Кабозантиниб

Кабозантиниб
Клинические данные
Торговые названия	Кометрик, Кабометикс и другие.
Другие имена	XL184, BMS907351, кабозантиниба с-малат
AHFS / Drugs.com	Монография
Медлайн Плюс	а613015
Данные лицензии	США DailyMed : Кабозантиниб ;
Беременность ; категория	АТ : Д ; ;
Маршруты ; администрация	Через рот
код АТС	L01EX07 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; CA : только ℞ ; Великобритания : POM (только по рецепту). ; США : только ℞ ; ЕС : только по рецепту ;
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	≥99.7%
Метаболизм	Печень ( опосредовано CYP3A4 )
Период полувыведения	110 часов
Экскреция	Кал (54%), моча (27%)
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	849217-68-1 ; в виде соли: 1140909-48-3 ;
ПабХим CID	25102847 ;
Лекарственный Банк	ДБ08875 ; в виде соли: DBSALT001762 ;
ХимическийПаук	25948202 ; в виде соли: 25948203 ;
НЕКОТОРЫЙ	1C39JW444G ; в виде соли: DR7ST46X58 ;
КЕГГ	D10062 ; в виде соли: D10095 ;
КЭБ	ЧЕБИ:72317 ; в виде соли: CHEBI:72319 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ2105717 ; в виде соли: ChEMBL2103868 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID10233968 ;
Информационная карта ECHA	100.221.147
Химические и физические данные
Формула	С 28 Ч 24 Ж Н 3 О 5
Молярная масса	501.514 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Кабозантиниб под торговыми марками Cometriq и Cabometyx , продаваемый , среди прочего, , представляет собой противораковый препарат, используемый для лечения медуллярного рака щитовидной железы , почечно-клеточного рака и гепатоцеллюлярной карциномы . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназ c-Met и VEGFR2 , а также ингибирует AXL и RET. ^{[ 8 ]}^{[ 7 ]} Он был обнаружен и разработан компанией Exelixis Inc.

В ноябре 2012 года кабозантиниб в форме капсул был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) под названием Cometriq для лечения людей с медуллярным раком щитовидной железы . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Капсульная форма была одобрена в Европейском Союзе с той же целью в 2014 году. ^{[ 11 ]} В апреле 2016 года FDA одобрило продажу препарата в виде таблеток (Кабометикс) в качестве средства второй линии лечения рака почки. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} и то же самое было одобрено в Европейском Союзе в сентябре того же года. ^{[ 12 ]} Торговые марки Cometriq и Cabometyx имеют разные рецептуры и не являются взаимозаменяемыми. ^{[ 17 ]}

Медицинское использование

Кабозантиниб используется в двух формах. Капсульная форма (Cometriq) используется для лечения медуллярного рака щитовидной железы. ^{[ 10 ]}^{[ 8 ]} а таблетированная форма (Кабометикс) используется для лечения почечно-клеточного рака , гепатоцеллюлярной карциномы и дифференцированного рака щитовидной железы. ^{[ 9 ]}^{[ 7 ]}^{[ 18 ]}

Противопоказания

Кабозантиниб не тестировался у беременных женщин; он наносит вред плодам грызунов. Беременным женщинам не следует принимать этот препарат, а женщинам не следует беременеть во время его приема. Неизвестно, выделяется ли кабозантиниб с грудным молоком. ^{[ 8 ]}^{[ 7 ]}

Побочные эффекты

В США на капсульной форме (Cometriq) имеется « черный ящик», предупреждающий о риске образования отверстий в желудке или кишечнике , а также образования свищей (туннелей между желудочно-кишечным трактом и кожей). ^{[ 10 ]} Черный ящик также предупреждает об опасности неконтролируемого кровотечения. ^{[ 10 ]} Форма выпуска таблеток (Кабометикс) также предупреждает об этих эффектах. ^{[ 9 ]}^{[ 7 ]}

Этикетки также предупреждают о риске образования тромбов, вызывающих сердечные приступы или инсульты, повышенном кровяном давлении, включая гипертонический криз , остеонекрозе челюсти, тяжелой диарее, шелушении кожи с ладоней и подошв , синдроме головных болей, спутанности сознания, потере зрения. и судороги , и появление белка в моче. ^{[ 10 ]}^{[ 9 ]}^{[ 8 ]}^{[ 7 ]}

Очень распространенные побочные эффекты (более 10% людей) включают снижение аппетита; низкий уровень кальция, калия, фосфатов и магния; высокий уровень билирубина ; искаженное чувство вкуса, головная боль и головокружение; повышенное артериальное давление; искажение слуха, боли в ушах и горле; диарея, тошнота, запор, рвота, боль в желудке и расстройство желудка, а также воспаление рта и губ и ощущение жжения во рту; шелушение кожи с ладоней и подошв, изменение цвета волос и их выпадение, сыпь, сухость и покраснение кожи; боли в суставах и мышечные спазмы; усталость и слабость; потеря веса, повышение уровня трансаминаз , повышение уровня холестерина и потеря эритроцитов и лейкоцитов. ^{[ 7 ]}

