✖


Jump to content

Карцинома Меркеля

Карцинома клеток Меркеля
Микрофотография карциномы клеток Меркеля. Пятно H&E .
Специальность онкология

Карцинома из клеток Меркеля ( МКК ) — редкий и агрессивный рак кожи, встречающийся примерно у трех человек на миллион населения. [1] Она также известна как кожная APUDoma, первичная нейроэндокринная карцинома кожи, первичная мелкоклеточная карцинома кожи и трабекулярная карцинома кожи. [2] Факторы, участвующие в развитии MCC, включают полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV или MCV), ослабленную иммунную систему и воздействие ультрафиолетового излучения . [3] Карцинома Меркеля обычно возникает на голове, шее и конечностях, а также в перианальной области и на веках. [4] Чаще встречается у людей старше шестидесяти лет, представителей европеоидной расы и мужчин. [5] У детей МКК встречается реже. [1] [4]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]
Небольшое пятнышко на левой руке — рак клеток Меркеля.
Карцинома клеток Меркеля. Образец грубой патологии.

Карцинома Меркеля (МКК) обычно проявляется в виде плотного узла (диаметром до 2 см) или массы (диаметром более 2 см). телесного, красного или синего цвета Эти опухоли обычно имеют размер от 0,5 см (менее четверти дюйма) до более 5 см (2 дюйма) в диаметре и могут быстро увеличиваться. Опухоли могут проявляться как безболезненные, болезненные или зудящие, других проявлениях МКК в виде папул или бляшек . также сообщалось о [6] Хотя MCC может возникнуть практически на любом участке тела, чаще всего его обнаруживают на участках, подверженных воздействию солнца, таких как голова, шея или конечности. [7] Пять ключевых признаков MCC были обобщены в 2008 году в аббревиатуре AEIOU (бессимптомное течение/отсутствие чувствительности, быстрое расширение, подавление иммунитета, возраст старше 50 лет и участок, подверженный воздействию ультрафиолета на человеке со светлой кожей). [8] Девяносто процентов MCC имеют три или более из этих функций. [9] MCC иногда ошибочно принимают за другие гистологические типы рака, включая базальноклеточный рак , плоскоклеточный рак , злокачественную меланому, лимфому и мелкоклеточный рак , или за доброкачественную кисту . [10] Карциномы из клеток Меркеля были описаны у детей, но педиатрические случаи встречаются очень редко. [11]

Рак из клеток Меркеля имеет тенденцию к локальной инвазии, инфильтрируя подкожную жировую клетчатку , фасции и мышцы, и обычно метастазирует на ранних стадиях своего естественного течения, чаще всего в регионарные лимфатические узлы. MCC также агрессивно распространяются через кровеносные сосуды во многие органы, особенно в печень, легкие, мозг и кости. [12]

Патофизиология

[ редактировать ]
Карцинома из клеток Меркеля (стрелка), инфильтрирующая ткань кожи, окрашенная в коричневый цвет для полиомавируса клеток Меркеля большого Т-белка [13]

Клетка происхождения

[ редактировать ]

Хотя MCC первоначально был назван в честь клетки Меркеля из-за гистологического и физиологического сходства между MCC и клетками Меркеля, клеточный предшественник MCC был широко обсуждаемым вопросом. Клетки Меркеля — это высокоспециализированные клетки, которые действуют как рецепторы давления в эпидермисе. Происхождение самих клеток Меркеля обсуждается и предполагается, что они происходят из клеток нервного гребня или эпидермальных предшественников. [14] MCC похож на клетки Меркеля по своему гистологическому виду (см. ниже: Диагностика) и имеет много общих иммуногистохимических маркеров с клетками Меркеля, включая эпидермальный маркер цитокератин 20 и нейроэндокринные маркеры синаптофизин и хромогранин А. Более того, ионный канал Piezo2 и фактор транскрипции Atoh1 , оба специфичные для клеток Меркеля, также экспрессируются MCC. [3] Однако клетки Меркеля являются постмитотическими клетками с низкой вероятностью раковой трансформации. [14] Кроме того, не было показано, что они поддерживают инфекцию вируса полиомы клеток Меркеля, который, как полагают, стимулирует онкогенез примерно в 80% случаев MCC. [15]

Вместо этого было высказано предположение, что MCC может происходить из предшественника клеток Меркеля, после чего он приобретает характеристики, аналогичные характеристикам клеток Меркеля. Одним из таких предшественников является фибробласт человека. Доказательства существования предшественника фибробластов включают его расположение в дерме , которая считается основным местом происхождения MCC. Кроме того, эксперименты in vitro продемонстрировали, что фибробласты не только поддерживают инфекцию полиомавируса клеток Меркеля (MCV), но и могут вызывать фенотип MCC за счет экспрессии вирусных белков. [15] [16]

Однако другие утверждают, что MCC, вероятно, происходит из эпителиальных клеток-предшественников из-за их частого присутствия в смешанных опухолях, включая эпителиальные новообразования, такие как плоскоклеточный рак. Хотя эпителиальные клетки обычно не обнаруживаются в дерме, волосяные фолликулы включают эпителиальные клетки, которые, как было показано, обладают онкогенным потенциалом и поэтому были предложены в качестве возможного места для предшественника MCC. [3] [17]

Наконец, наличие поверхностных маркеров B-клеток на MCC в дополнение к высокой корреляции между MCC и B-клеточным лимфомным раком также привело к предположению, что MCC может иметь общего предшественника с B-клетками. [3] [18] Однако из-за различий в физиологии и прогнозе между MCV+ и MCV-MCC (см. ниже) некоторые предположили, что эти два подтипа MCC могут фактически происходить из разных клеток-предшественников. [19]

В патофизиологию MCC вовлечено несколько факторов, включая MCV, воздействие ультрафиолетового излучения (УФ) и ослабление иммунной функции. [20]

Полиомавирус клеток Меркеля

[ редактировать ]

