✖


Jump to content

Разработка ретрометаболических препаратов

В области лекарств открытия разработка ретрометаболических лекарств представляет собой стратегию разработки более безопасных лекарств либо с использованием предсказуемого метаболизма до неактивной части , либо с использованием подходов адресной доставки лекарств . Термин «дизайн ретрометаболических лекарств» был придуман Николасом Бодором. [1] Этот метод аналогичен ретросинтетическому анализу , при котором синтез целевой молекулы планируется в обратном порядке. При разработке ретрометаболических лекарств информация о метаболических реакциях лекарств используется для разработки исходных лекарств, метаболизм и распределение которых можно контролировать, чтобы нацелить и вывести лекарство, чтобы повысить эффективность и минимизировать нежелательные побочные эффекты. Разработанные таким образом новые лекарства обеспечивают селективное воздействие на органы и/или терапевтические участки и производят безопасные терапевтические агенты и безопасные химические вещества для окружающей среды. Эти подходы представляют собой систематические методологии, которые тщательно интегрируют взаимосвязи структура-активность (SAR) и структура-метаболизм (SMR) и направлены на разработку безопасных, локально активных соединений с улучшенным терапевтическим индексом (соотношение пользы и побочных эффектов). [2] [3] [4] [5] [6]

Цикл разработки ретрометаболических лекарств, включающий разработку систем доставки химических веществ (CDS) и разработку легких лекарств (SD). Возможные пути метаболизма лекарств (D) в целом указаны в пунктирной рамке.

Классификация

[ редактировать ]

Концепция разработки ретрометаболических препаратов включает в себя два различных подхода. Одним из подходов является разработка легких наркотиков (СЛ). [4] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] новые активные терапевтические агенты, часто изостерические или изоэлектронные аналоги соединения свинца, с химической структурой, специально разработанной для обеспечения предсказуемого метаболизма в неактивные метаболиты после проявления желаемого терапевтического эффекта(ов). Другой подход – это разработка систем доставки химических веществ (CDS). [4] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] CDS представляют собой биологически инертные молекулы, предназначенные для усиления доставки лекарственного средства в определенный орган или участок и требующие нескольких этапов преобразования перед высвобождением активного лекарственного средства.

Хотя оба подхода к ретрометаболическому дизайну включают химические модификации молекулярной структуры и оба требуют ферментативных реакций для достижения целевого действия лекарства, принципы дизайна SD и CDS явно различаются. В то время как CDS неактивны при введении, а последовательные ферментативные реакции обеспечивают дифференциальное распределение и в конечном итоге высвобождают активное лекарственное средство, SD активны при введении и предназначены для легкого метаболизма в неактивные виды. Если предположить идеальную ситуацию, то при CDS лекарство присутствует в этом месте и нигде больше в организме, поскольку ферментативные процессы разрушают лекарство в этих местах. В то время как CDS предназначены для достижения направленного воздействия лекарства на выбранный орган или участок, SD предназначены для обеспечения дифференцированного распределения, которое можно рассматривать как обратное нацеливание.

Легкие наркотики

[ редактировать ]

С момента своего появления Николасом Бодором в конце 1970-х годов концепция легких наркотиков вызвала значительные исследования как в академических, так и в промышленных условиях. Бодор определил легкие наркотики как биологически активные, терапевтически полезные химические соединения, характеризующиеся предсказуемым и контролируемым метаболизмом in vivo до нетоксичных фрагментов после того, как они достигают своей терапевтической роли. [24] Существует несколько рационально разработанных легких наркотиков, которые уже поступили на рынок, например:

или находятся на поздней стадии разработки ( будиодарон , селиварон , AZD3043 , текафарин ). [25] Существуют также соединения, которые можно рассматривать как мягкие химические вещества (например, малатион) или легкие наркотики (например, артикаин, метилфенидат), хотя они как таковые не разрабатывались. [25]

Системы доставки химикатов

[ редактировать ]

С момента своего появления в начале 1980-х годов CDS также вызвали значительную исследовательскую работу, особенно в отношении воздействия на мозг и глаза различных терапевтических агентов, в том числе тех, которые не могут самостоятельно преодолеть гематоэнцефалический барьер или гемато-ретинальный барьер. В рамках этого подхода были определены три основных общих класса CDS:

