Фолликулярная дендритноклеточная саркома
| Фолликулярная дендритноклеточная саркома | |
|---|---|
 | |
| Микрофотография, показывающая фолликулярную дендритно-клеточную саркому. Раковые клетки крупнее и имеют бледно окрашенные ядра. Меньшие (доброкачественные) вкрапления лимфоцитов (темно-синие) встречаются часто и позволяют предположить диагноз. Пятно H&E . | |
| Специальность | онкология  |
Фолликулярная дендритноклеточная саркома (ФДКС) — крайне редкое новообразование . Хотя существование опухолей FDC было предсказано Леннертом в 1978 году, опухоль не была полностью признана самостоятельным раком до 1986 года, после того, как она была охарактеризована Мондой и соавт. [1] [2] На его долю приходится лишь 0,4% сарком мягких тканей , но он имеет значительный рецидивный и метастатический потенциал и считается злокачественным новообразованием средней степени. [3] Основным препятствием в лечении FDCS является неправильный диагноз. Это недавно охарактеризованный рак, и из-за сходства его проявлений и маркеров с лимфомой как ходжкинского, так и неходжкинского подтипов диагностика FDCS может быть затруднена. [4] Благодаря недавним достижениям в области биологии рака были созданы более совершенные диагностические тесты и химиотерапевтические агенты для более точной диагностики и лечения FDCS. [ нужна ссылка ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Фолликулярные дендритные клетки локализуются в зародышевых центрах лимфоидных фолликулов и играют важную роль в регуляции реакции зародышевого центра и презентации антигенов В-клеткам. [5] [6] Большинство случаев FDCS развиваются в лимфатических узлах, но около 30% развиваются в экстранодальных участках. В 1998 году крупнейшим исследованием этого заболевания был ретроспективный обзор пятидесяти одного пациента. [7] Из этих пятидесяти одного пациента не было обнаружено убедительной закономерности в отношении возраста, пола, расы или проявления. Средний возраст пациентов составлял 41 год (диапазон 14–76 лет), и хотя в большинстве случаев наблюдалась шейная и подмышечная лимфаденопатия , в 17 случаях наблюдалась экстранодальная локализация, включая печень, селезенку, кишечник и поджелудочную железу. [7] При таком разнообразии историй болезни ни одна определенная причина не была связана с FDCS. Однако были некоторые доказательства того, что предыдущее воздействие вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) или диагноз болезни Кастлемана может увеличить риск развития FDCS - в медицинской литературе 2000 года сообщалось, что примерно 12% всех случаев опухолей FDC связаны с ВЭБ с вариабельностью в разных органах, но роль ВЭБ в патогенезе опухоли ФДК остается неясной; и EBV, по-видимому, не играет роли в процессе трансформации болезни Кастлемана в саркому FDC, поскольку все случаи, обнаруженные в отчете, связанные с болезнью Кастлемана, были EBV-отрицательными. [8] [9] [10]
Симптомы FDCS различаются и во многом зависят от части тела, в которой развивается опухоль. Наиболее частым симптомом является безболезненное опухание лимфатических узлов. Однако сам по себе этот симптом не является окончательным, поскольку он связан со многими другими заболеваниями, включая простуду. Другие симптомы включают кашель, боль в горле, затруднение глотания, потерю веса и усталость. В случаях, когда заболевание локализуется в экстранодальных участках за пределами области головы и шеи, наблюдаются органоспецифические симптомы. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Окрашивание
[ редактировать ]Пролиферация клеток FDC характерна для многих неопластических состояний, включая фолликулярную гиперплазию , фолликулярную лимфому , преобладание узловых лимфоцитов, болезнь Ходжкина и ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому . [11] Несмотря на то, что в 1986 году FDCS наконец была признана самостоятельным заболеванием, диагностика FDCS по-прежнему затруднена. Клетки FDC большие, содержат два ядра и образуют кластеры с лимфоцитами, что затрудняет их различение при окрашивании. Эти клетки лучше всего визуализируются при иммуноокрашивании с использованием маркеров FDC CD21, CD35, R4/23, кластерина и KiM4p. [11] Маркерный анализ также привел к спорам о происхождении типа клеток; он коэкспрессирует CD45, общий антиген лейкоцитов, и CD15, общий антиген моноцитов. [7] Из-за споров и сложности окрашивания патологоанатомический диагноз часто требует также морфологического, цитохимического и электронного микроскопического анализа. [7]