MCV представляет собой небольшой двухцепочечный ДНК-вирус, который, как полагают , способствует развитию большинства MCC. [21] Около 80% опухолей MCC инфицированы MCV, причем вирус интегрирован в геном хозяина по моноклональной схеме. [21] Однако у большинства людей с инфекцией MCV не развивается MCC: MCV является повсеместным вирусом, и заражение обычно происходит в детстве, но остается бессимптомным на протяжении всей жизни человека. [16]

Впервые считалось, что MCC связан с MCV, когда в 1980-х годах было замечено, что он встречается с гораздо более высокой частотой у пациентов с ВИЧ. [22] С тех пор исследования продемонстрировали интеграцию генома MCV в геном опухолевых клеток MCC. Центральное место в понимании патогенности MCV занимают два вирусных белка, экспрессируемые в инфицированных клетках, известные как большой опухолевый антиген (LT) и малый опухолевый антиген (sT). [23] Обычно у пациентов, инфицированных MCV, наблюдаются низкие уровни антител к белку LT, возможно, из-за домена ядерной локализации на его С-конце, который ограничивает его клеточную дисперсию. Однако интеграция вирусного генома в геном хозяина может привести к усечению белка LT, проксимального к этому домену. Это служит двум онкогенным целям: во-первых, предотвращает успешную репликацию вируса, которая может привести к лизису инфицированной клетки. Во-вторых, он перераспределяет белок LT в цитоплазму, где он может взаимодействовать с цитоплазматической передачей сигналов. [24] Было показано, что N-концевой мотив LXCXE белка LT взаимодействует с известным онкогеном Rb и консервативен в других вирусах, вызывающих рак. [24] Исследования показывают, что LT может также сохранять сигналы клеточной пролиферации, такие как c-Myc и циклин E, и вызывать повреждение ДНК супрессора опухоли p53 . [15] [16]

Между тем, было показано, что sT индуцирует пролиферацию клеток посредством гиперфосфорилирования инициатора трансляции 4EBP1 , а также ингибирования комплекса убиквитинлигазы, ответственного за деградацию сигналов клеточной пролиферации. sT также содержит область, известную как домен стабилизации LT (LSD), который усиливает онкогенную функцию белка LT. В отличие от LT, были идентифицированы образцы MCC, которые экспрессируют только sT, и было показано, что экспрессия sT в фибробластах вызывает развитие фенотипа MCC. [15] [16]

УФ-свет

[ редактировать ]

Около 20% опухолей MCC являются MCV-отрицательными. [7] В отличие от MCV-индуцированного MCC, эти опухоли, как правило, имеют гораздо более высокую мутационную нагрузку с мутационными признаками, характерными для УФ-повреждений. [15] Гены, часто мутирующие при MCV-негативном MCC, включают, среди прочего, p53 и Rb. [23] Связь между МКК и воздействием УФ-излучения была продемонстрирована в ходе различных эпидемиологических исследований, указывающих на более высокую заболеваемость МКК у светлокожих людей в районах с высоким уровнем воздействия УФ-излучения, а также среди тех, кто получает УФ-фототерапию. [6] Типичное распределение МКК в регионах, подверженных воздействию солнца, и его сочетание с другими видами рака кожи также указывают на то, что воздействие УФ-излучения является фактором, способствующим развитию МКК. Неясно, является ли это прямым мутационным воздействием, подавлением иммунитета или какой-то комбинацией того и другого. [6] [10]

Иммуносупрессия

[ редактировать ]

Заболеваемость MCC увеличивается при состояниях с дефектными иммунными функциями, таких как злокачественные новообразования, ВИЧ-инфекция , пациенты с трансплантацией органов и т. д. [6] И наоборот, было показано, что у пациентов с активным иммунным ответом прогнозы улучшаются. [25] Предполагается, что это происходит из-за неспособности организма защитить себя от инфекции или реактивации MVC. [26] Совокупность данных, указывающих на важность иммунной функции в патогенезе MCC, была использована для разработки иммунотерапии, обсуждаемой ниже.

Диагностика

[ редактировать ]
Микрофотографии типичной карциномы клеток Меркеля при а) 4-кратном, б) 40-кратном и c-d 100-кратном увеличении. Окрашивание гематоксилином и эозином демонстрирует мелкие недифференцированные клетки с высоким соотношением N/C и скудной цитоплазмой. Типичная иммунопанель демонстрирует положительное окрашивание е-цитокератином AE1/AE3 (100-кратная масляная иммерсия), f CK 20 (100-кратная масляная иммерсия) и нейроэндокринными маркерами, такими как g-хромогранин (100-кратная масляная иммерсия). [27]

Диагностика МКР начинается с клинического осмотра кожи и лимфатических узлов для определения подозрительных участков для дальнейшего исследования. [28] Окончательный диагноз требует исследования биопсийной ткани для выявления ее гистопатологических особенностей . [6] [28] Идеальным образцом биопсии является либо пункционная биопсия , либо полнослойная инцизионная биопсия кожи, включая всю толщину дермы и подкожной жировой клетчатки . При световой микроскопии в МКК обнаруживаются гнезда базалоидных опухолей с нейроэндокринными особенностями («хроматин «соль и перец», скудная цитоплазма, активная митотическая активность). [6] [28] В дополнение к стандартному исследованию под световой микроскопией, как правило, также требуется иммуногистохимия (ИГХ), чтобы дифференцировать МКК от других морфологически сходных опухолей, таких как кожные метастазы мелкоклеточного рака легкого , мелкоклеточный вариант меланомы , различные кожные лейкозные/ лимфоидные новообразования и Саркома Юинга . Нейроэндокринные молекулярные маркеры, такие как синаптофизин или хромогранин А, характерны для MCC и других нейроэндокринных опухолей, тогда как другие маркеры, такие как PAX5 или цитокератин 20, могут отличать MCC от этих опухолей. [3] [7] Продольная визуализация также может помочь исключить диагноз метастатического мелкоклеточного рака легких. После постановки диагноза MCC рекомендуется биопсия сторожевого лимфатического узла , а также визуализация как часть процесса стадирования, который определяет прогноз и последующие варианты лечения. [6] [28] Визуализация может включать позитронно-эмиссионную томографию или компьютерную томографию. [29]

Профилактика

[ редактировать ]

Считается, что воздействие солнечного света является одной из причин рака клеток Меркеля (MCC). Всемирная организация здравоохранения , Американская академия дерматологии и Фонд рака кожи рекомендуют следующие меры для предотвращения чрезмерного воздействия ультрафиолета и рака кожи: [30] [31] [32]

  • Ограничить пребывание на солнце с 10:00 до 16:00, когда ультрафиолетовые лучи самые сильные.
  • Ищите тень, когда ультрафиолетовые лучи наиболее интенсивны
  • Ношение солнцезащитной одежды, включая шляпу с широкими полями, солнцезащитные очки и плотно сплетенную, свободную одежду.
  • Использование солнцезащитного крема
  • Избегайте соляриев и искусственного воздействия ультрафиолета.