  • CDS на основе ферментативных физико-химических процессов (например, нацеленных на мозг): используют свойства трафика, специфичные для сайта, путем последовательных метаболических преобразований, которые приводят к значительному изменению свойств.
  • CDS, активируемые сайт-специфическими ферментами (например, нацеленные на глаза): используют специфические ферменты, обнаруженные преимущественно, исключительно или с более высокой активностью в месте действия.
  • CDS временного якорного типа на основе рецептора (например, нацеленные на легкие): обеспечивают повышенную селективность и активность за счет временного обратимого связывания с рецептором.

Эта концепция была распространена на многие лекарства и пептиды, ее важность подтверждается тем фактом, что ее первые применения и использование были опубликованы в журнале Science. [26] [27] [28] в 1975, 1981 и 1983 годах. Его распространение на целевую доставку нейропептидов в мозг было включено в Harvard Health Letter. [29] как одно из 10 лучших медицинских достижений 1992 года. Некоторые соединения достигли продвинутой стадии клинической разработки, например:

  • E 2 -CDS (Эстредокс) для доставки эстрадиола в мозг. [30] и
  • бетаксоксим для доставки бетаксолола в глаза [31]

В первом примере, приведенном выше, CDS, нацеленные на мозг, используют последовательное метаболическое преобразование окислительно-восстановительной целевой группы, которая тесно связана с вездесущим НАД(Ф)Н ⇌ НАД(Ф) + коферментной системы, позволяющей использовать уникальные свойства гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). После ферментативного окисления конъюгата лекарственного средства типа НАДН до соответствующего НАД. + - препарат, все еще неактивный предшественник, «блокируется» за ГЭБ, обеспечивая целевую и устойчивую доставку в ЦНС интересующего соединения.

Второй пример включает доставку в глаза бетаксоксима , оксимного производного бетаксолола . Введенный неактивный β-аминокетоксим преобразуется в соответствующий кетон с помощью оксимгидролазы , фермента, который недавно был выявлен с преимущественной активностью в глазах, а затем стереоспецифически восстанавливается до спиртовой формы. ВГД-снижающая активность проявляется без системной выработки активных β-блокаторов , что делает их лишенными какой-либо сердечно-сосудистой активности, что является основным недостатком классических противоглаукомных средств. Благодаря преимуществам, обеспечиваемым этим уникальным профилем воздействия на глаза, CDS на основе оксима могут заменить β-блокаторы, используемые в настоящее время в офтальмологии.

История и значение

[ редактировать ]

Эти стратегии ретрометаболического дизайна были представлены Николасом Бодором, одним из первых и наиболее выдающихся сторонников ранней интеграции метаболизма, фармакокинетики и общих физико-химических соображений в процесс разработки лекарств. [32] [33] [34] Эти концепции дизайна лекарств признают важность контролируемого метаболизма и напрямую фокусируются не на увеличении активности только по отдельности, а на увеличении соотношения активность/токсичность (терапевтический индекс), чтобы обеспечить максимальную пользу, одновременно уменьшая или устраняя нежелательные побочные эффекты. эффекты. Важность этой области рассматривается в книге, посвященной этой теме (Бодор, Н.; Бухвальд, П.; Retrometabolic Drug Design and Targeting , 1st ed., Wiley & Sons, 2012), а также в полной главе Медицинская химия Бургера и разработка лекарств , 7-е изд. (2010) с около 150 химическими структурами и более чем 450 ссылками. [35] На момент своего появления идея «запрограммированного метаболизма» представляла собой значительную новинку и противоречила господствующему тогда мышлению, которое вместо этого было сосредоточено на минимизации или полном устранении метаболизма лекарств. Работа Бодора над этими концепциями дизайна развивалась в конце 1970-х - начале 1980-х годов и приобрела известность в середине 1990-х годов. Лотепреднола этабонат, мягкий кортикостероид, разработанный и запатентованный. [36] [37] Компания Bodor получила окончательное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1998 году в качестве активного ингредиента двух офтальмологических препаратов (Лотемакс и Алрекс), которые в настоящее время являются единственным кортикостероидом, одобренным FDA для использования при всех воспалительных и аллергических офтальмологических заболеваниях. Его безопасность при длительном использовании. [38] далее поддерживает концепцию легких наркотиков, и в 2004 году лотепреднола этабонат [39] [40] [41] также был одобрен как часть комбинированного продукта (Зилет). Второе поколение мягких кортикостероидов, таких как диклоацетат этипреднола. [42] находится в разработке для полного спектра других возможных применений, таких как назальный спрей от ринита или средства для ингаляций при астме.

