✖


Jump to content

Винкристин

(Перенаправлено с Онковина )
Не путать с винбластином .
Винкристин
Клинические данные
Произношение / ˈ v ɪ n ˈ k r ɪ s tiː n / ⓘ [ 1 ]
Торговые названия Онковин, Винкасар, Маркибо и другие. [ 2 ]
Другие имена лейрокристин ки
AHFS / Drugs.com Монография
МедлайнПлюс а682822
Данные лицензии
Беременность
категория
  • АТ : Д
Маршруты
администрация 		внутривенный
код АТС
Юридический статус
Юридический статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность н/д (ненадежно всасывается в желудочно-кишечном тракте ) [ 3 ]
Связывание с белками ~44% [ 4 ]
Метаболизм Печень, в основном через CYP3A4 и CYP3A5. [ 3 ]
Период полувыведения От 19 до 155 часов (в среднем: 85 часов) [ 3 ]
Экскреция Фекалии (70–80%), моча (10–20%) [ 3 ]
Идентификаторы
Номер CAS
ПабХим CID
ИЮФАР/БПС
Лекарственный Банк
ХимическийПаук
НЕКОТОРЫЙ
КЕГГ
КЭБ
ХЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Информационная карта ECHA 100.000.289 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 46 Ч 56 Н 4 О 10
Молярная масса 824.972  g·mol −1
3D model ( JSmol )
 ☒Н проверятьИ  (что это?)   (проверять)

Винкристин , также известный как лейрокристин под торговой маркой Онковин и продаваемый, среди прочего, , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда типов рака . [ 5 ] Сюда входят острый лимфоцитарный лейкоз , острый миелоидный лейкоз , болезнь Ходжкина , нейробластома и мелкоклеточный рак легких . , среди прочего, [ 5 ] Его вводят внутривенно. [ 5 ]

Большинство людей испытывают некоторые побочные эффекты от лечения винкристином. [ 5 ] Обычно это вызывает изменение ощущений, выпадение волос, запоры, трудности при ходьбе и головные боли. [ 5 ] Серьезные побочные эффекты могут включать нейропатическую боль , повреждение легких или низкий уровень лейкоцитов , что увеличивает риск заражения. [ 5 ] Использование во время беременности может привести к врожденным дефектам . [ 5 ] Он работает, останавливая клетки от правильного деления . [ 5 ] Крайне важно не вводить его интратекально , так как это может привести к смерти. [ 6 ]

Винкристин был впервые выделен в 1961 году. [ 7 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 8 ] [ 9 ] Это алкалоид барвинка , который можно получить из мадагаскарского барвинка Catharanthus roseus . [ 7 ]

Медицинское использование

[ редактировать ]

Винкристин вводится внутривенно и используется в различных схемах химиотерапии . [ 3 ] Его основное применение - при неходжкинской лимфоме в рамках режима химиотерапии CHOP R-CVP, лимфоме Ходжкина в составе MOPP, COPP, BEACOPP или менее популярном Stanford V режиме химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), а также при лечении по поводу нефробластомы . [ 3 ] Он также используется для индукции ремиссии ОЛЛ с помощью дексаметазона и L -аспарагиназы , а также в сочетании с преднизоном для лечения детской лейкемии. [ 3 ] Винкристин иногда используется в качестве иммунодепрессанта , например, при лечении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП). [ 3 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Основными побочными эффектами винкристина являются вызванная химиотерапией периферическая нейропатия , , гипонатриемия , запор и выпадение волос .

