Лекарственное удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT является показателем задержки реполяризации желудочков, что означает, что сердечной мышце требуется больше времени, чем обычно, для перезарядки между сокращениями. Это электрическое нарушение, которое можно увидеть на электрокардиограмме (ЭКГ). Чрезмерное удлинение интервала QT может вызвать тахикардию, такую как тахикардия-мерцание (TdP). Удлинение интервала QT является установленным побочным эффектом антиаритмических средств , но также может быть вызвано приемом широкого спектра некардиологических препаратов, включая антибиотики , антидепрессанты, антигистаминные препараты , опиоиды и дополнительные лекарства . На ЭКГ интервал QT представляет собой сумму потенциалов действия в клетках сердечной мышцы , что может быть вызвано увеличением входящего тока через натриевые или кальциевые каналы или уменьшением выходного тока через калиевые каналы . Связываясь и ингибируя «быстрый» белок замедленного выпрямления калиевого тока , некоторые лекарства способны уменьшать выход ионов калия наружу и увеличивать продолжительность фазы 3 реполяризации миокарда. , что приводит к удлинению интервала QT.

Фон

Интервал QT — это величина, измеряемая на электрокардиограмме. Измерения начинают от начала зубца Q до конца зубца Т. Значение является показателем времени, которое требуется желудочку от начала сокращения до конца расслабления. Значение нормального интервала QT одинаково у мужчин и женщин от рождения до подросткового возраста. В младенчестве нормальный интервал QTc определяется как 400 +/- 20 миллисекунд. До полового созревания 99-й процентиль значений QTc составляет 460 миллисекунд. После полового созревания это значение увеличивается до 470 миллисекунд у мужчин и 480 миллисекунд у женщин. ^{[ нужна ссылка ]}

Torsades de pointes (TdP) — аритмия. Точнее, это одна из форм полиморфной желудочковой тахикардии, которая проявляется удлиненным интервалом QT. Диагноз ставится на основании электрокардиограммы (ЭКГ), которая показывает быстрые нерегулярные комплексы QRS. Термин «torsades de pointes» переводится с французского как «скручивание пиков», поскольку комплексы кажутся волнообразными или закручиваются вокруг базовой линии ЭКГ. TdP может быть приобретен по наследству врожденного синдрома удлиненного интервала QT или, чаще, в результате приема фармакологического препарата. Во время эпизодов TdP у пациентов наблюдается частота сердечных сокращений от 200 до 250 ударов в минуту, что может проявляться сердцебиением или обмороком. TdP часто разрешается самостоятельно, однако может привести к фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. ^{[ нужна ссылка ]}

Факторы риска

Хотя трудно предсказать, какие люди будут затронуты синдромом удлиненного интервала QT, вызванным приемом лекарств, существуют общие факторы риска, которые могут быть связаны с использованием определенных лекарств. ^[1]

Как правило, с увеличением дозы препарата увеличивается и риск удлинения интервала QT. такие факторы, как быстрая инфузия, одновременное применение более чем одного препарата, удлиняющего интервал QT, лечение диуретиками , электролитные нарушения ( гипокалиемия , гипомагниемия или гипокальциемия ), пожилой возраст, брадиаритмии Кроме того, было показано, что и женский пол. Факторы риска развития лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT. ^[2] Было показано, что TdP встречается в три раза чаще у пациентов женского пола по сравнению с мужчинами, вероятно, в результате постпубертатного гормонального влияния на ионные каналы сердца. Интервал QTc длиннее у женщин, а также более сильная реакция на IKr-блокирующие агенты. У мужчин присутствие тестостерона активирует каналы IKr и, следовательно, уменьшает интервал QT. ^[2] Иными словами, эстрогены удлиняют интервал QT, а андрогены укорачивают его и снижают ответ на IKr-блокаторы. ^{[ нужна ссылка ]}

Структурные заболевания сердца, такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и гипертрофия левого желудочка, также являются факторами риска. Гипокалиемия и/или гипомагниемия, вызванные диуретиками, принимаемыми по поводу сердечной недостаточности, могут вызвать проаритимию. Ишемия, возникающая в результате инфаркта миокарда, также вызывает удлинение интервала QT. ^{[ нужна ссылка ]}

Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT

Основными группами препаратов, которые могут вызывать удлинение интервала QT, являются антиаритмические препараты , психиатрические препараты и антибиотики . Другие препараты включают противовирусные и противогрибковые средства.

