Мидкин
| МДК | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | MDK , ARAP, MK, NEGF2, мидкин (фактор стимуляции роста нейритов 2), мидкин | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 162096 ; МГИ : 96949 ; Гомологен : 1792 ; Генные карты : МДК ; ОМА : МДК – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Мидкин (МК или MDK), также известный как нейритов фактор стимуляции роста 2 (NEGF2), представляет собой белок , который у человека кодируется MDK геном . [ 5 ]
Мидкин представляет собой основной гепаринсвязывающий с фактор роста низкой молекулярной массой и образует семейство с плейотрофином (NEGF1, 46% гомологичен МК). Это негликозилированный белок, состоящий из двух доменов, удерживаемых дисульфидными мостиками . Это важный с точки зрения развития ретиноевой кислоте генный продукт, чувствительный к , который сильно индуцируется в середине беременности, отсюда и название «мид- кин». Ограничен в основном определенными тканями у здорового взрослого человека, он сильно индуцируется во время онкогенеза , воспаления и восстановления тканей.
МК плейотропен и способен осуществлять такие действия, как пролиферация клеток , миграция клеток , ангиогенез и фибринолиз . молекулярный комплекс, содержащий тирозинфосфатазу дзета рецепторного типа ( PTPζ ), белок, родственный рецептору липопротеинов низкой плотности ( LRP1 ), киназу анапластического лейкоза ( ALK ) и синдеканы . Его рецептором считается [ 6 ]
Роль в раке
[ редактировать ]МК, по-видимому, усиливает ангиогенную и пролиферативную активность раковых клеток. [ 7 ] Было обнаружено, что экспрессия МК (мРНК и экспрессия белка) повышена при многих типах рака, таких как нейробластома , глиобластома , опухоли Вильмса , папиллярный рак щитовидной железы , [ 7 ] колоректальный рак, рак печени, яичников, мочевого пузыря, молочной железы, легких, пищевода, желудка и простаты . [ 8 ] Сывороточный МК у нормальных людей обычно составляет менее 0,5-0,6 нг/мл, тогда как у пациентов с этими злокачественными новообразованиями уровень значительно выше этого показателя. В некоторых случаях эти повышенные уровни МК также указывают на худший прогноз заболевания, например, при нейробластоме, глиобластоме и карциноме мочевого пузыря. [ 9 ] Например, при нейробластоме уровни МК повышены примерно в три раза по сравнению с уровнем на стадии 4 рака (одна из последних стадий), чем на стадии 1. [ 9 ]
Было обнаружено, что при нейробластоме МК чрезмерно экспрессируется в раковых клетках, устойчивых к химиотерапевтическим препаратам. [ 10 ] [ 11 ] Устойчивость к химиотерапии, по-видимому, обратима при назначении химиоресенсибилизирующих препаратов, таких как верапамил. [ 12 ] который действует не через изменение МК, а путем ингибирования P-гликопротеинового насоса, который экспортирует цитотоксины из клеток. [ 13 ] Поскольку химиотерапевтические препараты цитотоксичны, введенные препараты также выводятся этим насосом, что делает химиотерапию неэффективной. [ 13 ] Было обнаружено, что когда клетки нейробластомы, устойчивые к химиотерапии, выращиваются в совместной культуре с клетками дикого типа (WT) или чувствительными к химиотерапии клетками, устойчивость к химиотерапии передается клеткам дикого типа и, следовательно, ни одна клетка не смерть или старение происходит в любом типе клеток, [ 10 ] несмотря на химиотерапевтическое лечение. МК был идентифицирован как один из факторов, который «переносит» хеморезистентность от резистентных клеток к клеткам дикого типа. [ 11 ]