Общие побочные эффекты (от 1% до 10% людей) включают абсцессы (внутри тела, на коже и коже зубов), пневмонию, воспаление волосяных фолликулов, грибковые инфекции, низкий уровень щитовидной железы, обезвоживание, потерю альбумина , беспокойство. депрессия и спутанность сознания, периферическая невропатия, покалывание и тремор, шум в ушах, мерцательная аритмия, низкое кровяное давление, закупорка вен, бледность, озноб, образование свищей в трахее и пищеводе, тромбы в легких и кровотечение в дыхательных путях. , перфорация желудочно-кишечного тракта, кровотечение в желудке и кишечнике, панкреатит, геморрой, анальная трещина, анальное воспаление, камни в желчном пузыре, твердые наросты кожи, прыщи, волдыри, аномальный рост волос, потеря цвета кожи и шелушение кожи, боль в груди, кровь или белок в моча, плохо заживающие раны и отек лица. ^{[ 7 ]}

Взаимодействия

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4 и белка 2, связанного с множественной лекарственной устойчивостью ; препараты, ингибирующие эти ферменты, увеличивают период полувыведения кабозантиниба и потенциально усиливают его побочные эффекты; препараты, которые их активируют, могут привести к снижению эффективности кабозантиниба. ^{[ 7 ]}

Фармакология

Кабозантиниб ингибирует следующие рецепторные тирозинкиназы : MET (белок рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGFR, RET, рецептор GAS6 (AXL), KIT) и Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3). ^{[ 7 ]}^{[ 19 ]}

История

предоставило кабозантинибу статус орфанного препарата . США В ноябре 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) ^{[ 20 ]} и в феврале 2017 г. ^{[ 21 ]}

Exelixis подал новую заявку на лекарство в FDA в 2012 году. ^{[ 22 ]} а в ноябре 2012 года кабозантиниб в капсульной форме получил одобрение FDA на продажу под названием Cometriq для лечения людей с медуллярным раком щитовидной железы . ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Капсульная форма была одобрена в Европейском Союзе с той же целью в 2014 году. ^{[ 11 ]}

В марте 2016 года Exelixis передала Ipsen лицензию на право продажи кабозантиниба по всему миру (за пределами США, Канады и Японии). ^{[ 23 ]}

В апреле 2016 года FDA одобрило продажу препарата в виде таблеток в качестве средства второй линии лечения рака почки. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} и то же самое было одобрено в Европейском Союзе в сентябре того же года. ^{[ 12 ]}

В декабре 2017 года FDA одобрило кабозантиниб (Cabometyx, Exelixis, Inc.) для лечения людей с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР). ^{[ 17 ]} Одобрение было основано на данных CABOSUN (NCT01835158), рандомизированного открытого многоцентрового исследования II фазы с участием 157 участников с ПКР промежуточного и низкого риска, ранее не подвергавшегося лечению. ^{[ 17 ]}

В январе 2019 года FDA одобрило кабозантиниб (Cabometyx, Exelixis, Inc.) для людей с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее лечились сорафенибом . ^{[ 24 ]} Одобрение было основано на CELESTIAL (NCT01908426), рандомизированном (2:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании с участием участников с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших сорафениб и страдающих нарушением функции печени класса А по Чайлд-Пью .

Исследовать

Кабозантиниб исследуется ^{[ 25 ]} по эффективности лечения почечно-клеточного рака (ПКР), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), рака шейки матки , колоректального рака (КРР), уротелиального рака , рака предстательной железы , рака желудка и гастроэзофагеального рака , рака мочевого пузыря , меланомы , рака клеток Меркеля , рака головного мозга (включая мультиформную глиобластому и анапластическую астроцитому ), немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), адренокортикальная карцинома , различные саркомы , плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), рак молочной железы , рак эндометрия , нейроэндокринный рак и нейрофиброматоз 1 типа . ^{[ 26 ]}