Антиаритмические средства

Источник: ^[3]

Класс IA
- Антиаритмические препараты класса IA блокируют натриевые и калиевые каналы. Блокировка натриевых каналов имеет тенденцию сокращать продолжительность потенциала действия, тогда как блокировка калиевых каналов продлевает потенциал действия. Когда концентрация препарата находится на уровне от низкой до нормальной, активность блокирования калиевых каналов имеет приоритет над активностью блокирования натриевых каналов. ^[4]
  - Дизопирамид
  - прокаинамид
  - Пропафенон
  - Хинидин
    - Из-за преобладания калийблокирующей активности TdP чаще наблюдается при терапевтических уровнях хинидина. Натрийблокирующая активность доминирует при субтерапевтических уровнях, что не приводит к удлинению интервала QT и TdP.
Класс III
- Антиаритмические препараты III класса представляют собой блокаторы калиевых каналов, которые вызывают удлинение интервала QT и связаны с TdP.
- Амиодарон
  - Амиодарон действует по-разному. Он блокирует натриевые, калиевые и кальциевые каналы, а также альфа- и бета-адренорецепторы. Из-за своего множественного действия амиодарон вызывает удлинение интервала QT, но TdP наблюдается редко.
- Дофетилид
- Ибутилид
  - Ибутилид отличается от других антиаритмических средств III класса тем, что он активирует медленные, замедленные внутренние натриевые каналы, а не ингибирует внешние калиевые каналы.
- Соталол
  - Соталол обладает бета-блокирующей активностью. Примерно у 2–7 процентов пациентов, принимающих по меньшей мере 320 мг/день, наблюдается проаритмия, чаще всего в форме TdP. ^[5] Риски и эффекты зависят от дозы.

Психиатрические препараты

Психиатрические препараты включают нейролептики и антидепрессанты , которые, как было показано, удлиняют интервал QT и индуцируют TdP, особенно при внутривенном введении или в более высоких концентрациях. ^[3]

Типичные нейролептики
- хлорпромазин
- Галоперидол
  - Галоперидол действует, блокируя канал KCNH2, тот же путь, который блокируют другие лекарства, индуцирующие LQTS. Пациенты, принимающие галоперидол, подвергаются более высокому риску, если у них также наблюдаются электролитные нарушения (такие как гипокалиемия и/или гипомагниемия), врожденный LQTS, сердечные аномалии, гипотиреоз или если они одновременно принимают другие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
- Сульпирид
- Тиоридазин (особо высокий риск; отменен производителем именно по этой причине)
Атипичные нейролептики
- Амисульприд
- Кветиапин
  - Передозировка кветиапина вызывает удлинение интервала QT у пациентов с сердечно-сосудистыми рисками.
- Рисперидон
  - Небольшое удлинение интервала QT может быть вызвано рисперидоном, но конкретных предостережений по этому поводу не существует.
- Сертиндол
- Зипрасидон
СИОЗС
- Перед назначением пациентам СИОЗС циталопрама и эсциталопрама рекомендуется провести ЭКГ , если назначенная доза превышает 40 мг или 20 мг в день соответственно. ^{[ нужна ссылка ]}
- Флуоксетин
- Пароксетин
- Сертралин
SNRI
- Венлафаксин
Трициклические антидепрессанты

Антибиотики

Источник: ^[3]

Макролиды
- Азитромицин
- Кларитромицин
- Эритромицин
  - Было показано, что при независимом приеме эритромицин вызывает как удлинение интервала QT, так и TdP. Эритромицин ингибирует белок CYP3A. Пациенты с низкой активностью CYP3A, одновременно принимающие другие лекарства, такие как дизопирамид, что может привести к удлинению интервала QT и TdP.
Фторхинолоны

Другие агенты

Источник: ^[3]