МК представляет собой секретируемый белок и поэтому обнаруживается в микроокружении (среде) резистентных клеток нейробластомы. [ 11 ] После экспериментов по совместному культивированию и определения того, что МК является одним из факторов, придающих химиорезистентность дикому, нерезистентному типу клеток, [ 11 ] ген МК трансфицировали в клетки дикого типа, чтобы определить, сверхэкспрессируется ли МК в самих клетках дикого типа, станут ли клетки устойчивыми к химиотерапии независимо от влияния резистентных клеток. Испытания также подтвердили, что МК специфически увеличивает химиотерапевтическую резистентность в трансфицированных клетках WT-MK по сравнению с обычными клетками WT, подтверждая специфические химиорезистентные свойства МК. [ 10 ]
Кроме того, был изучен механизм такой антиапоптотической (антиклеточной) активности, в частности, с использованием химиотерапевтического доксорубицина (адриамицина) на клетках остеосаркомы (Saos2). [ 10 ] Доксорубицин действует, переводя безудержные раковые клетки в стареющее состояние. МК в клетках, трансфицированных WT-MK, по сравнению с клетками WT, по-видимому, активировал PKB (Akt), mTOR и белок Bad, одновременно инактивируя каспазу-3. [ 10 ] PKB, mTOR и Bad — все элементы, связанные с путем выживания клеточного цикла, тогда как каспаза-3 важна в пути апоптоза (гибель клеток). [ 10 ] Это указывает на то, что МК заставил клетки инициировать путь выживания (посредством активации PKB, mTOR и Bad) и ингибировать путь старения или апоптоза (посредством ингибирования каспазы-3). [ 10 ] поощрение химиорезистентности, наблюдаемой в резистентных клетках и в экспериментах по совместному культивированию. Активация и ингибирование этих конкретных факторов, очевидно, поддерживают качество бессмертия, присущее раковым клеткам и, в частности, резистентным типам клеток. Однако Stat-3, который является еще одним фактором пути выживания, по-видимому, не имеет каких-либо изменений в активации между клетками дикого типа и клетками дикого типа, трансфицированными МК. [ 10 ] как первоначально предполагалось в предыдущем исследовании. [ 11 ]
МК потенциально может быть косвенно использован для лечения рака из-за его свойств к раковой пролиферации. [ 14 ] Лекарства под названием противораковые аптамеры были созданы для ингибирования белков, участвующих в «активации» раковых клеток МК. В частности, нуклеолин белка внеклеточного матрикса (ECM) был нацелен на аптамер, который связывал бы нуклеолин и предотвращал транспортировку МК в ядра раковых клеток, не позволяя белку усиливать раковые свойства клетки. [ 14 ] Миякава и др. успешно разработали метод получения MDK-специфичных РНК-аптамеров. [ 15 ] с использованием рекомбинантного мидкина [ 16 ] и плейотропин . [ 17 ]
Mdk также является опухолевым антигеном, способным индуцировать Т-клеточный ответ CD8 и CD4 (Kerzerho et al ., 2010 Journal of Immunology). [ 18 ]
ВИЧ-инфекция
[ редактировать ]клеточной поверхности Мидкин связывается с нуклеолином как рецептор с низким сродством. Это связывание может ингибировать ВИЧ-инфекцию. [ 19 ]
Пустяки
[ редактировать ]- В японском фильме « L: Измени мир » Мидкин используется как основной элемент сюжета, так как он используется в вакцине для лечения вируса Эбола в сочетании с гриппом от распространения.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000110492 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027239 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Канаме Т., Кувано А., Мурано И., Уэхара К., Мурамацу Т., Кадзи Т. (август 1993 г.). «Ген Мидкин (MDK), ген пренатальной дифференциации и нейрорегуляции, картируется с полосой 11p11.2 путем флуоресцентной гибридизации in situ». Геномика . 17 (2): 514–5. дои : 10.1006/geno.1993.1359 . ПМИД 8406506 .
- ^ Мурамацу Такаши (1 сентября 2002 г.). «Мидкин и плейотрофин: два родственных белка, участвующих в развитии, выживании, воспалении и онкогенезе». Дж. Биохим . 132 (3): 359–71. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003231 . ПМИД 12204104 .