Уход

[ редактировать ]

Карциному из клеток Меркеля обычно лечат хирургическим путем и лучевой терапией; Иммунотерапия применяется при поздних стадиях заболевания. Если пострадавшего лечат иммунодепрессантами , их дозу уменьшают, насколько это возможно. [29]

Операция

[ редактировать ]

Хирургическая резекция обычно выполняется до других методов лечения, если это возможно. Тип используемой операции может быть простым широким иссечением или более специализированной техникой, такой как операция Мооса , в зависимости от человека. Часть процесса определения стадии – биопсия сторожевого лимфатического узла – часто выполняется одновременно. [29]

Радиация

[ редактировать ]

Лучевая терапия является основным методом лечения рака Меркеля (МКК). Крупнейшие исследования, проведенные на сегодняшний день в Австралии, продемонстрировали, что только лучевая терапия дает такие же результаты, как и предварительная или неоадъювантная хирургия с последующей лучевой терапией. [33] [34] Роль хирургии во многом исторична и отводится биопсии. Не было проведено прямых исследований, сравнивающих две стратегии лечения, и в отсутствие этого хирурги, как правило, чаще всего выполняют эксцизионную биопсию перед направлением на лучевую терапию для ликвидации MCC. MCC чрезвычайно радиочувствителен. [35] Вывод среди опубликованных исследований в сообществе радиационной онкологии заключается в том, что MCC в идеале следует лечить только с помощью лучевой терапии. [34]

Химиотерапия

[ редактировать ]

Из-за значительных побочных эффектов традиционная химиотерапия была сохранена для случаев позднего метастазирования MCC. Хотя было показано, что некоторые схемы химиотерапии имеют временный эффект, исследования не обнаружили какого-либо значительного долгосрочного влияния на частоту рецидивов или продолжительность жизни. [15] По состоянию на 2015 год не существовало одобренных FDA стандартных схем химиотерапии для лечения MCC. [25] Последние американские рекомендации не рекомендуют адъювантную химиотерапию, ссылаясь на отсутствие доказательств улучшения результатов. Вместо этого рекомендуется рассматривать необходимость химиотерапии в каждом конкретном случае. [36]

Лекарственная терапия

[ редактировать ]

Иммунотерапия , а именно ингибиторы сигнального пути контрольной точки PD1-PDL1 , являются новыми противораковыми агентами, которые показали эффективность при поздней стадии MCC или MCC, резистентном к химиотерапии. [37] Путь PD-1 отвечает за регулирование баланса между Т-клеток активацией и чрезмерной активацией , что приводит к истощению Т-клеток или аутоиммунитету. [38] Однако сверхэкспрессия лигандов PD-1 ( PDL1 ) наблюдалась в опухолях как способ уклонения от иммунной атаки. [39] Таким образом, ингибирование PD-1 усиливает иммунный ответ организма, позволяя ему нацеливать раковые клетки на уничтожение. [40] Однако из-за их побочных эффектов в рекомендациях Национальной комплексной онкологической сети рекомендуются ингибиторы PD-1 людям с диссеминированным, а не ранним раковым раком. [9]

Ингибиторы пути PD1/PDL1, одобренные или находящиеся в клинических испытаниях для использования в лечении MCC, включают:

  • В марте 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило ускоренное одобрение авелумабу , ингибитору PDL1 , для лечения взрослых и детей старше 12 лет с метастатическим MCC. [41]
  • В декабре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило ускоренное одобрение пембролизумабу (KEYTRUDA, Merck & Co. Inc.) для всех возрастов (взрослые и педиатры) с рецидивирующей местно-распространенной или метастатической карциномой Меркеля. [42]
  • Ниволумаб (торговая марка Opdivo, Bristol-Myers Squibb) находится на стадии III/IV клинических исследований. [23] [43]
  • Ипилимумаб (торговая марка «Ервой», Bristol-Myers Squibb) находится на стадии II клинических исследований по применению у взрослых с метастатическим MCC. [44] [43]

Исследования, проведенные на сегодняшний день, показали уровень клинического ответа от 50 до 65% для MCC, получавшего ингибиторы пути PD-1. Предложения по дальнейшим областям исследований в области иммунотерапии включали терапевтические вакцины или эпигенетическую модификацию HLA -рецепторов. [23] [24] [25] [37]

Прогноз

[ редактировать ]

По данным Американского объединенного комитета по раку (AJCC), естественное течение MCC «вариабельно и сильно зависит от стадии постановки диагноза». [45] Стадия MCC классифицируется в соответствии с системой стадирования TNM — системой обозначений, которая описывает стадию рака в зависимости от размера первичной опухоли (T), степени распространения на регионарные лимфатические узлы (N) и наличия отдаленных лимфатических узлов. метастазы (М). [45] Сочетание стадий T, N и M определяет конечную группу клинических стадий (0, I, IIA, IIB, IIIA, IIIB, IV). [46] Поздняя стадия (т.е. увеличенный размер опухоли, распространение опухоли на окружающие и/или отдаленные ткани и поражение лимфатических узлов) связана с более низкими показателями выживаемости. [7]