Патофизиология

ИКр заблокирован

На ЭКГ интервал QT представляет собой сумму потенциалов действия в клетках сердечной мышцы . Таким образом, удлинение интервала QT является результатом удлинения потенциала действия, которое может быть вызвано увеличением входящего тока через натриевые или кальциевые каналы или уменьшением выходного тока через калиевые каналы . Связываясь и ингибируя «быстрый» белок замедленного выпрямления калиевого тока IKr, который кодируется геном hERG , некоторые лекарства способны уменьшать выход ионов калия наружу и увеличивать продолжительность фазы 3 реполяризации миокарда , что отражается как удлинение интервала QT. ^[2]

Диагностика

У большинства пациентов с удлинением интервала QT, вызванным лекарственными препаратами, заболевание протекает бессимптомно, и его диагноз диагностируется исключительно с помощью ЭКГ в сочетании с приемом в анамнезе лекарств, которые, как известно, вызывают удлинение интервала QT. ^[6] У меньшинства пациентов наблюдаются симптомы и обычно наблюдаются один или несколько признаков аритмии, таких как головокружение, обмороки или сердцебиение. ^[6] Если аритмия сохраняется, у пациентов может возникнуть внезапная остановка сердца. ^{[ нужна ссылка ]}

Управление

Лечение требует выявления и устранения любых причинных лекарств, а также коррекции любых основных электролитных нарушений. ^[7] Хотя TdP часто проходит самостоятельно, кардиоверсия может быть показана, если пациенты становятся гемодинамически нестабильными, о чем свидетельствуют такие признаки, как гипотония, изменение психического статуса, боль в груди или сердечная недостаточность. ^[7] Доказано, что внутривенное введение сульфата магния очень эффективно как для лечения, так и для профилактики TdP. ^[7]

Ведение пациентов с TdP зависит от стабильности состояния пациента. Для оценки стабильности используются жизненные показатели, уровень сознания и текущие симптомы. Пациентов со стабильным состоянием следует лечить путем устранения основной причины и коррекции электролитных нарушений, особенно гипокалиемии. Необходимо сделать ЭКГ, подключить кардиомонитор, установить внутривенный доступ, ввести дополнительный кислород и отправить образцы крови на соответствующие исследования. Пациентов следует постоянно обследовать на наличие признаков ухудшения до тех пор, пока TdP не разрешится. Было доказано, что помимо коррекции электролитных нарушений полезно внутривенное введение магния. Сульфат магния, вводимый внутривенно болюсно по 2 г, смешанный с D5W, можно вводить в течение 15 минут пациентам без остановки сердца. ^[8] Предсердная стимуляция или введение изопротеренола могут нормализовать частоту сердечных сокращений. ^{[ нужна ссылка ]}

У нестабильных пациентов наблюдаются признаки боли в груди, гипотонии, учащенного пульса и/или сердечной недостаточности. Пациенты, у которых развивается остановка сердца, теряют пульс и теряют сознание. В этих случаях показаны дефибрилляция и реанимация. Пациентам с остановкой сердца следует вводить сульфат магния внутривенно в течение двух минут. ^{[ нужна ссылка ]}После диагностики и лечения причины LQTS также важно тщательно собрать анамнез и провести ЭКГ-скрининг. Ближайшие члены семьи также должны быть обследованы на предмет наследственных и врожденных причин синдрома QT, вызванного приемом лекарств. ^{[ нужна ссылка ]}

Заболеваемость

К сожалению, не существует абсолютного определения, описывающего частоту удлинения интервала QT, вызванного приемом лекарств, поскольку большая часть данных получена из описаний случаев или небольших обсервационных исследований. Хотя удлинение интервала QT является одной из наиболее частых причин отзыва лекарств с рынка, общую частоту удлинения интервала QT, вызванного лекарственными средствами, оценить сложно. ^[9] По оценкам одного исследования, проведенного во Франции, от 5 до 7% сообщений о желудочковой тахикардии , фибрилляции желудочков или внезапной сердечной смерти на самом деле были вызваны лекарственным удлинением интервала QT и тахикардией типа «пируэт». ^[10] Наблюдательное исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что 3,1% пациентов, перенесших внезапную сердечную смерть, также использовали препараты, удлиняющие интервал QT. ^[11]

