также может маскировать лекарственный пептид от ферментов, расщепляющих пептиды, в мозге. ^{[ 7 ]} Также к лекарству может быть прикреплена молекула-мишень, которая поможет ему пройти через барьер, а затем, попав в мозг, разложится таким образом, что лекарство не сможет пройти обратно через мозг. Когда лекарство не может пройти обратно через барьер, его можно сконцентрировать и сделать эффективным для терапевтического использования. ^{[ 7 ]} Однако здесь существуют и недостатки. Как только препарат попадает в мозг, наступает момент, когда его необходимо разложить, чтобы предотвратить передозировку ткани мозга . Кроме того, если препарат не может пройти обратно через гематоэнцефалический барьер, это усложняет проблему дозировки и требует интенсивного наблюдения. Чтобы это было эффективно, должен существовать механизм удаления активной формы препарата из ткани головного мозга. ^{[ 7 ]}

Рецепторно-опосредованные пермабилитизаторы

Это лекарственные соединения, повышающие проницаемость гематоэнцефалического барьера. ^{[ 12 ]} Уменьшив ограничительную способность барьера, гораздо легче заставить молекулу пройти через него. Эти препараты временно увеличивают проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет увеличения осмотического давления в крови , что ослабляет плотные соединения между эндотелиальными клетками . Ослабив плотные соединения, можно осуществить нормальную инъекцию лекарств через [IV] и обеспечить их эффективное попадание в мозг. ^{[ 8 ]} Это необходимо делать в строго контролируемой среде из-за риска, связанного с этими препаратами. Во-первых, мозг может быть переполнен молекулами, которые плавают в кровотоке и обычно блокируются барьером. Во-вторых, когда плотные соединения ослабляются, гомеостаз мозга также может быть нарушен, что может привести к судорогам и нарушению функций мозга. ^{[ 8 ]}

Наночастицы

Наиболее перспективной системой доставки лекарств являются системы доставки наночастиц . Это системы, в которых лекарство связано с наночастицей, способной преодолевать гематоэнцефалический барьер. Наиболее многообещающим соединением для наночастиц является человеческий сывороточный альбумин (HSA). Основным преимуществом этого является то, что частицы, изготовленные из HSA, хорошо переносятся без серьезных побочных эффектов, а функциональные группы альбумина можно использовать для модификации поверхности, что обеспечивает специфическое поглощение клетками. ^{[ 5 ]} Было показано, что эти наночастицы преодолевают гематоэнцефалический барьер, перенося лекарства-хозяева. Чтобы повысить эффективность наночастиц, ученые пытаются покрыть их покрытием , чтобы сделать их более эффективными для преодоления гематоэнцефалического барьера. Исследования показали, что «покрытие [наночастиц] полисорбатом 80 приводило к концентрации доксорубицина в мозге до 6 мкг/г после внутривенной инъекции 5 мг/кг» по сравнению с отсутствием заметного увеличения при инъекции одного препарата. или непокрытая наночастица. ^{[ 13 ]} Это очень новая наука и технология, поэтому реальная эффективность этого процесса еще не полностью понята. Какими бы молодыми ни были исследования, их результаты многообещающие, указывая на нанотехнологии как на путь вперед в лечении различных заболеваний головного мозга .