Концепция легких наркотиков стимулировала исследовательскую работу как в академических (например, Астонский университет, Гетеборгский университет, Университет Окаямы, Университет Упсалы, Университет Исландии, Университет Флориды, Университет Луи Пастера, Йельский университет), так и в промышленных (например, AstraZeneca, DuPont, GlaxoSmithKline). , IVAX, Janssen Pharmaceutica, Nippon Organon, Novartis, ONO Pharmaceutical, Schering AG). Помимо кортикостероидов, изучаются различные другие терапевтические области, такие как мягкие бета-блокаторы, мягкие опиоидные анальгетики, мягкие эстрогены, мягкие бета-агонисты, мягкие антихолинергические средства, мягкие противомикробные препараты, мягкие антиаритмические средства, мягкие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), мягкий дигидрофолат. ингибиторы редуктазы (DHFR), мягкие ингибиторы канцинневрина (мягкие иммунодепрессанты), ингибиторы мягкой матриксной металлопротеиназы (MMP), мягкие ингибиторы цитокинов, мягкие каннабиноиды, мягкий Ca 2+ блокировщики каналов (см. [35] для недавнего обзора).

После внедрения концепции CDS работа в этом направлении началась во многих фармацевтических центрах по всему миру, и CDS, нацеленные на мозг, были изучены для многих терапевтических агентов, таких как стероиды (тестостерон, прогестины, эстрадиол, дексаметазон), противоинфекционные агенты ( пенициллины, сульфаниламиды), противовирусные препараты (ацикловир, трифтортимидин, рибавирин), антиретровирусные препараты (АЗТ, ганцикловир), противораковые средства (ломустин, хлорамбуцил), нейромедиаторы (дофамин, ГАМК), индукторы фактора роста нервов (NGF), противосудорожные средства (фенитоин, вальпроат, стирипентол), Ca 2+ антагонисты (фелодипин), ингибиторы МАО, НПВП и нейропептиды (триптофан, аналоги Лей-энкефалина, аналоги ТРГ, аналоги киоторфина). На основе этих принципов был разработан ряд новых химических соединений (NCE), таких как E 2 -CDS (Estredox [30] или бетаксоксим [31] находятся на продвинутой стадии клинической разработки.

Обзор текущих исследований с использованием общих подходов к ретрометаболическому дизайну проводится раз в два года на конференции по разработке и таргетированию лекарств, основанных на ретрометаболизме , международной серии симпозиумов, разработанных и организованных Николасом Бодором. Материалы каждой проведенной конференции публиковались в международном фармацевтическом журнале Pharmazie . Прошлые конференции и их опубликованные труды:

  • май 1997 г., остров Амелия, Флорида; Аптека 52 (7) С1, 1997 г.
  • май 1999 г., остров Амелия, Флорида; Аптека 55 (3), 2000 г.
  • Май 2001 г., остров Амелия, Флорида; Аптека 57 (2), 2002 г.
  • май 2003 г., Палм-Кост, Флорида; Фармация 59 (5), 2004 г.
  • май 2005 г., Хаконе, Япония; Фармация 61 (2), 2006 г.
  • июнь 2007 г., Гёд, Венгрия; Фармация 63 (3), 2008 г.
  • май 2009 г., Орландо, Флорида; Фармация 65 (6), 2010 г.
  • июнь 2011 г., Грац, Австрия; Аптека 67 (5), 2012 г.
  • май 2013 г., Орландо, Флорида; Аптека 69 (6), 2014 г.
  • Октябрь 2015 г., Орландо, Флорида.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Бодор Н., Бухвальд П. (2012). Разработка и нацеливание ретрометаболических препаратов . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. п. 418. ИСБН  978-0-470-94945-0 .
  2. ^ Бодор, Н.; Бухвальд, П. (1999). «Последние достижения в нацеливании нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью систем химической доставки». Адв. Делив лекарств. Преподобный . 36 (2–3): 229–254. дои : 10.1016/s0169-409x(98)00090-8 . ПМИД   10837718 .
  3. ^ Миллер, Г. (2002). «Ломая барьеры». Наука . 297 (5584): 1116–1118. дои : 10.1126/science.297.5584.1116 . ПМИД   12183610 . S2CID   70373003 .
  4. ^ Перейти обратно: а б с Режье, Д.А.; Бойд, Дж. Х.; Берк, доктор медицинских наук-младший; Рэй, Д.С.; Майерс, Дж. К.; Крамер, М.; Робинс, Л.Н.; Джордж, ЛК; Карно, М.; Локк, БЗ (1988). «Месячная распространенность психических расстройств в Соединенных Штатах». Арх. Общая психиатрия . 45 (11): 977–986. дои : 10.1001/archpsyc.1988.01800350011002 . ПМИД   3263101 .
  5. ^ Крона; Томпсон, AM (1970). Кроун, К.; Лассен, Н.А. (ред.). Капиллярная проницаемость: перенос молекул и ионов между капиллярной кровью и тканями (под ред. C.). Мунксгаард: Копенгаген, Дания. стр. 447–453.
  6. ^ Ольдендорф, WH (1974). «Растворимость в липидах и проникновение лекарств через гематоэнцефалический барьер». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины . 147 (3): 813–816. дои : 10.3181/00379727-147-38444 . ПМИД   4445171 . S2CID   3156196 .
  7. ^ Рапопорт, С.И. (1976). Гематоэнцефалический барьер в психологии и медицине . Рэйвен Пресс, Нью-Йорк.
  8. ^ Брэдбери, М. (1979). Концепция гематоэнцефалического барьера . Уайли, Нью-Йорк. ISBN  9780471996880 .
  9. ^ Бодор, Н.; Брюстер, Мэн (1983). «Проблемы доставки лекарств в мозг». Фармакол. Там . 19 (3): 337–386. дои : 10.1016/0163-7258(82)90073-0 . ПМИД   6765182 .
  10. ^ Фенстермахер, доктор юридических наук; Рапопорт, С.И. (1984). «Гематоэнцефалический барьер. В микроциркуляции, часть 2». В Ренкине, Э.М.; Мишель, CC (ред.). Справочник по физиологии, раздел 2: Сердечно-сосудистая система, Том. 4 . Американское физиологическое общество, Бетесда, доктор медицины. стр. 969–1000.
  11. ^ Гольдштейн, Г.В.; Бетц, Ал. (1986). «Гематоэнцефалический барьер». наук. Являюсь . 255 (3): 74–83. Бибкод : 1986SciAm.255c..74G . doi : 10.1038/scientificamerican0986-74 . ПМИД   3749857 .
  12. ^ Брэдбери, MWB, изд. (1992). Физиология и фармакология гематоэнцефалического барьера, Справочник экспериментальной фармакологии, Том. 103 . Шпрингер, Берлин.
  13. ^ Бегли, диджей (1996). «Гематоэнцефалический барьер: принципы нацеливания пептидов и лекарств на центральную нервную систему» . Дж. Фарм. Фармакол . 48 (2): 136–146. дои : 10.1111/j.2042-7158.1996.tb07112.x . ПМИД   8935161 . S2CID   22909691 .