В Национальной базе данных о раке собраны показатели выживаемости почти 3000 пациентов с MCC за 1996–2000 годы, при этом показатели 5-летней выживаемости указаны следующим образом: [47] Стадия IA: 80%. Стадия IB: 60%. Стадия IIA: 60%. Стадия IIВ: 50%. Стадия IIC: 50%. Стадия IIIA: 45%. Стадия IIIB: 25%. IV этап: 20%.Пятилетняя выживаемость может составлять 51% среди людей с локализованным заболеванием, 35% для людей с узловым заболеванием и 14% с метастазами в отдаленный участок. [9]

Некоторые другие особенности также могут влиять на прогноз, независимо от стадии опухоли. Они включают вирусный статус MCV, гистологические особенности и иммунный статус. В вирусном статусе экспрессия большого опухолевого антигена MCV (антиген LT) и белка ретинобластомы (белок RB) коррелирует с более благоприятным прогнозом, тогда как экспрессия р63 коррелирует с худшим прогнозом. [48] [49] Гистологические особенности, такие как внутриопухолевый CD8. + Инфильтрация Т-лимфоцитов может быть связана с благоприятным прогнозом, тогда как лимфоваскулярная инфильтрация может быть связана с худшим прогнозом. [50] [51] Иммуносупрессированный статус, особенно иммуносупрессия Т-клеток (например, трансплантация органов, ВИЧ-инфекция, определенные злокачественные новообразования), предсказывает худший прогноз и более высокую смертность. [52] Иммуносупрессия также повышает риск рецидива. [29]

Титр антител ответа на лечение у людей , в крови к онкопротеину полиомавируса клеток Меркеля можно использовать в качестве биомаркера у которых на момент постановки диагноза обнаруживаются антитела. [53] [54]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Карцинома из клеток Меркеля чаще всего встречается у представителей европеоидной расы в возрасте от 60 до 80 лет. Заболеваемость . у мужчин примерно в два раза выше, чем у женщин [55] Это редкий тип рака кожи: заболеваемость в США в 2013 году составила всего 0,7 на 100 000 человек. [56] ежегодно диагностируется примерно 2500 новых случаев MCC По состоянию на 2005 год в США . [56] по сравнению с примерно 60 000 новых случаев злокачественной меланомы и более 1 миллиона новых случаев немеланомного рака кожи . [57] Подобно меланоме, заболеваемость MCC в США быстро растет. [10] Во всем мире MCC чаще всего встречается в регионах с повышенным воздействием солнца. Австралия — страна с самой высокой заболеваемостью MCC. [55] но имеет более низкую частоту MCV-положительных MCC, чем наблюдается в других странах. [58]

С 2006 года было известно, что другие первичные виды рака значительно повышают риск развития MCC, особенно у пациентов с предшествующей множественной миеломой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и злокачественной меланомой. [59] Иммуносупрессия, включая ВИЧ-инфекцию или терапию иммунодепрессантами после трансплантации органов или аутоиммунных заболеваний , также может увеличить вероятность развития MCC. [20]

История

[ редактировать ]

Фридрих Зигмунд Меркель (1845–1919) был немецким анатомом и гистопатологом, который впервые описал Tastzellen (сенсорные клетки) кожи в 1875 году. [60] В 1878 году термин «клетка Меркеля» был введен анатомом Робером Бонне (1851–1921).

Карцинома из клеток Меркеля была впервые описана в 1972 году Сирилом Токером. [61] Он сообщил о пяти случаях «трабекулярной карциномы кожи».