Ссылки

^ «Применение кабозантиниба во время беременности» . Наркотики.com . 30 марта 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.
^ «Кабометикс (Ipsen Pty Ltd)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 13 января 2023 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
^ «Кабометикс кабозантиниб (в виде (S)-малата), 20 мг, флакон для таблеток, покрытых пленочной оболочкой (283800)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 27 мая 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
^ «АусПАР: Кабозантиниб» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
^ «Краткая основа решения (SBD) по кабометиксу» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
^ «Основные сведения о лекарствах и медицинском оборудовании 2018 года: помощь в поддержании и улучшении вашего здоровья» . Здоровье Канады . 14 октября 2020 г. Проверено 17 апреля 2024 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж «Кабометикс 20 мг, 40 мг, 60 мг – краткая характеристика продукта (SmPC)» . (эмс) . 7 октября 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «Cometriq твердые капсулы 20 и 80 мг. Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 6 октября 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «Кабометикс-кабозантиниб таблетка» . ДейлиМед . 21 июля 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Набор Cometriq-кабозантиниб» Cometriq-кабозантиниб в капсулах» . ДейлиМед . 11 февраля 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Кометрик ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Кабометикс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б «FDA одобрило Cometriq для лечения редкого типа рака щитовидной железы» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 29 ноября 2012 г. Архивировано из оригинала 7 июля 2014 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Упаковка одобренного препарата: капсулы Cometriq (кабозантиниб), NDA № 203756» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Кабозантиниб (Кабометикс)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 25 апреля 2016 года . Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Кабометикс (кабозантиниб) Таблетки» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 12 января 2018 года . Проверено 23 сентября 2020 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с «FDA регулярно выдает одобрение Кабометиксу для лечения первой линии» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 19 декабря 2017 года . Проверено 23 сентября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ «FDA одобряет кабозантиниб для лечения дифференцированного рака щитовидной железы» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 сентября 2021 г. Проверено 22 сентября 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ Якс Ф.М., Чен Дж., Тан Дж., Ямагути К., Ши Ю., Ю П. и др. (декабрь 2011 г.). «Кабозантиниб (XL184), новый ингибитор MET и VEGFR2, одновременно подавляет метастазирование, ангиогенез и рост опухоли» . Молекулярная терапия рака . 10 (12): 2298–2308. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264 . ПМИД 21926191 . S2CID 16709393 .
^ «Назначения и одобрения орфанных препаратов кабозантиниба» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 ноября 2010 года . Проверено 11 ноября 2020 г.
^ «Поиск наименований и разрешений к орфанным лекарствам» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 марта 2017 года . Проверено 11 ноября 2020 г.
^ «Препарат от рака щитовидной железы кабозантиниб продлевает ВБП» . Архивировано из оригинала 02 апреля 2012 г. Проверено 24 октября 2011 г.
^ Гард Д (1 марта 2016 г.). «Ipsen делает ставку до 855 миллионов долларов на некогда неудачное лекарство от рака Exelixis» . Жестокая биотехнология .
^ «FDA одобрило кабозантиниб для лечения гепатоцеллюлярной карциномы» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 14 января 2019 года . Проверено 23 сентября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
^ «Поиск: кабозантиниб | Набор, Активный, не набор, Регистрация по приглашению Исследования — Список результатов — ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 9 августа 2021 г.
^ Фишер М.Дж., Ши К.С., Роудс С.Д., Армстронг А.Е., Уолтерс П.Л., Домби Э. и др. (январь 2021 г.). «Кабозантиниб при лечении плексиформных нейрофибром 1-го типа, связанных с нейрофиброматозом: исследование 2-й фазы» . Природная медицина . 27 (1): 165–173. дои : 10.1038/s41591-020-01193-6 . ПМК 8275010 . ПМИД 33442015 .

Дальнейшее чтение

Шуейри Т.К., Эскудье Б., Паулз Т., Мэйнваринг П.Н., Рини Б.И., Донсков Ф. и др. (ноябрь 2015 г.). «Кабозантиниб в сравнении с эверолимусом при распространенной почечно-клеточной карциноме» . Медицинский журнал Новой Англии . 373 (19): 1814–1823. дои : 10.1056/nejmoa1510016 . ПМК 5024539 . ПМИД 26406150 .

Внешние ссылки

«Кабозантиниба с-малат» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
«Кабозантиниб-С-Малат» . Национальный институт рака. 19 декабря 2012 г.
«Кабозантиниб (рак печени и почек)» . МедлайнПлюс.
Номер клинического исследования NCT01835158 «Кабозантиниба-s-малат или сунитиниба малат в лечении пациентов с ранее не леченным местно-распространенным или метастатическим раком почки» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT01908426 «Исследование кабозантиниба (XL184) по сравнению с плацебо у субъектов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получали сорафениб (CELESTIAL)» на сайте ClinicalTrials.gov
Номер клинического исследования NCT03690388 для «Исследования кабозантиниба по сравнению с плацебо у пациентов с радиойодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы, у которых наблюдалось прогрессирование после предшествующей таргетной терапии рецептором фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)» на сайте ClinicalTrials.gov

[Drugs.com_pregnancy-1] «Применение кабозантиниба во время беременности» . Наркотики.com . 30 марта 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.