- ^ Jump up to: а б Като М., Маэта Х., Като С., Синодзава Т., Терада Т. (октябрь 2000 г.). «Иммуногистохимический и гибридизационный анализ in situ экспрессии мидкинов при папиллярной карциноме щитовидной железы» . Мод. Патол . 13 (10): 1060–5. doi : 10.1038/modpathol.3880195 . ПМИД 11048798 .
- ^ Икематсу С., Яно А., Аридоме К., Кикучи М., Кумаи Х., Нагано Х., Окамото К., Ода М., Сакума С., Айко Т., Мурамацу Х., Кадомацу К., Мурамацу Т. (сентябрь 2000 г.). «Уровень мидкина в сыворотке повышен у пациентов с различными типами карцином» . Бр. Дж. Рак . 83 (6): 701–6. дои : 10.1054/bjoc.2000.1339 . ПМЦ 2363529 . ПМИД 10952771 .
- ^ Jump up to: а б Икемацу С., Накагавара А., Накамура Ю., Сакума С., Вакаи К., Мурамацу Т., Кадомацу К. (май 2003 г.). «Корреляция повышенного уровня мидкина в крови с плохими прогностическими факторами нейробластомы человека» . Бр. Дж. Рак . 88 (10): 1522–6. дои : 10.1038/sj.bjc.6600938 . ПМК 2377118 . ПМИД 12771916 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Миркин Б.Л., Кларк С., Чжэн Икс, Чу Ф, Уайт Б.Д., Грин М., Реббаа А. (июль 2005 г.). «Идентификация мидкина как медиатора межклеточной передачи лекарственной устойчивости». Онкоген . 24 (31): 4965–74. дои : 10.1038/sj.onc.1208671 . ПМИД 15897897 . S2CID 19462871 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ребба А., Чжоу П.М., Миркин Б.Л. (июнь 2001 г.). «Факторы, секретируемые нейробластомой человека, опосредуют резистентность к доксорубицину путем активации STAT3 и ингибирования апоптоза» . Мол. Мед . 7 (6): 393–400. дои : 10.1007/BF03402185 . ПМК 1950050 . ПМИД 11474132 .
- ^ Лави Ю., Цао Х., Волнер А., Луччи А., Хан Т.Ю., Геффен В., Джулиано А.Е., Кэбот М.С. (январь 1997 г.). «Агенты, обращающие множественную лекарственную устойчивость, тамоксифен, верапамил и циклоспорин А, блокируют метаболизм гликосфинголипидов, ингибируя гликозилирование церамидов в раковых клетках человека» . Ж. Биол. Хим . 272 (3): 1682–7. дои : 10.1074/jbc.272.3.1682 . ПМИД 8999846 .
- ^ Jump up to: а б Юса К., Цуруо Т. (сентябрь 1989 г.). «Механизм обращения множественной лекарственной устойчивости верапамила: прямое связывание верапамила с P-гликопротеином в определенных местах и транспорт верапамила наружу через плазматическую мембрану клеток K562/ADM». Рак Рез . 49 (18): 5002–6. ПМИД 2569930 .
- ^ Jump up to: а б Иресон CR, Келланд LR (декабрь 2006 г.). «Открытие и разработка противораковых аптамеров». Мол. Рак Там . 5 (12): 2957–62. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-06-0172 . ПМИД 17172400 . S2CID 592678 .
- ^ Миякава С., Фудзивара М., Накамура Ю., Мацуи Т. и Сакума С. Аптамер против мидкина и его использование. Патент США 8080649, 2011 г.
- ^ Мурасуги А., Тома-Айба Ю. (2003). «Производство нативного рекомбинантного человеческого мидкина в дрожжах Pichia Pastoris ». Экспр. белка Пуриф . 27 (2): 244–52. дои : 10.1016/S1046-5928(02)00587-9 . ПМИД 12597883 .