См. также

Ссылки

^ Роден Д.М., Вусли Р.Л., Примм Р.К. (1986). «Заболеваемость и клинические особенности синдрома удлиненного интервала QT, связанного с хинидином: последствия для ухода». Американский кардиологический журнал . 111 (6): 1088–93. дои : 10.1016/0002-8703(86)90010-4 . ПМИД 3716982 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б ^с Каллергис Э.М., Гудис К.А., Симантиракис Э.Н., Кочиадакис Г.Е., Вардас П.Е. (2012). «Механизмы, факторы риска и лечение приобретенного синдрома удлиненного интервала QT: всесторонний обзор» . Научный мировой журнал . 2012 : 212178. дои : 10.1100/2012/212178 . ПМЦ 3347892 . ПМИД 22593664 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Олсен, К.М. (2005). «Фармакологические средства, связанные с удлинением интервала QT». Журнал семейной практики . Дополнение (Suppl): S8–S14. ПМИД 15938993 .
^ Хонлозер, Ш.; Сингх, Б.Н. (1995). «Проаритмия при приеме антиаритмических препаратов III класса: определение, электрофизиологические механизмы, заболеваемость, предрасполагающие факторы и клинические последствия». Сердечно-сосудистая электрофизиология . 6 (10, часть 2): 920–36. дои : 10.1111/j.1540-8167.1995.tb00368.x . ПМИД 8548113 . S2CID 23136846 .
^ Бен-Дэвид, Дж; Зипес, Д.П. (1993). «Пуэты и проаритмия». Ланцет . 341 (8860): 1578–1582. дои : 10.1016/0140-6736(93)90708-о . ПМИД 8099651 . S2CID 44309083 .
^ Jump up to: ^а ^б Хан И.А. (2002). «Синдром удлиненного интервала QT: диагностика и лечение». Американский кардиологический журнал . 143 (1): 7–14. дои : 10.1067/mhj.2002.120295 . ПМИД 11773906 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Каллергис Э.М., Гудис К.А., Симантиракис Э.Н., Кочиадакис Г.Е., Вардас П.Е. (2012). «Механизмы, факторы риска и лечение приобретенного синдрома удлиненного интервала QT: всесторонний обзор» . Научный мировой журнал . 2012 : 212178. дои : 10.1100/2012/212178 . ПМЦ 3347892 . ПМИД 22593664 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Цивони, Д; Шугер, К; Бенхорин, Дж; Керен, А; Стерн, С. (1988). «Лечение пуантистой тахикардии сульфатом магния» . Тираж . 77 (2): 392–397. дои : 10.1161/01.cir.77.2.392 . ПМИД 3338130 .
^ Эль-Шериф Н., Туритто Г., Бутждир М. (2018). «Приобретенный синдром удлиненного интервала QT и трепетание-мерцание». Стимуляция и клиническая электрофизиология . 41 (4): 414–421. дои : 10.1111/pace.13296 . ПМИД 29405316 . S2CID 46795997 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Молохия М, Патхак А, Лапейр-Местре М; и др. (2008). «Выявление случаев и предполагаемая частота синдрома удлиненного интервала QT, вызванного приемом лекарств: исследование на юго-западе Франции» . Британский журнал клинической фармакологии . 66 (3): 386–95. дои : 10.1111/j.1365-2125.2008.03229.x . ПМК 2526236 . ПМИД 18637888 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Штраус, С.М.; Стуркенбум, MC; Блюминк, Г.С.; Дилеман, JP; ван дер Лей, Дж; де Грефф, Пенсильвания; Кингма, Дж. Х.; Стрикер, Б.Х. (2005). «Несердечные препараты, удлиняющие интервал QTc, и риск внезапной сердечной смерти» . Европейский кардиологический журнал . 26 (19): 2007–12. дои : 10.1093/eurheartj/ehi312 . ПМИД 15888497 .

Дальнейшее чтение

Яп Ю.Г., Камм А.Дж. (ноябрь 2003 г.). «Лекарственные препараты вызывают удлинение интервала QT и трепетание-мерцание» . Сердце . 89 (11): 1363–72. дои : 10.1136/сердце.89.11.1363 . ПМК 1767957 . ПМИД 14594906 .
Гупта А., Лоуренс А.Т., Кришнан К., Кавински С.Дж., Троман Р.Г. (июнь 2007 г.). «Современные концепции механизмов и лечения удлинения интервала QT, вызванного приемом лекарств, и тахикардии-мерцания». Американский кардиологический журнал . 153 (6): 891–9. дои : 10.1016/j.ahj.2007.01.040 . ПМИД 17540188 .