Известные пациенты

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б «Рак из клеток Меркеля» . Динамид . Проверено 11 ноября 2019 г.
  2. ^ Дерматология . Болонья, Жан., Хориццо, Джозеф Л., Рапини, Рональд П. (2-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби/Эльзевир. 2008. ISBN  978-1-4160-2999-1 . OCLC   212399895 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка ) [ нужна страница ]
  3. ^ Jump up to: а б с д и Керваррек, Тибо; Самими, Махтаб; Гайетан, Серж; Сарма, Бхавишья; Шере, Жереми; Бланшар, Эммануэль; Бертон, Патрисия; Шрама, Дэвид; Хубен, Роланд; Тузе, Антуан (10 июня 2019 г.). «Гистогенез клеточной карциномы Меркеля: комплексный обзор» . Границы онкологии . 9 : 451. doi : 10.3389/fonc.2019.00451 . ПМК   6579919 . PMID   31245285 .
  4. ^ Jump up to: а б Паттерсон, Джеймс В. (Джеймс Уиллис), 1946- (07 декабря 2014 г.). Патология кожи Уидона . Хослер, Грегори А. (Четвертое изд.). [Эдинбург?]. ISBN  978-0-7020-6200-1 . OCLC   900724639 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  5. ^ Пулитцер, Мелисса (июнь 2017 г.). «Рак из клеток Меркеля» . Клиники хирургической патологии . 10 (2): 399–408. дои : 10.1016/j.path.2017.01.013 . ПМЦ   5443625 . ПМИД   28477888 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г Коггшолл, Кэтлин; Телло, Тиффани Л.; Норт, Джеффри П.; Ю, Зигрид С. (март 2018 г.). «Рак из клеток Меркеля: обновленная информация и обзор» . Журнал Американской академии дерматологии . 78 (3): 433–442. дои : 10.1016/j.jaad.2017.12.001 . ПМИД   29229574 .
  7. ^ Jump up to: а б с д Эмге, Дрю А.; Кардонес, Адела Р. (октябрь 2019 г.). «Обновления о клеточной карциноме Меркеля». Дерматологические клиники . 37 (4): 489–503. дои : 10.1016/j.det.2019.06.002 . PMID   31466589 . S2CID   201673379 .
  8. ^ Хит, Мишель; Хаймес, Наталья; Лемос, Бьянка; Мостагими, Араш; Ван, Линда С.; Пеньяс, Пабло Ф.; Нгием, Пол (март 2008 г.). «Клиническая характеристика клеточного рака Меркеля на момент диагностики у 195 больных: особенности ОЭИОУ» . Журнал Американской академии дерматологии . 58 (3): 375–381. дои : 10.1016/j.jaad.2007.11.020 . ПМЦ   2335370 . ПМИД   18280333 .
  9. ^ Jump up to: а б с Фолькер, Ребекка (3 июля 2018 г.). «Почему рак клеток Меркеля привлекает больше внимания». ДЖАМА . 320 (1): 18–20. дои : 10.1001/jama.2018.7042 . ПМИД   29898204 . S2CID   49191126 .
  10. ^ Jump up to: а б с Шрама, Дэвид; Угурель, Сельма; Беккер, Юрген К. (март 2012 г.). «Рак из клеток Меркеля». Современное мнение в онкологии . 24 (2): 141–149. doi : 10.1097/CCO.0b013e32834fc9fe . ПМИД   22234254 . S2CID   31864646 .
  11. ^ Полсон, Келли Г.; Нгием, Пол (июнь 2019 г.). «Один на сто миллионов: карцинома из клеток Меркеля у детей и молодых взрослых пациентов встречается редко, но с большей вероятностью проявляется на поздних стадиях, согласно данным реестра США» . Журнал Американской академии дерматологии . 80 (6): 1758–1760. дои : 10.1016/j.jaad.2018.08.021 . ПМЦ   6487227 . ПМИД   30165170 .
  12. ^ «Лечение карциномы Меркель» . Национальный институт рака . 21 февраля 2006 г. Проверено 4 марта 2018 г.
  13. ^ Шуда, Масахиро; Арора, Рити; Квун, Хён Джин; Фэн, Хуэйчэнь; Сарид, Ронит; Фернандес-Фигерас, Мария-Тереза; Толстов, Янис; Гёруп, Оле; Мансухани, Махеш М.; Свердлов, Стивен Х.; Чаудхари, Прит М.; Кирквуд, Джон М.; Налесник, Майкл А.; Кант, Джеффри А.; Вайс, Лоуренс М.; Мур, Патрик С.; Чанг, Юань (15 сентября 2009 г.). «Инфекция полиомавирусом клеток Меркеля человека I. Экспрессия Т-антигена MCV в клеточной карциноме Меркеля, лимфоидных тканях и лимфоидных опухолях» . Международный журнал рака . 125 (6): 1243–1249. дои : 10.1002/ijc.24510 . ПМК   6388400 . ПМИД   19499546 .
  14. ^ Jump up to: а б Кук, Дебора Л.; Фрилинг, Гретхен В. (апрель 2016 г.). «Карцинома Меркеля: обзор и обновленная информация о современных концепциях». Диагностическая гистопатология . 22 (4): 127–133. дои : 10.1016/j.mpdhp.2016.04.002 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и ж Макдональд, Марго; Ты, Цзяньсинь (2017). «Полиомавирус клеток Меркеля: новый ДНК-вирус, связанный с раком человека». Рак, связанный с инфекционными агентами: эпидемиология и молекулярная биология . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 1018. С. 35–56. дои : 10.1007/978-981-10-5765-6_4 . ISBN  978-981-10-5764-9 . ПМИД   29052131 .
  16. ^ Jump up to: а б с д ДеКаприо, Джеймс А. (11 сентября 2017 г.). «Полиомавирус клеток Меркеля и карцинома клеток Меркеля» . Философские труды Королевского общества B: Биологические науки . 372 : 20160276.doi : (1732 ) 10.1098/rstb.2016.0276 . ПМЦ   5597743 . ПМИД   28893943 .
  17. ^ Уолш, Норин М.Г. (июль 2001 г.). «Первичный нейроэндокринный (клеточный рак Меркеля) рак кожи: морфологическое разнообразие и его последствия». Патология человека . 32 (7): 680–689. дои : 10.1053/hupa.2001.25904 . ПМИД   11486166 .