Клеточные мутации
[ редактировать ]Клеточные аномалии, обнаруженные в опухоли FDCS, использовались в диагностических целях. Характерно, что FDCS имеют микротубулоретикулярные структуры (MTRS) и повышенный уровень внутриклеточного кластерина . [12] [13] MTRS способствуют образованию микротрубочек во многих структурах, включая митотическое веретено, во время деления клеток. Это способствует многим признакам рака, включая пролиферативную передачу сигналов, активацию роста и репликативное бессмертие. [14] Кластерин представляет собой гетеродимерный белок, который способствует удалению клеточного мусора и участвует в апоптозе. Кластерин можно окрасить, чтобы отличить FDCS, и он участвует во многих важных признаках рака, включая устойчивость к гибели клеток и уклонение от супрессоров роста. [14]
Уход
[ редактировать ]НАРЕЗАТЬ
[ редактировать ]На момент открытия фолликулярной дендритно-клеточной саркомы информации о влиянии на нее химиотерапии и лучевой терапии не существовало. Лучшее, что могли сделать врачи, — это попробовать существующие химиотерапевтические средства. При отсутствии доказательств клинической пользы химиотерапии многие из первых случаев лечились исключительно полной резекцией и/или лучевой терапией. Однако у 12 из 31 пациента, перенесших хирургическое вмешательство в качестве основного лечения, случился рецидив. [7] Из пациентов, перенесших операцию и лучевую терапию, у 2 из 8 случился рецидив. [7] Стало очевидным, что необходимы лучшие варианты лечения. Будучи настолько похожим на лимфомы, врачи начали использовать у пациентов с FDCS общий режим химиотерапии лейкемии и неходжкинской лимфомы: CHOP . [ нужна ссылка ]
Схема CHOP состоит из циклофосфамида , доксорубицина , онковина и преднизолона (CHOP). Все они используют разные пути, общие для раковых клеток. Циклофосфамид замедляет или останавливает рост клеток. Он нацелен на клетки, которые быстро делятся, включая раковые клетки, которые самодостаточны в отношении сигналов роста и нечувствительны к сигналам, препятствующим росту. Что еще более важно, биологическое действие циклофосфамида зависит от дозы. [15] В высоких дозах он очень цитотоксичен; его метаболит фосфоромид добавляет алкильную группу к положению N7 гуанина, что приводит к остановке роста и гибели клеток. Метаболит образуется только в клетках с низким уровнем цитоплазматической альдегиддегидрогеназы (АЛДГ), что приводит к относительно низкой химиотерапевтической токсичности в других нераковых клетках, таких как костный мозг. Он также является иммунодепрессантом и уменьшает воспалительную реакцию. В низких дозах он менее цитотоксичен, но проявляет некоторые антиангиогенные свойства. Механизм не до конца понятен; Считается, что он мешает факторам роста VEGF, вырабатываемым в микроокружении опухоли и вокруг него. [16]
Доксорубицин препятствует росту и репликации клеток путем интеркалирования в ДНК. Это мешает топоизомеразе II расслаблять цепи ДНК и ингибирует транскрипцию. Недавние исследования также показали, что доксорубицин может участвовать в пути PI3K/AKT/mTOR . [17] Важным признаком рака является то, что Akt является частью путей выживания клеток путем ингибирования апоптоза. Имеются также доказательства того, что Akt участвует в ангиогенезе и созревании сосудов. [18] Активация пути PI3K/AKT/mTOR опосредует выработку VEGF в клетках. [18] Таким образом, доксорубицин играет двойную роль в лечении рака: он подавляет выживаемость клеток (вызывает апоптоз) и уменьшает ангиогенез. [ нужна ссылка ]
Онковин, более известный как винкристин, является ингибитором митоза. Он связывается с димерами тубулина, ингибируя сборку структур микротрубочек, таких как цитоскелет и митотическое веретено. Хотя этот препарат до сих пор не может строго воздействовать на раковые клетки, раковые клетки имеют более высокий средний оборот микротрубочек, что делает их более восприимчивыми к цитотоксичности онковина. Преднизолон, последний препарат в комбинированной терапии CHOP, представляет собой кортикостероид, действующий как иммунодепрессант. [ нужна ссылка ]
