Пегаптаниб

Пегаптаниб натрия
Клинические данные
Торговые названия	Макуген
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а607057
Маршруты ; администрация	Интравитреальная инъекция
код АТС	S01LA03 ( ВОЗ ) ;
Юридический статус
Юридический статус	США : только ℞ ;
Фармакокинетические данные
Период полувыведения	10 дней
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	222716-86-1 ;
Лекарственный Банк	ДБ04895 ;
ХимическийПаук	никто ;
НЕКОТОРЫЙ	2H1PA8H1EN ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID40944934 ;
Химические и физические данные
Формула	C 294 H 342 F 13 N 107 Na 28 O 188 P 28 [C 2 H 4 O] (m+n) (m+n≈900)
Молярная масса	~50 кг/моль
	(проверять)

Пегаптаниб ^{[ 2 ]} Инъекция натрия (торговая марка Macugen ) представляет собой антиангиогенный препарат для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации (ВМД). ^{[ 3 ]} Он был открыт компанией NeXstar Pharmaceuticals (которая объединилась с Gilead Sciences в 1999 году) и в 2000 году передал лицензию EyeTech Pharmaceuticals, ныне OSI Pharmaceuticals , для поздней стадии разработки и маркетинга в США. Gilead Sciences продолжает получать гонорары от лицензирования лекарств. ^{[ 4 ]} За пределами США пегаптаниб продается компанией Pfizer . Одобрение было получено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2004 года. ^{[ 5 ]}

Механизм действия

Пегаптаниб представляет собой пегилированный ( фактора роста сосудистого эндотелия VEGF) аптамер , одноцепочечный нуклеиновую кислоту , которая специфично связывается с определенной мишенью. Пегаптаниб специфически связывается с изоформой 165 VEGF, белком, который играет решающую роль в ангиогенезе (образовании новых кровеносных сосудов) и повышенной проницаемости (утечке из кровеносных сосудов), двух основных патологических процессах, ответственных за потерю зрения, связанную с неоваскулярная ВМД.

Пегаптаниб действует как антагонист VEGF, который при введении в глаз блокирует действие VEGF. Это затем уменьшает рост кровеносных сосудов, расположенных внутри глаза, и помогает контролировать утечку и отек. ^{[ 3 ]}

Средства управления

Пегаптаниб вводят в дозе 0,3 мг один раз в шесть недель путем интравитреальной инъекции. Интравитреальная инъекция — это инъекция, которая вводится непосредственно в глаз, точнее, в стекловидное тело или желеобразную жидкость внутри глаза. Пегаптаниб должен вводиться назначенному пациенту офтальмологом в стерильной среде. Пегаптаниб продается в виде предварительно заполненных шприцов; однако шприц содержит дозу, превышающую рекомендуемую. Поэтому офтальмологи должны перед инъекциями корректировать дозу до рекомендуемого значения. ^{[ 3 ]}

Доклинические исследования

Пегаптаниб прошел несколько доклинических исследований , чтобы определить его безопасность и эффективность, прежде чем перейти к клиническим испытаниям.

Токсикологические исследования на животных

Токсикологические исследования проводились на макаках-резусах , морских свинках, крысах, мышах и кроликах. ^{[ 6 ]} После введения аптамера макак-резус не было выявлено никаких токсических эффектов. Также было отмечено, что не было изменений внутриглазного давления и не было выявлено иммунного ответа против АФИ. ^{[ нужны разъяснения ]}. Помимо интравитреального введения пегаптаниба также было обнаружено, что подкожный и внутривенный пути введения также эффективны для поддержания желаемой концентрации в плазме крови. ^{[ 6 ]} У крыс пегаптаниб почти полностью блокировал VEGF-опосредованную сосудистую утечку. Пролонгированное высвобождение препарата было протестировано на кроликах. Установлено, что при использовании микросфер поли(молочной-ко-гликолевой) кислоты (PLGA), инкапсулировавших препарат, минимальная частота приема составляла 6 недель для поддержания желаемого фармакологического эффекта. ^{[ 6 ]} Этот интервал дозирования был перенесен в клинические испытания и сохраняется до сих пор.