  18. ^ Тадмор, Т.; Авив, А.; Поллиак, А. (февраль 2011 г.). «Рак из клеток Меркеля, хронический лимфоцитарный лейкоз и другие лимфопролиферативные заболевания: старая связь с возможными новыми вирусными связями» . Анналы онкологии . 22 (2): 250–256. дои : 10.1093/annonc/mdq308 . ПМИД   20587511 .
  19. ^ Саншайн, Джей Си; Джахчан, Н.С.; Сейдж, Дж.; Чой, Дж. (11 января 2018 г.). «Существуют ли множественные клетки происхождения карциномы Меркеля?» . Онкоген . 37 (11): 1409–1416. дои : 10.1038/s41388-017-0073-3 . ПМЦ   5854515 . ПМИД   29321666 .
  20. ^ Jump up to: а б Раунд, Джон Чарльз; Бонони, Илария; Пуоццо, Андреа; Говони, Марчелло; Фоски, Валентина; Ланца, Джованни; Гафа, Роберта; Габорио, Полина; Тузе, Франсуаза Антуан; Селватичи, Рита; Мартини, Фернанда; Тоньон, Мауро (15 июля 2017 г.). «Карцинома из клеток Меркеля, возникающая у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получавших лечение биологическими препаратами, включая анти-ФНО» . Клинические исследования рака . 23 (14): 3929–3934. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-16-2899 . hdl : 11392/2378829 . ПМИД   28174236 .
  21. ^ Jump up to: а б Эмбер, Кайл; Маклеод, Майкл П.; Нури, Кейван (февраль 2013 г.). «Полиомавирус клеток Меркеля и его участие в карциноме клеток Меркеля». Дерматологическая хирургия . 39 (2): 232–238. дои : 10.1111/dsu.12079 . ПМИД   23387356 . S2CID   41973334 .
  22. ^ Энгельс, Эрик А; Фриш, Мортен; Гедерт, Джеймс Дж; Биггар, Роберт Дж; Миллер, Роберт В. (февраль 2002 г.). «Рак Меркеля и ВИЧ-инфекция» . Ланцет . 359 (9305): 497–498. дои : 10.1016/S0140-6736(02)07668-7 . ПМИД   11853800 . S2CID   11934339 .
  23. ^ Jump up to: а б с д Беккер, Юрген К.; Стэнг, Андреас; Хаузен, Аксель зур; Фишер, Николь; ДеКаприо, Джеймс А.; Тотхилл, Ричард В.; Лингаа, Рикке; Хансен, Улла Кринг; Риттер, Катрин; Нгием, Пол; Бичакджян, Кристофер К.; Угурель, Сельма; Шрама, Дэвид (30 ноября 2017 г.). «Эпидемиология, биология и терапия карциномы Меркеля: выводы проекта ЕС IMMOMEC» . Иммунология рака, иммунотерапия . 67 (3): 341–351. дои : 10.1007/s00262-017-2099-3 . ПМК   6015651 . ПМИД   29188306 .
  24. ^ Jump up to: а б с Табачник-Черный, Шира; Пуллиам, Томас; Черч, Кэндис; Коэлле, Дэвид М.; Нгием, Пол (27 марта 2020 г.). «Карцинома Меркеля, вызванная полиомавирусом: перспективы разработки терапевтической вакцины» . Молекулярный канцерогенез . 59 (7): 807–821. дои : 10.1002/mc.23190 . ПМЦ   8238237 . ПМИД   32219902 .
  25. ^ Jump up to: а б с Хармс, Пол В.; Хармс, Келли Л.; Мур, Патрик С.; ДеКаприо, Джеймс А.; Нгием, Пол; Вонг, Майкл К.К.; Браунелл, Исаак; Международный семинар по исследованию клеточной карциномы Меркеля (IWMCC), рабочая группа. (4 октября 2018 г.). «Биология и лечение клеточного рака Меркеля: современное понимание и приоритеты исследований» . Обзоры природы Клиническая онкология . 15 (12): 763–776. дои : 10.1038/s41571-018-0103-2 . ПМК   6319370 . ПМИД   30287935 .
  26. ^ де Виссер, Карин Э.; Эйхтен, Александра; Куссенс, Лиза М. (январь 2006 г.). «Парадоксальная роль иммунной системы при развитии рака». Обзоры природы Рак . 6 (1): 24–37. дои : 10.1038/nrc1782 . ПМИД   16397525 . S2CID   29491641 .
  27. ^ Нгуен, Остин Хай; Тахсин, Ахмед И.; Водрей, Адам М.; Капонетти, Габриэль К.; Хуэртер, Кристофер Дж. (25 января 2017 г.). «Клинические особенности и лечение карциномы Меркеля вульвы: систематический обзор» . Исследования и практика гинекологической онкологии . 4 (1): 2. дои : 10.1186/s40661-017-0037-x . ПМЦ   5264489 . ПМИД   28138393 .
  28. ^ Jump up to: а б с д Амарал, Тереза; Лейтер, Ульрика; Гарбе, Клаус (16 сентября 2017 г.). «Рак из клеток Меркеля: эпидемиология, патогенез, диагностика и терапия». Обзоры эндокринных и метаболических расстройств . 18 (4): 517–532. дои : 10.1007/s11154-017-9433-0 . ПМИД   28916903 . S2CID   3937505 .
  29. ^ Jump up to: а б с д «Руководство NCCN, версия 1.2023, карцинома Меркеля» (PDF) . Национальная комплексная онкологическая сеть . 10 апреля 2023 г.
  30. ^ «Защита от солнца» . Всемирная организация здравоохранения . Проверено 28 марта 2018 г.
  31. ^ «Руководство по профилактике – SkinCancer.org» . www.skincancer.org . Проверено 28 марта 2018 г.
  32. ^ «Предотвратить рак кожи | Американская академия дерматологии» . www.aad.org . Проверено 28 марта 2018 г.
  33. ^ Папе, Эмелин; Резвой, Николас; Пенель, Николас; Саллерон, Джулия; Мартино, Вероника; Геррески, Пьер; Дзивниэль, Вероника; Даррас, Софи; Мирабель, Ксавье; Мортье, Лоран (ноябрь 2011 г.). «Только лучевая терапия при клеточном раке Меркеля: сравнительное и ретроспективное исследование 25 пациентов». Журнал Американской академии дерматологии . 65 (5): 983–990. дои : 10.1016/j.jaad.2010.07.043 . ПМИД   21641081 .
  34. ^ Jump up to: а б Венесс, Майкл; Фут, Мэтью; Гебски, Вал; Поулсен, Майкл (ноябрь 2010 г.). «Роль только лучевой терапии у пациентов с карциномой Меркеля: отчет об австралийском опыте 43 пациентов». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 78 (3): 703–709. дои : 10.1016/j.ijrobp.2009.08.011 . ПМИД   19939581 .