Фокусированный ультразвук с усилением микропузырьками

Микропузырьки — это маленькие «пузырьки» монолипидов , способные проходить через гематоэнцефалический барьер. Они образуют липофильный пузырь, который легко перемещается через барьер. ^{[ 14 ]} Однако одним из препятствий на пути к этому является то, что эти микропузырьки довольно большие, что предотвращает их диффузию в мозг. Этому противодействует сфокусированный ультразвук . Ультразвук плотных увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, вызывая помехи в контактах в локализованных областях. В сочетании с микропузырьками это обеспечивает очень специфическую область диффузии микропузырьков ультразвук , поскольку они могут диффундировать только там, где разрушает барьер. ^{[ 10 ]} Гипотеза . и их полезность заключаются в возможности загрузки микропузырька активным лекарственным средством для его диффузии через барьер и воздействия на определенную область ^{[ 10 ]} Есть несколько важных факторов, которые делают это решение жизнеспособным для доставки лекарств . Во-первых, загруженный микропузырек не должен быть существенно больше, чем разгруженный пузырь. Это гарантирует, что диффузия будет одинаковой и ультразвукового разрушения будет достаточно, чтобы вызвать диффузию . Вторым фактором, который необходимо определить, является стабильность загруженного микропузырька. Это означает, что лекарство полностью удерживается в пузырьке или имеется утечка. Наконец, необходимо определить, как лекарство будет высвобождаться из микропузырька после прохождения через гематоэнцефалический барьер. Исследования показали эффективность этого метода для доставки лекарств в определенные участки мозга на животных моделях. ^{[ 10 ]}

См. также

Разработка ретрометаболических препаратов

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Неврология, Purves et al. Синауэр Ассошиэйтс, Инк. 2008.
^ Рубин, LL, и Стаддон, JM (1999). Клеточная биология гематоэнцефалического барьера. Ежегодный обзор неврологии, 22 (1), 11–28. дои : 10.1146/annurev.neuro.22.1.11
^ Рамлахан Н. и Альтман Дж. (1990). Преодоление гематоэнцефалического барьера. Новый Ученый, 128, 52–52.
^ Перейти обратно: ^а ^б Силиг А., Готшлих Р. и Девант Р.М. (1994). Метод определения способности лекарственных средств диффундировать через гематоэнцефалический барьер. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 91 (1), 68-72.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Дадпарвар М., Вагнер С., Вен С., Куфляйтнер Дж., Ворек Ф., фон Бризен Х. и Кройтер Дж. (2011). Наночастицы сывороточного альбумина человека HI 6. Разработка и транспорт на модели гематоэнцефалического барьера in vitro. Письма по токсикологии , 206(1), 60-66. два : 10.1016/j.toxlet.2011.06.027
^ Тамай И. и Цудзи А. (1996). Доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер. Обзоры расширенной доставки лекарств, 19 (3), 401–424. два : 10.1016/0169-409x(96)00011-7
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Альварес-Эрвити Л., Сеоу Ю., Инь Х., Беттс С., Лахал С., Вуд М.Дж. (2011). Доставка миРНК в мозг мыши путем системной инъекции таргетных экзосом. Нат Биотехнологий. 29 апреля 2011 г. (4): 341-5. дои: 10.1038/nbt.1807
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Эль-Андалусси С., Ли Ю., Лахал-Литтлтон С., Ли Дж., Соу Ю., Гардинер С., Альварес-Эрвити Л., Сарджент И.Л., Вуд М.Дж. (2011). Экзосомо-опосредованная доставка миРНК in vitro и in vivo. Нат Проток. 2012 декабрь;7(12):2112-26. дои: 10.1038/nprot.2012.131
^ EL Andaloussi S, Mäger I, Breakefield XO, Wood MJ. (2013). Внеклеточные везикулы: биология и новые терапевтические возможности. Nat Rev Drug Discov. Май 2013 г.;12(5):347-57. дои: 10.1038/nrd3978
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Эль Андалусси С, Лахал С, Мегер И, Вуд МДж. (2013). Экзосомы для адресной доставки миРНК через биологические барьеры. Adv Drug Deliv Ред., март 2013 г.;65(3):391-7. doi: 10.1016/j.addr.2012.08.008
^ Нарушение системы безопасности мозга. (2001). Журнал потребительских исследований, 84, 21-21-23.
^ Секо, Д. (2006). Нарушение гематоэнцефалического барьера. Канадская медицинская ассоциация. Журнал, 174(4), 448-448.
^ Вольфарт С., Халанский А.С., Гельперина С., Бегли Д. и Кройтер Дж. (2011). Кинетика транспорта доксорубицина, связанного с наночастицами, через гематоэнцефалический барьер. Журнал контролируемого выпуска, 154 (1), 103-107. дои : 10.1016/j.jconrel.2011.05.010
^ Макданнольд Н., Чжан Ю. и Выходцева Н. (2011). На разрушение гематоэнцефалического барьера и повреждение сосудов, вызванное ультразвуковыми импульсами в сочетании с микропузырьками, может влиять выбор протокола анестезии. Ультразвук в медицине и биологии, 37 (8), 1259–1270. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2011.04.019

[one-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Неврология, Purves et al. Синауэр Ассошиэйтс, Инк. 2008.

