Лапатиниб
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Тайкерб, Тайверб и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а607055 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Внутрь ( таблетки ) |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Варьируется, увеличивается с пищей |
| Связывание с белками | >99% |
| Метаболизм | Печень , в основном CYP3A -опосредованная (незначительное участие 2C19 и 2C8 ) |
| Период полувыведения | 24 часа (повторное введение), 14,2 часа (однократное введение) |
| Экскреция | В основном фекалии |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк |
|
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ |
|
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 29 Н 26 Cl F N 4 O 4 S |
| Молярная масса | 581.06 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Лапатиниб ( МНН ), используемый в форме лапатиниба дитозилата ( USAN ) (торговые названия Tykerb и Tyverb, продаваемые компанией Novartis ), является перорально активным препаратом для лечения рака молочной железы и других солидных опухолей . [2] Это двойной ингибитор тирозинкиназы , который прерывает пути HER2/neu и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). [3] Он используется в комбинированной терапии HER2-положительного рака молочной железы. Он используется для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы , опухоли которого сверхэкспрессируют HER2 (ErbB2). [4]
Статус
[ редактировать ]13 марта 2007 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лапатиниб в комбинированной терапии для пациентов с раком молочной железы, уже использующих капецитабин (Кселода). [3] [4] В январе 2010 года Тайкерб получил ускоренное одобрение для лечения женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с положительным гормональным рецептором, который сверхэкспрессирует рецептор HER2 и которым показана гормональная терапия (в сочетании с летрозолом ). [4]
Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline (GSK) продает препарат под торговыми названиями Tykerb (в основном в США) и Tyverb (в основном в Европе и России). [5] В настоящее время препарат одобрен для продажи и клинического применения в США. [3] [5] Австралия, [3] Бахрейн, [3] Кувейт, [3] Венесуэла, [3] Бразилия, [6] Новая Зеландия, [6] Южная Корея, [6] Швейцария, [5] Япония, Иордания, Европейский Союз, Ливан, Индия и Пакистан. [5]
2 августа 2013 г. Апелляционный совет Индии по интеллектуальной собственности отозвал патент на препарат Tykerb компании Glaxo, сославшись на его производный статус, одновременно оставив в силе первоначальный патент, выданный на лапатиниб. [7]
Лекарственное средство лапатиниба дитозилат классифицируется как S/NM (синтетическое соединение, демонстрирующее конкурентное ингибирование природного продукта), которое представляет собой природный или вдохновленный субстрат. [8]
Способ действия
[ редактировать ]Биохимия
[ редактировать ]Лапатиниб ингибирует активность тирозинкиназы , связанную с двумя онкогенами : EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) и HER2/neu (человеческий EGFR типа 2). [9] Чрезмерная экспрессия HER2/neu может быть причиной некоторых типов рака молочной железы высокого риска у женщин. [3]
Как и сорафениб , лапатиниб является ингибитором протеинкиназы, вызывающих опухоль, при раке молочной железы который, как показано, уменьшает количество стволовых клеток, . [10]
Лапатиниб ингибирует сигнальные процессы рецептора путем связывания с АТФ-связывающим карманом протеинкиназного домена EGFR/HER2 , предотвращая самофосфорилирование и последующую активацию сигнального механизма (см. Рецепторная тирозинкиназа#Передача сигнала ). [11]
Клиническое применение
[ редактировать ]Рак молочной железы
[ редактировать ]Лапатиниб используется для лечения рака молочной железы у женщин, ранее не получавших лечения, у пациентов с раком молочной железы ER+/EGFR+/HER2+, а также у пациентов с HER2-положительным раком молочной железы на поздней стадии, который прогрессировал после предыдущего лечения другими химиотерапевтическими агентами, такими как антрациклин , таксан. -производные препараты, или трастузумаб (Герцептин).