  35. ^ Гортман, Арон (2019). «Окончательная лучевая терапия местно-распространенного рака Меркеля области головы и шеи: отчет о случае» . Куреус . 11 (12): е6270. дои : 10.7759/cureus.6270 . ПМК   6937466 . ПМИД   31903306 .
  36. ^ Бичакджян, Кристофер К.; Оленцкий, Томас; Ааси, Сумайра З.; Алам, Мурад; Андерсен, Джеймс С.; Блицблау, Рэйчел; Боуэн, Глен М.; Контрерас, Карло М.; Дэниелс, Грегори А.; Декер, Рой; Фарма, Джеффри М.; Фишер, Крис; Гастман, Брайан; Гош, Картик; Грекин, Рой С.; Гроссман, Кеннет; Хо, Алан Л.; Льюис, Карл Д.; Потеря, Маниша; Лидиатт, Дэниел Д.; Мессина, Джейн; Нехал, Кишвер С.; Нгием, Пол; Пузанов Игорь; Шмультс, Крисалин Д.; Шаха, Ашок Р.; Томас, Валенсия; Сюй, Яохуэй Г.; Зик, Джон А.; Хоффманн, Карин Г.; Энг, Анита М. (11 июня 2018 г.). «Клеточная карцинома Меркеля, версия 1.2018, Рекомендации NCCN по клинической практике в онкологии» . Журнал Национальной комплексной онкологической сети . 16 (6): 742–774. дои : 10.6004/jnccn.2018.0055 . ПМК   9440150 . ПМИД   29891526 .
  37. ^ Jump up to: а б Беккер, Юрген К.; Стэнг, Андреас; ДеКаприо, Джеймс А.; Черрони, Лоренцо; Леббе, Селеста; Венесс, Майкл; Нгием, Пол (26 октября 2017 г.). «Рак из клеток Меркеля» . Обзоры природы. Учебники по болезням . 3 (1): 17077. doi : 10.1038/nrdp.2017.77 . ПМК   6054450 . ПМИД   29072302 .
  38. ^ Шарп, Арлин Х.; Паукен, Кристен Э. (13 ноября 2017 г.). «Разнообразные функции пути ингибирования PD1». Обзоры природы Иммунология . 18 (3): 153–167. дои : 10.1038/nri.2017.108 . ПМИД   28990585 . S2CID   3509381 .
  39. ^ ЛаФлер, Мартин В.; Мурояма, Юки; Дрейк, Чарльз Г.; Шарп, Арлин Х. (8 января 2018 г.). «Ингибиторы пути PD-1 в терапии опухолей» . Журнал иммунологии . 200 (2): 375–383. doi : 10.4049/jimmunol.1701044 . ПМЦ   5924692 . ПМИД   29311378 .
  40. ^ Топалян, Сюзанна Л.; Дрейк, Чарльз Г.; Пардолл, Дрю М. (апрель 2015 г.). «Блокада иммунных контрольных точек: общий подход к терапии рака» . Раковая клетка . 27 (4): 450–461. дои : 10.1016/j.ccell.2015.03.001 . ПМК   4400238 . ПМИД   25858804 .
  41. ^ FDA одобряет первое лечение редкой формы рака кожи. Пресс-релиз FDA, 23 марта 2017 г.
  42. ^ [1] Архивировано 19 августа 2013 г. в пресс-релизе Wayback Machine FDA от 19 декабря 2018 г.
  43. ^ Jump up to: а б «Иммунотерапия рака Меркеля | Карцинома Меркеля» . Проверено 14 мая 2020 г.
  44. ^ Номер клинического исследования NCT01913691 «Исследование препарата ипилимумаб при метастатическом раке клеток Меркеля» на сайте ClinicalTrials.gov.
  45. ^ Jump up to: а б Руководство AJCC по стадированию рака . Амин, Махул Б., Эдж, Стивен Б., Американский объединенный комитет по раку (Восьмое изд.). Швейцария. 2018-03-30. ISBN  978-3-319-40617-6 . OCLC   961218414 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) CS1 maint: другие ( ссылка ) [ нужна страница ]
  46. ^ «PDQ (запрос данных врача)» . Журнал JNCI Национального института рака . 105 (21): 1592–1593. 18 октября 2013 г. doi : 10.1093/jnci/djt327 .
  47. ^ «Уровни выживаемости при клеточном раке Меркеля по стадиям» . www.cancer.org . Проверено 3 марта 2018 г.
  48. ^ Сихто, Х.; Кукко, Х.; Колйонен, В.; Санкила, Р.; Болинг, Т.; Йоэнсуу, Х. (3 июня 2011 г.). «Инфекция полиомавирусом клеток Меркеля, большой Т-антиген, белок ретинобластомы и исход при карциноме клеток Меркеля» . Клинические исследования рака . 17 (14): 4806–4813. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-10-3363 . ПМИД   21642382 .
  49. ^ Стеценко Галина Юрьевна; Малекирад, Жаклин; Полсон, Келли Г.; Айер, Джаясри Г.; Тибодо, Рене М.; Нагасе, Котаро; Шмидт, Миранда; Сторер, Барри Э.; Аргени, Жолт Б.; Нгием, Пол (1 декабря 2013 г.). «Экспрессия p63 в клеточной карциноме Меркеля предсказывает плохую выживаемость, но может иметь ограниченную клиническую полезность» . Американский журнал клинической патологии . 140 (6): 838–844. дои : 10.1309/AJCPE4PK6CTBNQJY . ПМК   4074520 . ПМИД   24225752 .
  50. ^ Полсон, Келли Г.; Айер, Джаясри Г.; Тегедер, Эндрю Р.; Тибодо, Рене; Шелтер, Джанелл; Коба, Шиничи; Шрама, Дэвид; Симонсон, Уильям Т.; Лемос, Бьянка Д.; Берд, Дэвид Р.; Коэлле, Дэвид М.; Галлоуэй, Дениз А.; Леонард, Дж. Хелен; Мадлен, Маргарет М.; Аргени, Жолт Б.; Дисис, Мэри Л.; Беккер, Юрген К.; Клири, Мишель А.; Нгием, Пол (20 апреля 2011 г.). «Транскриптомные исследования клеточной карциномы Меркеля и подтверждение внутриопухолевой инвазии CD8+ лимфоцитов как независимого предсказателя выживаемости» . Журнал клинической онкологии . 29 (12): 1539–1546. дои : 10.1200/JCO.2010.30.6308 . ПМК   3082974 . ПМИД   21422430 .
  51. ^ Андеа, Алеодор А.; Койт, Дэниел Г.; Амин, Биджал; Бусам, Клаус Дж. (1 ноября 2008 г.). «Рак из клеток Меркеля» . Рак . 113 (9): 2549–2558. дои : 10.1002/cncr.23874 . ПМИД   18798233 . S2CID   33020916 .
  52. ^ Асгари, Марьям М.; Сокол, Моника М.; Уортон, Э. Маргарет; Айер, Джаясри; Полсон, Келли Г.; Нгием, Пол (1 июля 2014 г.). «Влияние переменных хозяина, опухоли, диагностики и лечения на исходы в большой когорте пациентов с клеточной карциномой Меркеля» . JAMA Дерматология . 150 (7): 716–23. дои : 10.1001/jamadermatol.2013.8116 . ПМК   4141075 . ПМИД   24807619 .