[Roden_1986-1] Роден Д.М., Вусли Р.Л., Примм Р.К. (1986). «Заболеваемость и клинические особенности синдрома удлиненного интервала QT, связанного с хинидином: последствия для ухода». Американский кардиологический журнал . 111 (6): 1088–93. дои : 10.1016/0002-8703(86)90010-4 . ПМИД 3716982 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Kallergis_2012-2] Jump up to: ^а ^б ^с Каллергис Э.М., Гудис К.А., Симантиракис Э.Н., Кочиадакис Г.Е., Вардас П.Е. (2012). «Механизмы, факторы риска и лечение приобретенного синдрома удлиненного интервала QT: всесторонний обзор» . Научный мировой журнал . 2012 : 212178. дои : 10.1100/2012/212178 . ПМЦ 3347892 . ПМИД 22593664 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[Olsen_2005-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Олсен, К.М. (2005). «Фармакологические средства, связанные с удлинением интервала QT». Журнал семейной практики . Дополнение (Suppl): S8–S14. ПМИД 15938993 .

[4] Хонлозер, Ш.; Сингх, Б.Н. (1995). «Проаритмия при приеме антиаритмических препаратов III класса: определение, электрофизиологические механизмы, заболеваемость, предрасполагающие факторы и клинические последствия». Сердечно-сосудистая электрофизиология . 6 (10, часть 2): 920–36. дои : 10.1111/j.1540-8167.1995.tb00368.x . ПМИД 8548113 . S2CID 23136846 .

[5] Бен-Дэвид, Дж; Зипес, Д.П. (1993). «Пуэты и проаритмия». Ланцет . 341 (8860): 1578–1582. дои : 10.1016/0140-6736(93)90708-о . ПМИД 8099651 . S2CID 44309083 .

[Khan_2003-6] Jump up to: ^а ^б Хан И.А. (2002). «Синдром удлиненного интервала QT: диагностика и лечение». Американский кардиологический журнал . 143 (1): 7–14. дои : 10.1067/mhj.2002.120295 . ПМИД 11773906 .

[Kallergis_20123-7] Jump up to: ^а ^б ^с Каллергис Э.М., Гудис К.А., Симантиракис Э.Н., Кочиадакис Г.Е., Вардас П.Е. (2012). «Механизмы, факторы риска и лечение приобретенного синдрома удлиненного интервала QT: всесторонний обзор» . Научный мировой журнал . 2012 : 212178. дои : 10.1100/2012/212178 . ПМЦ 3347892 . ПМИД 22593664 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[8] Цивони, Д; Шугер, К; Бенхорин, Дж; Керен, А; Стерн, С. (1988). «Лечение пуантистой тахикардии сульфатом магния» . Тираж . 77 (2): 392–397. дои : 10.1161/01.cir.77.2.392 . ПМИД 3338130 .

[El-Sherif_2018-9] Эль-Шериф Н., Туритто Г., Бутждир М. (2018). «Приобретенный синдром удлиненного интервала QT и трепетание-мерцание». Стимуляция и клиническая электрофизиология . 41 (4): 414–421. дои : 10.1111/pace.13296 . ПМИД 29405316 . S2CID 46795997 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[10] Молохия М, Патхак А, Лапейр-Местре М; и др. (2008). «Выявление случаев и предполагаемая частота синдрома удлиненного интервала QT, вызванного приемом лекарств: исследование на юго-западе Франции» . Британский журнал клинической фармакологии . 66 (3): 386–95. дои : 10.1111/j.1365-2125.2008.03229.x . ПМК 2526236 . ПМИД 18637888 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[11] Штраус, С.М.; Стуркенбум, MC; Блюминк, Г.С.; Дилеман, JP; ван дер Лей, Дж; де Грефф, Пенсильвания; Кингма, Дж. Х.; Стрикер, Б.Х. (2005). «Несердечные препараты, удлиняющие интервал QTc, и риск внезапной сердечной смерти» . Европейский кардиологический журнал . 26 (19): 2007–12. дои : 10.1093/eurheartj/ehi312 . ПМИД 15888497 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]