[2] Рубин, LL, и Стаддон, JM (1999). Клеточная биология гематоэнцефалического барьера. Ежегодный обзор неврологии, 22 (1), 11–28. дои : 10.1146/annurev.neuro.22.1.11

[two-3] Рамлахан Н. и Альтман Дж. (1990). Преодоление гематоэнцефалического барьера. Новый Ученый, 128, 52–52.

[three-4] Перейти обратно: ^а ^б Силиг А., Готшлих Р. и Девант Р.М. (1994). Метод определения способности лекарственных средств диффундировать через гематоэнцефалический барьер. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки, 91 (1), 68-72.

[four-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с Дадпарвар М., Вагнер С., Вен С., Куфляйтнер Дж., Ворек Ф., фон Бризен Х. и Кройтер Дж. (2011). Наночастицы сывороточного альбумина человека HI 6. Разработка и транспорт на модели гематоэнцефалического барьера in vitro. Письма по токсикологии , 206(1), 60-66. два : 10.1016/j.toxlet.2011.06.027

[ten-6] Тамай И. и Цудзи А. (1996). Доставка лекарств через гематоэнцефалический барьер. Обзоры расширенной доставки лекарств, 19 (3), 401–424. два : 10.1016/0169-409x(96)00011-7

[five-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Альварес-Эрвити Л., Сеоу Ю., Инь Х., Беттс С., Лахал С., Вуд М.Дж. (2011). Доставка миРНК в мозг мыши путем системной инъекции таргетных экзосом. Нат Биотехнологий. 29 апреля 2011 г. (4): 341-5. дои: 10.1038/nbt.1807

[six-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с Эль-Андалусси С., Ли Ю., Лахал-Литтлтон С., Ли Дж., Соу Ю., Гардинер С., Альварес-Эрвити Л., Сарджент И.Л., Вуд М.Дж. (2011). Экзосомо-опосредованная доставка миРНК in vitro и in vivo. Нат Проток. 2012 декабрь;7(12):2112-26. дои: 10.1038/nprot.2012.131

[seven-9] EL Andaloussi S, Mäger I, Breakefield XO, Wood MJ. (2013). Внеклеточные везикулы: биология и новые терапевтические возможности. Nat Rev Drug Discov. Май 2013 г.;12(5):347-57. дои: 10.1038/nrd3978

[eight-10] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Эль Андалусси С, Лахал С, Мегер И, Вуд МДж. (2013). Экзосомы для адресной доставки миРНК через биологические барьеры. Adv Drug Deliv Ред., март 2013 г.;65(3):391-7. doi: 10.1016/j.addr.2012.08.008

[nine-11] Нарушение системы безопасности мозга. (2001). Журнал потребительских исследований, 84, 21-21-23.

[twelve-12] Секо, Д. (2006). Нарушение гематоэнцефалического барьера. Канадская медицинская ассоциация. Журнал, 174(4), 448-448.

[eleven-13] Вольфарт С., Халанский А.С., Гельперина С., Бегли Д. и Кройтер Дж. (2011). Кинетика транспорта доксорубицина, связанного с наночастицами, через гематоэнцефалический барьер. Журнал контролируемого выпуска, 154 (1), 103-107. дои : 10.1016/j.jconrel.2011.05.010

[thirteen-14] Макданнольд Н., Чжан Ю. и Выходцева Н. (2011). На разрушение гематоэнцефалического барьера и повреждение сосудов, вызванное ультразвуковыми импульсами в сочетании с микропузырьками, может влиять выбор протокола анестезии. Ультразвук в медицине и биологии, 37 (8), 1259–1270. doi : 10.1016/j.ultrasmedbio.2011.04.019

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]