- ^ Мурасуги А., Кидо И., Кумаи Х., Асами Ю. (2003). «Эффективное производство рекомбинантного плейотрофина человека в дрожжах Pichia Pastoris ». Биология. Биотехнология. Биохим . 67 (10): 2288–90. дои : 10.1271/bbb.67.2288 . ПМИД 14586125 . S2CID 23168994 .
- ^ Керзеро, Джером; Адотеви, Оливье; Кастелли, Флоренс А.; Доссет, Магали; Бернардо, Карин; Сели, Наташа; Ланг, Франсуа; Тартур, Эрик; Майер, Бернар (2010). «Ангиогенный фактор роста и биомаркер Мидкин является опухолевым антигеном» . Журнал иммунологии . 185 (1): 418–423. doi : 10.4049/jimmunol.0901014 . ПМИД 20511550 .
- ^ Саид Э.А., Краст Б., Нисоль С., Сваб Дж., Бриан Дж.П., Ованесян А.Г. (октябрь 2002 г.). «Цитокин против ВИЧ-мидкин связывает нуклеолин, экспрессируемый на клеточной поверхности, как рецептор с низким сродством» . Ж. Биол. Хим . 277 (40): 37492–502. дои : 10.1074/jbc.M201194200 . ПМИД 12147681 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Уэхара К., Мацубара С., Кадомацу К. и др. (1992). «Геномная структура человеческого мидкина (МК), фактора роста / дифференцировки, реагирующего на ретиноевую кислоту». Дж. Биохим . 111 (5): 563–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123797 . ПМИД 1639750 .
- Вужек Дж.Р., Халим-Смит Х., Ямада Ю. и др. (1991). «Доказательства того, что цепь B2 ламинина отвечает за активность внеклеточного матрикса астроцитов, способствующую росту нейритов» . Мозговой Рес. Дев. Мозговой Рес . 55 (2): 237–47. дои : 10.1016/0165-3806(90)90205-D . ПМИД 1701366 . S2CID 28040510 .
- Кречмер П.Дж., Фэйрхерст Дж.Л., Декер М.М. и др. (1992). «Клонирование, характеристика и регуляция развития двух членов нового семейства человеческих генов белков, способствующих росту нейритов». Факторы роста . 5 (2): 99–114. дои : 10.3109/08977199109000275 . ПМИД 1768439 .
- Шояб М., Макдональд В.Л., Дик К. и др. (1991). «Амфирегулин-ассоциированный белок: полная аминокислотная последовательность белка, продуцируемого обработанной 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом клеточной линией аденокарциномы молочной железы человека MCF-7». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 179 (1): 572–8. дои : 10.1016/0006-291X(91)91409-6 . ПМИД 1883381 .
- Цуцуи Дж., Уэхара К., Кадомацу К. и др. (1991). «Новое семейство факторов, связывающих гепарин: сильная консервативность последовательностей мидкина (МК) между человеком и мышью». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 176 (2): 792–7. дои : 10.1016/S0006-291X(05)80255-4 . ПМИД 2025291 .
- О'Хара Б., Дженкинс Н.А., Гилберт Д.Д. и др. (1995). «Хромосомное распределение генов гепаринсвязывающих цитокинов MDK и PTN у мыши и человека». Цитогенет. Клеточная генетика . 69 (1–2): 40–3. дои : 10.1159/000133934 . ПМИД 7835084 .
- Фэйрхерст Дж.Л., Кречмер П.Дж., Ковач Э. и др. (1993). «Структура гена, кодирующего фактор, индуцируемый ретиноевой кислотой человека, МК». ДНК Клеточная Биол . 12 (2): 139–47. дои : 10.1089/dna.1993.12.139 . ПМИД 8471163 .
- Кодзима Т., Кацуми А., Ямадзаки Т. и др. (1996). «Человеческий рюдокан из эндотелиоподобных клеток связывает основной фактор роста фибробластов, мидкин и ингибитор пути тканевого фактора» . Ж. Биол. Хим . 271 (10): 5914–20. дои : 10.1074/jbc.271.10.5914 . ПМИД 8621465 .