Рандомизированное клиническое исследование 2006 года, проведенное при поддержке GSK, по раку молочной железы у женщин, ранее проходивших лечение этими препаратами (антрациклин, таксан и трастузумаб), продемонстрировало, что введение лапатиниба в сочетании с капецитабином задерживает время дальнейшего роста рака по сравнению со схемами, в которых используется только капецитабин. В исследовании также сообщалось, что риск прогрессирования заболевания снизился на 51% и что комбинированная терапия не была связана с увеличением токсических побочных эффектов. [12] Результатом этого исследования стали довольно сложные и довольно специфичные первоначальные показания для лапатиниба — использование только в сочетании с капецитабином при HER2-положительном раке молочной железы у женщин, у которых рак прогрессировал после предыдущей химиотерапии антрациклином, таксанами и трастузумабом.
Были проведены ранние клинические испытания, предполагающие, что высокие дозы интермиттирующего лапатиниба могут иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью при лечении рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 . [13]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Как и многие низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, лапатиниб считается хорошо переносимым. Наиболее распространенными побочными эффектами являются диарея , усталость , тошнота и сыпь . [3] [14] Следует отметить, что сыпь, связанная с лапатинибом, связана с улучшением исхода. [15] В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печеночных ферментов. Удлинение интервала QT наблюдалось при применении дитозилата лапатиниба, но сообщений о тахикардии типа «пируэт» не поступало . Следует соблюдать осторожность пациентам с гипокалиемией, гипомагниемией, врожденным синдромом удлиненного интервала QT или при одновременном применении с лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QT. В сочетании с капецитабином обратимое снижение функции левого желудочка (2%). часто наблюдалось [16]
Текущие исследования рака желудка
[ редактировать ]Исследование фазы III, предназначенное для оценки лапатиниба в сочетании с химиотерапией при распространенном HER2-положительном раке желудка в 2013 году, не смогло достичь первичной конечной точки — улучшения общей выживаемости (ОВ) при использовании только химиотерапии. Исследование не выявило новых сигналов безопасности, в то время как медиана общей выживаемости для пациентов в группе лапатиниба и химиотерапии составила 12,2 месяца против 10,5 месяцев для пациентов в группе плацебо плюс химиотерапия. Вторичными конечными точками рандомизированного двойного слепого исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота ответа и продолжительность ответа. Медиана ВБП составила 6 месяцев, частота ответа составила 53%, а продолжительность ответа составила 7,3 месяца в группе исследуемой комбинированной химиотерапии по сравнению с медианой ВБП 5,4 месяца, частотой ответа 39% и продолжительностью ответа 5,6 месяца для пациентов, получавших только химиотерапию. группа. Диарея, рвота, анемия, обезвоживание и тошнота были серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), зарегистрированными более чем у 2% пациентов в исследуемой группе комбинированной химиотерапии, тогда как рвота была наиболее частым нежелательным явлением, отмеченным в группе химиотерапии. [17]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Беррис Х.А. (2004). «Двойное ингибирование киназы при лечении рака молочной железы: первоначальный опыт применения ингибитора EGFR/ErbB-2 лапатиниба». Онколог . 9 (Приложение 3): 10–15. doi : 10.1634/theoncological.9-suppl_3-10 . ПМИД 15163842 . S2CID 38907784 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Хига GM, Авраам Дж (сентябрь 2007 г.). «Лапатиниб в лечении рака молочной железы». Экспертный обзор противораковой терапии . 7 (9): 1183–1192. дои : 10.1586/14737140.7.9.1183 . ПМИД 17892419 . S2CID 36837880 .
- ^ Jump up to: а б с «Препарат от рака молочной железы одобрен по новому показанию» . Женское здоровье . 6 (2). Cancer.gov: 173. Март 2010 г. doi : 10.2217/whe.10.11 . ПМИД 20187722 .
- ^ Jump up to: а б с д «GlaxoSmithKline получает разрешение на продажу в ЕС Тайверба (лапатиниба), первого перорального таргетного препарата для лечения ErbB2-положительного рака молочной железы» (пресс-релиз). ГлаксоСмитКляйн . 12 июня 2008 г. Архивировано из оригинала 15 июня 2008 г. Проверено 21 июня 2008 г.
- ^ Jump up to: а б с «GlaxoSmithKline сообщает о новых положительных данных о Тайкербе (лапатинибе) на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2007 года» (пресс-релиз). Медицинские новости сегодня. 4 июня 2007 года. Архивировано из оригинала 13 апреля 2010 года . Проверено 2 декабря 2008 г. Проверено 2 декабря 2008 г.