Хотя некоторые результаты наблюдались у пациентов с FDCS, получавших CHOP, они были далеки от постоянства. Использование схемы химиотерапии, разработанной для лечения другого рака, — это архаичный способ лечения заболевания по принципу «догадайся и проверь». В 2008 году был опубликован самый крупный обзор FDCS в виде ретроспективного анализа 98 пациентов, и авторы рекомендовали, чтобы хирургическое вмешательство без адъювантного лечения было стандартом лечения FDCS. [19] У пациентов, получавших только хирургическое вмешательство, частота рецидивов составляла 40%, а у пациентов, получавших адъювантную терапию после операции, частота рецидивов существенно не отличалась. [19] Лучевая и/или химиотерапия не оказали существенного влияния на улучшение безрецидивной выживаемости пациентов. Однако с развитием нашего понимания отличительных признаков рака разрабатываются новые подходы к специфическому нацеливанию и лечению FDCS. [ нужна ссылка ]
(ПЭГ)-липосомальный доксорубицин
[ редактировать ]Одним из таких достижений является доставка доксорубицина. Хотя доксорубицин является эффективным индуктором апоптоза, он быстро выводится из организма. При загрузке ПЭГ-липосомы доксорубицином время циркуляции и локализация в опухолях значительно увеличиваются. [3] Раковые опухоли характеризуются обширным ангиогенезом и неплотной сосудистой сетью, что приводит к естественному накоплению ПЭГ-липосом в опухоли. Это также позволяет пациентам получать все меньше и меньше доз препарата и испытывать меньше побочных эффектов.
Таксотер и гемцитабин
[ редактировать ]
Новые случаи заболевания также начинают лечить с помощью таксотера и гемцитабина . Таксотер аналогичен Онковину, используемому при CHOP; он необратимо связывает бета-тубулин, останавливая образование микротрубочек. Однако у Таксотера есть дополнительное преимущество; он также фосфорилирует bcl-2, чтобы остановить антиапоптотический путь. [20] Двойной эффект таксотера на интегральные пути развития рака делает его более мощным препаратом, чем Онковин. Гемцитабен является аналогом нуклеозида и при включении в ДНК во время репликации приводит к апоптозу; фтор на 2'-атоме углерода предотвращает присоединение других нуклеозидов. [21] Однако наиболее важной частью этой комбинированной терапии является синергизм между препаратами. Хотя исследователи не совсем уверены в механизме действия, существуют доказательства синергического эффекта таксотера и гемцитабина при их совместном использовании. [22] [23] Это позволяет снизить дозы каждого отдельного агента с усилением апоптотической реакции. [ нужна ссылка ]
Исследовать
[ редактировать ]Все достижения в понимании и лечении FDCS связаны с достижениями в области других видов рака. Финансирование исследований трудно найти, и, поскольку рак настолько редкий, FDCS не получает денежного приоритета. CHOP, гемцитабин и таксотер изначально были разработаны для лечения других видов рака, но взаимные мутации позволяют использовать его при FDCS. Отличительные признаки рака помогли врачам осознать, что между, казалось бы, очень разными типами рака существуют биологические сходства, которые можно использовать для разработки новых, более эффективных планов лечения. [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Леннерт, Карл (1978). Злокачественные лимфомы, кроме болезни Ходжкина, гистология, цитология, ультраструктура, иммунология . Берлин: Springer-Verlag. стр. 59–64. ISBN 978-0-387-08020-8 .
- ^ Монда, Лорен; Варнке, Роджер; Розаи, Хуан (1986). «Первичное злокачественное новообразование лимфатических узлов с признаками, указывающими на дифференцировку клеток дендритной сети. Отчет о 4 случаях» . Американский журнал патологии . 122 (3): 562–72. ПМК 1888214 . ПМИД 2420185 .
- ^ Jump up to: а б Шарп, Мириам; Истхоуп, Стефани Э.; Китинг, Джиллиан М.; Лэмб, Харриет М. (2002). «Полиэтиленгликоль-липосомальный доксорубицин: обзор его использования в лечении солидных и гематологических злокачественных опухолей и саркомы Капоши, связанной со СПИДом» . Наркотики . 62 (14): 2089–126. дои : 10.2165/00003495-200262140-00012 . ПМИД 12269857 . S2CID 46974328 .