- Махони С.А., Перри М., Седдон А. и др. (1996). «Трансглутаминаза образует гомодимеры мидкинов в нейронах мозжечка и модулирует реакцию роста нейритов». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 224 (1): 147–52. дои : 10.1006/bbrc.1996.0998 . ПМИД 8694802 .
- Наканиси Т., Кадомацу К., Окамото Т. и др. (1997). «Экспрессия синдекана-1 и -3 во время эмбриогенеза центральной нервной системы в связи со связыванием с мидкином». Дж. Биохим . 121 (2): 197–205. ПМИД 9089390 .
- Ивасаки В., Нагата К., Хатанака Х. и др. (1998). «Структура раствора мидкина, нового гепаринсвязывающего фактора роста» . ЭМБО Дж . 16 (23): 6936–46. дои : 10.1093/emboj/16.23.6936 . ПМЦ 1170297 . ПМИД 9384573 .
- Ратовицкий Е.А., Коцбауэр П.Т., Милбрандт Дж. и др. (1998). «Мидкин индуцирует пролиферацию опухолевых клеток и связывается с сигнальным рецептором с высоким сродством, связанным с тирозинкиназами JAK» . Ж. Биол. Хим . 273 (6): 3654–60. дои : 10.1074/jbc.273.6.3654 . ПМИД 9452495 .
- Маэда Н., Ичихара-Танака К., Кимура Т. и др. (1999). «Рецептороподобный протеин-тирозинфосфатаза PTPzeta/RPTPbeta связывает гепарин-связывающий фактор роста мидкин. Участие аргинина 78 мидкина в высокоаффинном связывании с PTPzeta» . Ж. Биол. Хим . 274 (18): 12474–9. дои : 10.1074/jbc.274.18.12474 . ПМИД 10212223 .
- Мэн К., Родригес-Пенья А., Димитров Т. и др. (2000). «Плейотрофин сигнализирует об усилении фосфорилирования тирозина β-катенина посредством инактивации внутренней каталитической активности протеинтирозинфосфатазы β/ζ рецепторного типа» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 97 (6): 2603–8. Бибкод : 2000PNAS...97.2603M . дои : 10.1073/pnas.020487997 . ПМК 15975 . ПМИД 10706604 .
- Мурамацу Х., Зоу К., Сакагути Н. и др. (2000). «Белок, родственный рецептору ЛПНП, как компонент мидкинового рецептора». Биохим. Биофиз. Рез. Коммуна 270 (3): 936–41. дои : 10.1006/bbrc.2000.2549 . ПМИД 10772929 .
- Като М., Маэта Х., Като С. и др. (2001). «Иммуногистохимический и гибридизационный анализ in situ экспрессии мидкинов при папиллярной карциноме щитовидной железы» . Мод. Патол . 13 (10): 1060–5. doi : 10.1038/modpathol.3880195 . ПМИД 11048798 .
- Хаяси К., Кадомацу К., Мурамацу Т. (2002). «Требование распознавания хондроитинсульфата / дерматансульфата при мидкин-зависимой миграции макрофагов». Гликокондж. Дж . 18 (5): 401–6. дои : 10.1023/A:1014864131288 . ПМИД 11925507 . S2CID 21224266 .
- Суми Ю., Мурамацу Х., Такей Ю. и др. (2002). «Мидкин, гепарин-связывающий фактор роста, способствует росту и синтезу гликозаминогликанов эндотелиальных клеток посредством своего воздействия на гладкомышечные клетки в модели искусственного кровеносного сосуда». Дж. Клеточная наука . 115 (Часть 13): 2659–67. дои : 10.1242/jcs.115.13.2659 . ПМИД 12077357 .
- Стойка Г.Е., Куо А., Пауэрс С. и др. (2002). «Мидкин связывается с киназой анапластической лимфомы (ALK) и действует как фактор роста для различных типов клеток» . Ж. Биол. Хим . 277 (39): 35990–8. дои : 10.1074/jbc.M205749200 . ПМИД 12122009 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]галерея PDB |
|---|