  14. ^ Шлоссауэр, Б.; Стойер, Х. (2002). «Сравнительная анатомия, физиология и модели гематоэнцефалического и гематоретинального барьера in vitro». Современная медицинская химия - Агенты центральной нервной системы . 2 (3): 175–186. дои : 10.2174/1568015023357978 .
  15. ^ Бетц, Алабама; Гольдштейн, Г.В. «Капилляры головного мозга: строение и функции». В Лайте, А. (ред.). Структурные элементы нервной системы; Справочник по нейрохимии, Том. 7 . Пленум Пресс, Нью-Йорк. стр. 465–484.
  16. ^ Пардридж, WM (1991). Доставка пептидных лекарств в мозг . Рэйвен Пресс, Нью-Йорк.
  17. ^ Эбботт, Нью-Джерси; Бундгаард, М.; Церр, Х.Ф. (1986). «Сравнительная физиология гематоэнцефалического барьера». В Саклинге, Эй-Джей; Рамсби, Миннесота; Брэдбери, MWB (ред.). Гематоэнцефалический барьер в здоровье и болезнях . Эллис Хорвуд: Чичестер, Великобритания. стр. 52–72.
  18. ^ Ло, ЭХ; Сингхал, AB; Торчилин, В.П .; Эбботт, Нью-Джерси (2001). «Доставка лекарств в поврежденный мозг». Мозговой Рес. Преподобный . 38 (1–2): 140–148. дои : 10.1016/s0165-0173(01)00083-2 . ПМИД   11750930 . S2CID   23679546 .
  19. ^ Смит, QR (1989). «Количественная оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера». В Нойвельте, Э.А. (ред.). Последствия гематоэнцефалического барьера и манипуляций с ним . Пленум Пресс, Нью-Йорк. стр. 85–113.
  20. ^ Стюарт, Пенсильвания; Туор, UI (1994). «Главно-глазной барьер у крыс: корреляция ультраструктуры с функцией». Дж. Комп. Нейрол . 340 (4): 566–576. дои : 10.1002/cne.903400409 . ПМИД   8006217 . S2CID   46222465 .
  21. ^ Сигал, Т.; Зильбер-Кац, Э. (2002). «Стратегии увеличения доставки лекарств в мозг: фокус на лимфоме головного мозга». Клин. Фармакокинетика . 41 (3): 171–186. дои : 10.2165/00003088-200241030-00002 . ПМИД   11929318 . S2CID   24034568 .
  22. ^ Эрлих, П. (1885). Потребность организма в кислороде: Цветоаналитическое исследование (на немецком языке). Хиршвальд, Берлин.
  23. ^ Янзер, Р.К.; Рафф, MC (1987). «Астроциты индуцируют свойства гематоэнцефалического барьера в эндотелиальных клетках». Природа . 325 (6101): 253–257. Бибкод : 1987Natur.325..253J . дои : 10.1038/325253a0 . ПМИД   3543687 . S2CID   4311724 .
  24. ^ Бодор, Николас (1984). «Легкие наркотики: принципы и методы создания безопасных лекарств». Обзоры медицинских исследований . 4 (4): 449–469. дои : 10.1002/мед.2610040402 . ПМИД   6387331 . S2CID   11444679 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Бодор, Н.; Бухвальд, П. (2012). Разработка и нацеливание ретрометаболических препаратов . Джон Уайли и сыновья, Нью-Йорк. ISBN  978-0-470-94945-0 .
  26. ^ Бодор, Н.; Шек, Э.; Хигучи, Т. (1975). «Доставка четвертичной соли пиридиния через гематоэнцефалический барьер с помощью ее производного дигидропиридина». Наука . 190 (4210): 155–156. Бибкод : 1975Sci...190..155B . дои : 10.1126/science.1166305 . ПМИД   1166305 . S2CID   34242024 .
  27. ^ Бодор, Н.; Фараг, ХХ; Брюстер, Мэн (1981). «Местоспецифическое, устойчивое высвобождение лекарств в мозг». Наука . 214 (4527): 1370–1372. Бибкод : 1981Sci...214.1370B . дои : 10.1126/science.7313698 . ПМИД   7313698 .
  28. ^ Бодор, Н.; Симпкинс, JW (1983). «Окислительно-восстановительная система доставки для устойчивого высвобождения дофамина, специфичного для мозга». Наука . 221 (4605): 65–67. Бибкод : 1983Sci...221...65B . дои : 10.1126/science.6857264 . ПМИД   6857264 .
  29. ^ Томас, П. (1993). «Десять лучших достижений 1992 года». Письмо о здоровье Гарварда . 18 : 1–4.