Клинические исследования

Фаза I

Фаза I исследований началась в 1998 году под руководством Eyetech Pharmaceuticals. Данное исследование было проведено у 15 пациентов с влажной ВМД. В глаз вводили дозы в диапазоне от 0,25 до 30 мг на глаз, и пациентов наблюдали в течение трех месяцев. Результаты показали, что у 80% пациентов наблюдалась стабилизация или улучшение, а у 26,7% наблюдалось улучшение без признаков токсичности. ^{[ 6 ]}

Фаза II

После успеха исследования фазы I компания Eyetech завершила исследование фазы II, сосредоточив внимание на множественных инъекциях. В этом исследовании 21 пациенту с субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), вторичной по отношению к ВМД, были сделаны множественные интравитреальные инъекции. Из-за наличия субфовеальной ХНВ некоторым пациентам было назначено вторичное лечение - фотодинамическая терапия (ФДТ) по поводу этого состояния. Результаты показали, что у 87,5% пациентов, получавших только пегаптаниб, зрение стабилизировалось или улучшилось. У пациентов, получавших только ФДТ, лишь у 50,5% наблюдалось небольшое улучшение. Однако при совместном применении двух методов лечения уровень улучшения достигал 60% или выше. ^{[ 6 ]}

Фаза III

После успеха испытаний фазы I и фазы II FDA предоставило ускоренный режим клиническим исследованиям фазы III. ^{[ 6 ]} В этих исследованиях пегаптаниб изучался в двух идентичных контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях, каждое из которых длилось примерно два года. В этом исследовании около 1200 пациентов с неоваскулярной («влажной») возрастной дегенерацией желтого пятна были случайным образом разделены на группы для получения либо лечения плацебо , либо назначенных 0,3 мг, 1 мг или 3 мг пегаптаниба, вводимых интравитреально каждые 6 недель. Из 1200 пациентов, включенных в исследование, примерно 892 получали различные дозы пегаптаниба и примерно 298 получали инъекции плацебо. В конце первого года пациенты, продолжавшие исследование, были повторно рандомизированы на второй год. ^{[ 5 ]}

Первичная конечная точка эффективности исследования обозначалась долей пациентов, потерявших остроту зрения менее чем на 15 букв по сравнению с оцененным исходным уровнем в течение 54-недельной оценки. ^{[ 5 ]}

Результаты первого года продемонстрировали многообещающие результаты для пегаптаниба. В группах, получавших дозу 0,3 мг в момент первичной конечной точки эффективности, был получен статистически значимый результат.

Исследование 1: 73% пегаптаниба против 60% плацебо
Исследование 2: 67% пегаптаниба против 53% плацебо

Кроме того, в среднем у пациентов, принимавших пегаптаниб в дозе 0,3 мг, а также у пациентов, принимавших плацебо, продолжалась потеря зрения. Однако скорость снижения зрения была значительно ниже, чем у пациентов, принимавших плацебо. ^{[ 5 ]}

Более того, также было установлено, что второй год лечения был менее эффективным, чем первый год. Результаты первичной конечной точки эффективности:

Исследование 1: 57% пегаптаниба против 56% плацебо
Исследование 2: 61% пегаптаниба против 34% плацебо

Информация о разрешении регулирующих органов

Пегаптаниб (пегаптаниб натрия для инъекций) был одобрен в: США (2004 г.). ^{[ 7 ]} Европа (2005) ^{[ 3 ]} Бразилия (2005) ^{[ 7 ]} Канада (2006) ^{[ 6 ]}

На рассмотрении: Австралия (подано в 2006 г.)