- ^ Фонсека, Рафаэль; Теффери, Аялью; Стриклер, Джон Г. (1997). «Фолликулярная дендритноклеточная саркома, имитирующая диффузную крупноклеточную лимфому: отчет о случае» . Американский журнал гематологии . 55 (3): 148–55. doi : 10.1002/(SICI)1096-8652(199707)55:3<148::AID-AJH6>3.0.CO;2-S . ПМИД 9256295 .
- ^ Коско, Мари Х.; Грей, Дэвид (1992). «Сигналы, участвующие в реакциях зародышевого центра». Иммунологические обзоры . 126 : 63–76. дои : 10.1111/j.1600-065X.1992.tb00631.x . ПМИД 1597321 . S2CID 6172404 .
- ^ Тью, Джон Г.; Коско, Мари Х.; Бертон, Грегори Ф.; Сакал, Андрас К. (1990). «Фолликулярные дендритные клетки как вспомогательные клетки». Иммунологические обзоры . 117 : 185–211. дои : 10.1111/j.1600-065X.1990.tb00573.x . ПМИД 2258191 . S2CID 5556197 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Фонсека, Р.; Ямакава, М.; Накамура, С.; Ван Херде, П.; Миеттинен, М.; Шек, ТВН; Дженсен, О. Мире; Руссле, MC; Теффери, А. (1998). «Фолликулярная дендритноклеточная саркома и саркома интердигитальных ретикулумальных клеток: обзор» . Американский журнал гематологии . 59 (2): 161–7. doi : 10.1002/(SICI)1096-8652(199810)59:2<161::AID-AJH10>3.0.CO;2-C . ПМИД 9766802 .
- ^ Биддл, Дэвид А.; Ро, Джэ Ю.; Юн, Гил С.; Йонг, Яп-Ванг Х.; Айяла, Альберто Дж.; Ордонес, Нельсон Г.; Ро, Дж (2002). «Экстранодальная фолликулярная дендритноклеточная саркома области головы и шеи: три новых случая с обзором литературы» . Современная патология . 15 (1): 50–8. doi : 10.1038/modpathol.3880489 . ПМИД 11796841 .
- ^ Чэнь Цзе-Цзин; Го Цзэн-тонг; Нг Квай-Фонг (2001). «Фолликулярная дендритноклеточная опухоль печени: клинико-патологическое исследование двух случаев и вируса Эпштейна-Барра» . Современная патология . 14 (4): 354–360. doi : 10.1038/modpathol.3880315 . ПМИД 11301353 .
- ^ Хоригучи Х.; Мацуи-Хоригути М.; Саката Х.; Ичиносе М.; Ямамото Т.; Фудзивара М.; Осе Х. (февраль 2004 г.). «Воспалительная псевдотумороподобная фолликулярная дендритноклеточная опухоль селезенки». Международная патология . 54 (2): 124–131. дои : 10.1111/j.1440-1827.2004.01589.x . ПМИД 14720144 . S2CID 8651824 .
- ^ Jump up to: а б Чан, Джон К.С.; Флетчер, Кристофер DM; Нейлер, Саймон Дж.; Купер, Кум (1997). «Фолликулярная дендритно-клеточная саркома» . Рак . 79 (2): 294–313. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19970115)79:2<294::AID-CNCR13>3.0.CO;2-W . ПМИД 9010103 .
- ^ Оно, Юрий; Терашима, Кадзуо; Лю, Айминь; Ёкояма, Мунехиро; Йокосима, Кадзухиро; Мизуками, Мики; Ватанабэ, Кен; Мочимару, Йоко; и др. (2009). «Фолликулярная дендритноклеточная саркома с микротубулоретикулярной структурой и продукцией вирусоподобных частиц in vitro». Международная патология . 59 (5): 332–44. дои : 10.1111/j.1440-1827.2009.02375.x . ПМИД 19432677 . S2CID 41080132 .
- ^ Грогг, Карен Л; Мейкон, Уильям Р.; Куртин, Пол Дж; Насименто, Антонио Дж (2004). «Обзор экспрессии кластерина и фасцина в саркомах и новообразованиях веретенообразных клеток: сильное иммуноокрашивание кластерином высокоспецифично для опухоли фолликулярных дендритных клеток» . Современная патология . 18 (2): 260–6. doi : 10.1038/modpathol.3800294 . ПМИД 15467709 .