  53. ^ Полсон, Келли Г.; Бхатия, Шайлендер (11 июня 2018 г.). «Достижения в иммунотерапии метастатического рака Меркеля: Руководство для врача» . Журнал Национальной комплексной онкологической сети . 16 (6): 782–790. дои : 10.6004/jnccn.2018.7049 . ПМИД   29891528 .
  54. ^ Полсон, Келли Г.; Льюис, Кристофер В.; Редман, Мэри В.; Симонсон, Уильям Т.; Лисберг, Аарон; Риттер, Дебора; Моришима, Тихиро; Хатчинсон, Кэтлин; Мудгистратова, Лола; Блом, Астрид; Айер, Джаясри; Мошири, Ата С.; Тарабадкар, Эрика С.; Картер, Джозеф Дж.; Бхатия, Шайлендер; Кавасуми, Масаоки; Галлоуэй, Дениз А.; Венер, Марк Х.; Нгием, Пол (15 апреля 2017 г.). «Антитела к вирусным онкопротеинам как маркер рецидива карциномы Меркеля: проспективное проверочное исследование» . Рак . 123 (8): 1464–1474. дои : 10.1002/cncr.30475 . ПМЦ   5384867 . ПМИД   27925665 .
  55. ^ Jump up to: а б Шадендорф, Дирк; Леббе, Селеста; цур Хаузен, Аксель; Аврил, Мари-Франсуаза; Харихаран, Субраманиан; Бхармал, Муртуза; Беккер, Юрген К. (январь 2017 г.). «Рак из клеток Меркеля: эпидемиология, прогноз, терапия и неудовлетворенные медицинские потребности» . Европейский журнал рака . 71 : 53–69. дои : 10.1016/j.ejca.2016.10.022 . ПМИД   27984768 .
  56. ^ Jump up to: а б Полсон, Келли Г.; Пак, Сон Юн; Вандевен, Натали А.; Лашанс, Кристина; Томас, Ханна; Шапюи, Од Г.; Хармс, Келли Л.; Томпсон, Джон А.; Бхатия, Шайлендер; Стэнг, Андреас; Нгием, Пол (март 2018 г.). «Рак из клеток Меркеля: текущая заболеваемость в США и прогнозируемый рост в зависимости от меняющейся демографии» . Журнал Американской академии дерматологии . 78 (3): 457–463.e2. дои : 10.1016/j.jaad.2017.10.028 . ПМК   5815902 . ПМИД   29102486 .
  57. ^ Ходжсон, Николь К. (1 января 2005 г.). «Рак из клеток Меркеля: изменение тенденций заболеваемости». Журнал хирургической онкологии . 89 (1): 1–4. дои : 10.1002/jso.20167 . ПМИД   15611998 . S2CID   27828135 .
  58. ^ Гарнески, Келли М.; Варкола, Эшли Х.; Фэн, Цинхуа; Кивиат, Нэнси; Леонард, Дж. Хелен; Нгием, Пол (2009). «Полиомавирус клеток Меркеля чаще встречается в опухолях карциномы клеток Меркеля в Северной Америке, чем в Австралии» . Журнал исследовательской дерматологии . 129 (1): 246–248. дои : 10.1038/jid.2008.229 . ПМК   2605200 . ПМИД   18650846 .
  59. ^ Ховард, РА; Дорес, генеральный директор; Кертис, Р.Э.; Андерсон, ВФ; Трэвис, LB (1 августа 2006 г.). «Рак из клеток Меркеля и множественный первичный рак» . Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 15 (8): 1545–1549. doi : 10.1158/1055-9965.EPI-05-0895 . ПМИД   16896047 .
  60. ^ Меркель, Ф (1875 г.). « Зондовые клетки и зондовые тельца у домашних животных и человека». Архив микроскопической анатомии (на немецком языке). 11 (1): 636–652. дои : 10.1007/BF02933819 . S2CID   83793552 .
  61. ^ Токер, Сирил (январь 1972 г.). «Трабекулярный рак кожи». Архив дерматологии . 105 (1): 107–110. дои : 10.1001/archderm.1972.01620040075020 . ПМИД   5009611 .
  62. ^ Отчеты сотрудников и телеграмм (12 декабря 2004 г.). «Дэвид Брудной, 64 года; разговор радиоведущего был слышен в 38 штатах» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 25 апреля 2022 г.
  63. ^ Некрологи, Телеграф (10 июня 2018 г.). «Мария Буэно, трехкратная чемпионка Уимблдона в одиночном разряде среди женщин – некролог» . Телеграф .
  64. ^ Некролог JimmyBuffett.com (01 сентября 2023 г.). «Джимми Баффет 1946-2023» . Джимми Баффет.com . Проверено 2 сентября 2023 г.
  65. ^ «Коуплендс помогает спасти жизнь семейного врача» . www.lsuhsc.edu . Проверено 25 апреля 2022 г.
  66. ^ Фарук, Саджид (28 октября 2011 г.). «В свидетельстве о смерти Эла Дэвиса указана причина смерти» . КНТВ . Проверено 3 сентября 2023 г.
  67. ^ Шапиро, Т. Рис (18 января 2012 г.). «Умер Эдвард Дж. Дервински, первый секретарь Департамента по делам ветеранов» . Вашингтон Пост . ISSN   0190-8286 . Проверено 25 апреля 2022 г.
  68. ^ Мартин, Дуглас (1 ноября 2012 г.). «Джон Фитч, гламурный гонщик с чутьем на опасность, умер в возрасте 95 лет» . Нью-Йорк Таймс . ISSN   0362-4331 . Проверено 25 апреля 2022 г.
  69. ^ Колкер, Дэвид (6 февраля 2014 г.). «Леонард Хиршан умирает в 86 лет; давний агент Клинта Иствуда» . Лос-Анджелес Таймс . Проверено 3 сентября 2023 г.
  70. ^ Ярдли, Уильям (9 апреля 2014 г.). «Генерал Карл Э. Манди-младший, откровенный лидер морской пехоты, умер в возрасте 78 лет» . Нью-Йорк Таймс . ISSN   0362-4331 . Проверено 25 апреля 2022 г.
  71. ^ Keepnews, Питер (12 сентября 2007 г.). «Умер Джо Завинул, 75 лет, пионер джаз-фьюжн» . Нью-Йорк Таймс .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Merkel-cell_carcinoma&oldid=1231651590"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: c0372fb3665060967ffe1716a36db471__1719657960
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/c0/71/c0372fb3665060967ffe1716a36db471.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Merkel-cell carcinoma - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)