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты пегаптаниба включают: ^{[ 3 ]}

передней камеры Воспаление
Повышенное внутриглазное давление
Точечный кератит (небольшие пятна на поверхности глаза)
в стекловидном теле Помутнения (небольшие частицы или пятна в глазах)
Повреждение сетчатки (крайне неблагоприятное)
Эндофтальмит (инфекция внутри глаза)
в стекловидное тело Кровоизлияние (кровотечение внутри глаза)

Коммерциализация

Средняя стоимость пегаптаниба в США составила примерно 5300 долларов США за 5 шприцев. В 2004 году, когда пегаптаниб был одобрен, это был новый препарат по своей цели и способу лечения ВМД. Однако последние крупные рыночные продажи произошли в 2010 году. Вскоре после этого, в 2011 году, продажи начали снижаться из-за разработки и продажи более эффективного лечения - ранибизумаба (моноклонального антитела, Novartis), который разрабатывается и продается. ^{[ 8 ]} и использование более дешевого бевацизумаба не по назначению . ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Информация о препарате: инъекция натрия пегаптаниба, заархивировано 14 декабря 2013 г. в Wayback Machine.
^ «Пегаптаниб» . go.drugbank.com . Проверено 24 октября 2023 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Макуген (пегаптаниб)» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств : 1–3. 2010 . Проверено 8 декабря 2013 г.
^ «Ларри Голд и Крейг Тёрк (NeXstar Pharmaceuticals, Боулдер, США)» . Европейское патентное ведомство . 16 февраля 2011 г. Проверено 8 декабря 2013 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Основные сведения о назначениях (Макуген)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами : 3–12. Июль 2007.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Винорес С.А. (2006). «Пегаптаниб в лечении влажной возрастной макулярной дегенерации» . Международный журнал наномедицины . 1 (3): 263–8. ПМЦ 2426796 . ПМИД 17717967 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Eyetech объявляет об одобрении препарата Macugen® в Бразилии для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации» . Оценивать . 2005 . Проверено 8 декабря 2013 г.
^ «Информация о продукте Macugen» . Оценивать . 2011 . Проверено 8 декабря 2013 г.
^ Аревало Дж. Ф., Фромоу-Герра Дж., Санчес Дж. Г., Майя М., Беррокал М. Х., Ву Л. и др. (2008). «Первичный интравитреальный бевацизумаб при субфовеальной хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации: результаты Панамериканской совместной группы исследования сетчатки через 12 месяцев наблюдения». Ретина . 28 (10): 1387–94. дои : 10.1097/IAE.0b013e3181884ff4 . ПМИД 18827735 . S2CID 8694305 .

[1] Информация о препарате: инъекция натрия пегаптаниба, заархивировано 14 декабря 2013 г. в Wayback Machine.

[2] «Пегаптаниб» . go.drugbank.com . Проверено 24 октября 2023 г.

[EMA-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и «Макуген (пегаптаниб)» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств : 1–3. 2010 . Проверено 8 декабря 2013 г.

[4] «Ларри Голд и Крейг Тёрк (NeXstar Pharmaceuticals, Боулдер, США)» . Европейское патентное ведомство . 16 февраля 2011 г. Проверено 8 декабря 2013 г.

[Macugen-Prescribing-Info-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д «Основные сведения о назначениях (Макуген)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами : 3–12. Июль 2007.

[Vinores-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Винорес С.А. (2006). «Пегаптаниб в лечении влажной возрастной макулярной дегенерации» . Международный журнал наномедицины . 1 (3): 263–8. ПМЦ 2426796 . ПМИД 17717967 .

[Eyetech-7] Перейти обратно: ^а ^б «Eyetech объявляет об одобрении препарата Macugen® в Бразилии для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации» . Оценивать . 2005 . Проверено 8 декабря 2013 г.

[8] «Информация о продукте Macugen» . Оценивать . 2011 . Проверено 8 декабря 2013 г.

[Arevalo2008-9] Аревало Дж. Ф., Фромоу-Герра Дж., Санчес Дж. Г., Майя М., Беррокал М. Х., Ву Л. и др. (2008). «Первичный интравитреальный бевацизумаб при субфовеальной хориоидальной неоваскуляризации при возрастной макулярной дегенерации: результаты Панамериканской совместной группы исследования сетчатки через 12 месяцев наблюдения». Ретина . 28 (10): 1387–94. дои : 10.1097/IAE.0b013e3181884ff4 . ПМИД 18827735 . S2CID 8694305 .

[1]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]