  30. ^ Перейти обратно: а б Бодор, Н.; Бухвальд, П. (2006). «Направленная на мозг доставка эстрадиола: терапевтический потенциал и результаты, полученные с помощью системы химической доставки». Являюсь. Дж. Доставка лекарств . 4 : 161–175. дои : 10.2165/00137696-200604030-00004 . S2CID   68203212 .
  31. ^ Перейти обратно: а б Бодор, Н.; Бухвальд, П. (2005). «Разработка офтальмологических препаратов на основе метаболической активности глаза: мягкие лекарства и системы химической доставки» . ААПС Дж . 7 (4): статья 79 (E820-E833). дои : 10.1208/aapsj070479 . ПМК   2750951 . ПМИД   16594634 .
  32. ^ Бодор, Н. (1977). «Новые подходы к разработке мембранно-транспортных свойств лекарственных средств». В Роше, Э.Б. (ред.). Дизайн биофармацевтических свойств с помощью пролекарств и аналогов . Академия фармацевтических наук; Вашингтон, округ Колумбия, стр. 98–135.
  33. ^ Бодор, Н. (1982). «Разработка более безопасных лекарств на основе подхода к легким наркотикам». Тренды Фармакол. Наука . 3 : 53–56. дои : 10.1016/0165-6147(82)91008-2 .
  34. ^ Бодор, Н. (1984). «Новые подходы к разработке более безопасных лекарств: легкие лекарства и системы доставки химических веществ для конкретных мест». Адв. Препарат Рез . 13 : 255–331.
  35. ^ Перейти обратно: а б Разработка и нацеливание лекарств, основанных на ретрометаболизме (2010). «3». В Аврааме, Д. (ред.). Медицинская химия Бургера, открытие и разработка лекарств; Том. 2: Открытие молекул свинца . Уайли и сыновья; Нью-Йорк.
  36. ^ Бодор, Н. (1981). «Стероиды, обладающие противовоспалительной активностью». Патент Бельгии BE889563 (на французском языке). Международный Классный. C07J/A61K.
  37. ^ Бодор, Н. (1991). «Мягкие стероиды, обладающие противовоспалительной активностью». Патент США 4996335 .
  38. ^ Ильяс, Х.; Слоним, ЦБ; Брасвелл, Греция; Фаветта-младший; Шульман, М. (2004). «Долгосрочная безопасность лотепреднола этабоната 0,2% при лечении сезонного и круглогодичного аллергического конъюнктивита». Глаза и контактные линзы . 30 (1): 10–13. дои : 10.1097/01.icl.0000092071.82938.46 . ПМИД   14722462 . S2CID   42118787 .
  39. ^ Бодор, Н.; Бухвальд, П. (2002). «Проектирование и разработка мягкого кортикостероида лотепреднола этабоната». В Шлеймере, Р.П.; О'Бирн, премьер-министр; Сефлер, С.Дж.; Браттсанд, Р. (ред.). Ингаляционные стероиды при астме. Оптимизация эффектов в дыхательных путях . Марсель Деккер, Нью-Йорк. стр. 541–564 . ISBN  9780824705855 . {{cite book}}: |work= игнорируется ( помогите )
  40. ^ Германн, Р.; Лочер, М.; Зиберт-Вайгель, М.; ЛаВалле, Н.; Дерендорф Х. и Хоххаус Г. (2004). «Интраназальный прием лотепреднола этабонат у здоровых мужчин: фармакокинетика и влияние на эндогенный кортизол». Дж. Клин. Фармакол . 44 (5): 510–519. дои : 10.1177/0091270004264163 . ПМИД   15102872 . S2CID   28017806 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  41. ^ Бодор, Н.; Бухвальд, П. (2006). «Разработка кортикостероидов для лечения астмы: структурные данные и терапевтический потенциал мягких кортикостероидов». Курс. Фарм. Дес . 12 (25): 3241–3260. дои : 10.2174/138161206778194132 . ПМИД   17020532 .
  42. ^ Бодор, Н. (1999). «Производные андростена». Патент США 5981517 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Retrometabolic_drug_design&oldid=1170466763"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b8c14922bbf6930a86781cbf103ea82c__1692068940
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b8/2c/b8c14922bbf6930a86781cbf103ea82c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Retrometabolic drug design - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)