- ^ Jump up to: а б с Ханахан, Дуглас; Вайнберг, Роберт А. (2011). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–74. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ПМИД 21376230 .
- ^ Николини, А; Манчини, П; Феррари, П; Ансельми, Л; Тартарелли, Дж; Бонацци, В; Карпи, А; Джардино, Р. (2004). «Пероральный циклофосфамид в низких дозах при метастатическом гормонорефрактерном раке предстательной железы (MHRPC)». Биомедицина и фармакотерапия . 58 (8): 447–50. дои : 10.1016/j.biopha.2004.08.006 . ПМИД 15464874 .
- ^ Нелиус, Томас; Клатте, Тобиас; Ризе, Вернер; Хейнс, Аллан; Филлер, Стефани (2009). «Клинические результаты пациентов с гормонорезистентным раком простаты, резистентным к доцетакселу, получавших метрономную химиотерапию второй линии на основе циклофосфамида». Медицинская онкология . 27 (2): 363–7. дои : 10.1007/s12032-009-9218-8 . ПМИД 19365737 . S2CID 27539332 .
- ^ Вендель, Ханс-Гвидо; Станчина, Элиза де; Фридман, Джордан С.; Малина, Абба; Рэй, Сагарика; Коган, Скотт; Кордон-Кардо, Карлос ; Пеллетье, Джерри; Лоу, Скотт В. (2004). «Передача сигналов выживания с помощью Akt и eIF4E при онкогенезе и терапии рака». Природа . 428 (6980): 332–7. Бибкод : 2004Natur.428..332W . дои : 10.1038/nature02369 . ПМИД 15029198 . S2CID 4426215 .
- ^ Jump up to: а б Чен, Джухуа; Соманатх, Пайанингал Р.; Разоренова, Ольга; Чен, Уильям С; Привет, Ниссим! Борнштейн, Пол; Бызова, Татьяна В (2005). «Akt1 регулирует патологический ангиогенез, созревание сосудов и проницаемость in vivo» . Природная медицина . 11 (11): 1188–96. дои : 10.1038/nm1307 . ПМК 2277080 . ПМИД 16227992 .
- ^ Jump up to: а б Депас, Т; Спиталери, Г; Прунери, Дж; Курильяно, Дж; Нобераско, К; Луини, А; Андреони, Б; Тестори, А; Дебро, Ф (2008). «Дендритно-клеточная саркома: аналитический обзор литературы и представление пяти оригинальных случаев». Критические обзоры по онкологии/гематологии . 65 (1): 1–7. doi : 10.1016/j.critrevonc.2007.06.003 . ПМИД 17658269 .
- ^ Патан, Н.; Эм-Семпе, К; Китада, С; Басу, А; Халдар, С; Рид, Дж. К. (2001). «Препараты, нацеленные на микротрубочки, индуцируют фосфорилирование Bcl-2 и ассоциацию с Pin1» . Неоплазия . 3 (6): 550–9. дои : 10.1038/sj.neo.7900213 . ПМК 1506558 . ПМИД 11774038 .
- ^ Мини, Э.; Нобили, С; Качиагли, Б; Ландини, я; Маццеи, Т. (2006). «Клеточная фармакология гемцитабина» . Анналы онкологии . 17 : т7–12. дои : 10.1093/annonc/mdj941 . ПМИД 16807468 .
- ^ Леу, КМ; Острушка, ЖЖ; Шевах, Д; Залупский, М; Сондак, В; Бирманн, Дж. С.; Ли, Дж. С.; Кувье, К; и др. (2004). «Лабораторные и клинические данные синергической цитотоксичности последовательного лечения гемцитабином с последующим применением доцетаксела при лечении саркомы» . Журнал клинической онкологии . 22 (9): 1706–12. дои : 10.1200/JCO.2004.08.043 . ПМИД 15117993 .
- ^ Бэй, Жак-Оливье; Рэй-Кокард, Изабель; Файет, Жером; Лейвраз, Серж; Шерикс, Стефан; Пиперно-Нойманн, Софи; Шевро, Кристина; Исамберт, Николя; и др. (2006). «Комбинация доцетаксела и гемцитабина при 133 распространенных саркомах мягких тканей: ретроспективный анализ» . Международный журнал рака . 119 (3): 706–11. дои : 10.1002/ijc.21867 . ПМИД 16496406 .