- ^ Кулкарни К. (2 августа 2013 г.). «Индия отозвала патент GSK на лекарство от рака, что стало последним ударом по большой фармацевтической отрасли» . Рейтер . Мумбаи, Индия . Проверено 2 августа 2013 г.
- ^ Крэгг GM, Grothaus PG, Newman DJ (июль 2009 г.). «Влияние натуральных продуктов на разработку новых противораковых средств». Химические обзоры . 109 (7): 3012–43. дои : 10.1021/cr900019j . ПМИД 19422222 .
- ^ Вуд Э.Р., Трусдейл А.Т., Макдональд О.Б., Юань Д., Хасселл А., Дикерсон С.Х. и др. (сентябрь 2004 г.). «Уникальная структура рецептора эпидермального фактора роста, связанного с GW572016 (лапатиниб): взаимосвязь между конформацией белка, скоростью отключения ингибитора и активностью рецептора в опухолевых клетках» . Исследования рака . 64 (18): 6652–6659. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1168 . ПМИД 15374980 .
- ^ Родригес А. (апрель 2008 г.). Новый тип препарата значительно уменьшает первичные опухоли молочной железы всего за шесть недель; исследования приводят к появлению новой цели в лечении рака – раковых стволовых клеток . Архивировано из оригинала 26 ноября 2008 г.
- ^ Нельсон М.Х., Долдер Ч.Р. (февраль 2006 г.). «Лапатиниб: новый двойной ингибитор тирозинкиназы, обладающий активностью в отношении солидных опухолей». Анналы фармакотерапии . 40 (2): 261–269. дои : 10.1345/aph.1G387 . ПМИД 16418322 . S2CID 21622641 .
- ^ Гейер С.Э., Форстер Дж., Линдквист Д., Чан С., Ромье К.Г., Пиенковски Т. и др. (декабрь 2006 г.). «Лапатиниб плюс капецитабин при HER2-положительном распространенном раке молочной железы» . Медицинский журнал Новой Англии . 355 (26): 2733–2743. doi : 10.1056/NEJMoa064320 . ПМИД 17192538 .
- ^ Чиен А.Дж., Мюнстер П.Н., Мелиско М.Е., Руго Х.С., Парк Дж.В., Гога А. и др. (май 2014 г.). «Исследование фазы I с увеличением дозы 5-дневной прерывистой пероральной терапии лапатинибом у пациентов с раком молочной железы, сверхэкспрессирующим рецептор эпидермального фактора роста 2 человека» . Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–1479. дои : 10.1200/JCO.2013.52.1161 . ПМК 4017711 . ПМИД 24711549 .
- ^ Беррис Х.А., Гурвиц Х.И., Диз Э.К., Доулати А., Блэквелл К.Л., О'Нил Б. и др. (август 2005 г.). «Фаза I исследования безопасности, фармакокинетики и клинической активности лапатиниба (GW572016), обратимого двойного ингибитора тирозинкиназ рецептора эпидермального фактора роста, у пациентов с метастатическими карциномами, получавших предварительное лечение» . Журнал клинической онкологии . 23 (23): 5305–5313. дои : 10.1200/JCO.2005.16.584 . ПМИД 15955900 .
- ^ Зонненблик А., де Азамбуджа Е., Агбор-Тарх Д., Брэдбери И., Кэмпбелл С., Хуанг Ю. и др. (август 2016 г.). «Исходы сыпи и рака молочной железы, связанной с приемом лапатиниба, в рандомизированном исследовании III фазы ALTTO» . Журнал Национального института рака . 108 (8): djw037. дои : 10.1093/jnci/djw037 . ПМК 5017935 . ПМИД 27098150 .
- ^ «Одобрение FDA для дитозилата лапатиниба (Tykerb®)» . Информация NCI о противораковых препаратах . Архивировано из оригинала 6 апреля 2015 г.
- ^ «Исследование рака желудка Tykerb/Tyverb III фазы не достигло первичной конечной точки» . Архивировано из оригинала 10 января 2015 года.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Лапатиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Лапатиниба дитозилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Лапатиниба дитозилат» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
- «Лапатиниба дитозилат» . Национальный институт рака . 16 марта 2007 г.