[2] «Кабометикс (Ipsen Pty Ltd)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 13 января 2023 г. Проверено 9 апреля 2023 г.

[3] «Кабометикс кабозантиниб (в виде (S)-малата), 20 мг, флакон для таблеток, покрытых пленочной оболочкой (283800)» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 27 мая 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.

[4] «АусПАР: Кабозантиниб» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.

[5] «Краткая основа решения (SBD) по кабометиксу» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.

[6] «Основные сведения о лекарствах и медицинском оборудовании 2018 года: помощь в поддержании и улучшении вашего здоровья» . Здоровье Канады . 14 октября 2020 г. Проверено 17 апреля 2024 г.

[UKlabelTablet-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж «Кабометикс 20 мг, 40 мг, 60 мг – краткая характеристика продукта (SmPC)» . (эмс) . 7 октября 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.

[UKlabelCapsule-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «Cometriq твердые капсулы 20 и 80 мг. Краткое описание характеристик продукта (SmPC)» . (эмс) . 6 октября 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.

[Cabometyx_tablet_FDA_label-9] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и «Кабометикс-кабозантиниб таблетка» . ДейлиМед . 21 июля 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.

[Cometriq_capsule_FDA_label-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Набор Cometriq-кабозантиниб» Cometriq-кабозантиниб в капсулах» . ДейлиМед . 11 февраля 2020 г. Проверено 23 сентября 2020 г.

[Cometriq_EPAR-11] Jump up to: ^а ^б ^с «Кометрик ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 23 сентября 2020 г.

[Cabometyx_EPAR-12] Jump up to: ^а ^б ^с «Кабометикс ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 23 сентября 2020 г.

[FDA2012-13] Jump up to: ^а ^б «FDA одобрило Cometriq для лечения редкого типа рака щитовидной железы» (пресс-релиз). США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 29 ноября 2012 г. Архивировано из оригинала 7 июля 2014 г.

[Cometriq_FDA_approval-14] Jump up to: ^а ^б «Упаковка одобренного препарата: капсулы Cometriq (кабозантиниб), NDA № 203756» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 23 сентября 2020 г.

[FDA2016-04-15] Jump up to: ^а ^б «Кабозантиниб (Кабометикс)» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 25 апреля 2016 года . Проверено 23 сентября 2020 г.

[Cabometyx_FDA_approval-16] Jump up to: ^а ^б «Кабометикс (кабозантиниб) Таблетки» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 12 января 2018 года . Проверено 23 сентября 2020 г.

[FDA_Cabometyx_20171219-17] Jump up to: ^а ^б ^с «FDA регулярно выдает одобрение Кабометиксу для лечения первой линии» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 19 декабря 2017 года . Проверено 23 сентября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[18] «FDA одобряет кабозантиниб для лечения дифференцированного рака щитовидной железы» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 22 сентября 2021 г. Проверено 22 сентября 2021 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[19] Якс Ф.М., Чен Дж., Тан Дж., Ямагути К., Ши Ю., Ю П. и др. (декабрь 2011 г.). «Кабозантиниб (XL184), новый ингибитор MET и VEGFR2, одновременно подавляет метастазирование, ангиогенез и рост опухоли» . Молекулярная терапия рака . 10 (12): 2298–2308. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0264 . ПМИД 21926191 . S2CID 16709393 .

[20] «Назначения и одобрения орфанных препаратов кабозантиниба» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 29 ноября 2010 года . Проверено 11 ноября 2020 г.

[21] «Поиск наименований и разрешений к орфанным лекарствам» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 марта 2017 года . Проверено 11 ноября 2020 г.

[22] «Препарат от рака щитовидной железы кабозантиниб продлевает ВБП» . Архивировано из оригинала 02 апреля 2012 г. Проверено 24 октября 2011 г.

[23] Гард Д (1 марта 2016 г.). «Ipsen делает ставку до 855 миллионов долларов на некогда неудачное лекарство от рака Exelixis» . Жестокая биотехнология .

[FDA_Cabometyx_20190114-24] «FDA одобрило кабозантиниб для лечения гепатоцеллюлярной карциномы» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 14 января 2019 года . Проверено 23 сентября 2020 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .

[25] «Поиск: кабозантиниб | Набор, Активный, не набор, Регистрация по приглашению Исследования — Список результатов — ClinicalTrials.gov» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 9 августа 2021 г.

[26] Фишер М.Дж., Ши К.С., Роудс С.Д., Армстронг А.Е., Уолтерс П.Л., Домби Э. и др. (январь 2021 г.). «Кабозантиниб при лечении плексиформных нейрофибром 1-го типа, связанных с нейрофиброматозом: исследование 2-й фазы» . Природная медицина . 27 (1): 165–173. дои : 10.1038/s41591-020-01193-6 . ПМК 8275010 . ПМИД 33442015 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]