Винкристин-индуцированная нейропатия является основным дозолимитирующим побочным эффектом. [ 10 ] Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией, может быть тяжелой и может стать причиной уменьшения или отказа от применения винкристина. Симптомы являются прогрессирующими и постоянными покалыванием, онемением, болью и повышенной чувствительностью к холоду, начиная с кистей и стоп и иногда поражая руки и ноги. [ 11 ] Одним из первых симптомов периферической невропатии является опущение стопы . Человеку с семейным анамнезом опущения стопы и/или болезни Шарко-Мари-Тута (ШМТ) следует избегать винкристина. [ 12 ] Исследование 2021 года показало, что анакинра может уменьшить нейропатию. [ 13 ] [ 14 ]

Случайное введение алкалоидов барвинка в позвоночный канал ( интратекальное введение) очень опасно, уровень смертности приближается к 100 процентам. В медицинской литературе описаны случаи восходящего паралича вследствие массивной энцефалопатии и демиелинизации спинномозговых нервов , сопровождающиеся непреодолимой болью и почти всегда приводящие к смерти. Несколько пациентов выжили после агрессивного и немедленного вмешательства. Спасательные меры заключаются в промывании спинномозговой жидкости и назначении защитных препаратов. [ 15 ] Дети могут добиться большего успеха после этой травмы. Один ребенок, которого во время инъекции подвергали агрессивному лечению, почти полностью выздоровел с легкими неврологическими нарушениями. [ 16 ] Значительная серия непреднамеренного интратекального введения винкристина произошла в Китае в 2007 году, когда было обнаружено, что партии цитарабина и метотрексата (оба часто используются интратекально), произведенные компанией Shanghai Hualian, были загрязнены винкристином. [ 17 ]

Чрезмерное употребление винкристина также может привести к лекарственной устойчивости из-за сверхэкспрессии p-гликопротеинового насоса (Pgp). Есть попытка преодолеть резистентность путем добавления производных и заместителей к молекуле винкристина. [ 18 ]

Механизм действия

[ редактировать ]

Винкристин действует частично за счет связывания с белком тубулина , останавливая полимеризацию димеров тубулина с образованием микротрубочек, в результате чего клетка не может разделить свои хромосомы во время метафазы . [ 19 ] Затем клетка подвергается апоптозу . [ 20 ] Молекула винкристина ингибирует выработку и созревание лейкоцитов . [ 21 ] Однако недостатком винкристина является то, что он влияет не только на деление раковых клеток. Он влияет на все быстро делящиеся типы клеток, что делает необходимым весьма специфическое введение препарата. [ 22 ]

Химия

[ редактировать ]

Натуральная экстракция винкристина из Catharanthus roseus производится с процентным выходом менее 0,0003%. По этой причине используются альтернативные методы производства синтетического винкристина. [ 23 ] Винкристин создается путем полусинтетического сочетания индольных алкалоидов виндолина и катарантина в растении барвинка. [ 24 ] Теперь его также можно синтезировать с помощью метода стереоконтролируемого полного синтеза, который сохраняет правильную стереохимию по C18' и C2'. Абсолютная стереохимия этих атомов углерода отвечает за противораковую активность винкристина. [ 23 ]

Инкапсуляция винкристина в липосомы повышает эффективность препарата винкристин и одновременно снижает нейротоксичность связанную с ним . Инкапсуляция в липосомы увеличивает концентрацию винкристина в плазме и срок его циркуляции в организме, а также позволяет препарату легче проникать в клетки. [ 25 ]

История

[ редактировать ]

Исследования 1950-х годов, использовавшиеся в качестве народного средства, показали, что розовый барвинок Catharanthus roseus содержит более 120 алкалоидов, многие из которых являются биологически активными, два наиболее важных из которых — винкристин и винбластин . Его использование в качестве противоопухолевого и антимутагенного средства хорошо описано в древней системе медицины Аюрведа и в народной культуре Мадагаскара и Южной Африки . [ 26 ] В двойных слепых контролируемых исследованиях не было обнаружено антидиабетических свойств. [ 27 ] Хотя первоначальные исследования его применения при сахарном диабете были разочаровывающими, открытие того, что он вызывает миелосупрессию (снижение активности костного мозга), привело к его изучению на мышах с лейкемией , чья продолжительность жизни была продлена за счет использования препарата барвинка. Обработка измельченного растения Скеллисольвом-Б (гексаном) с последующей экстракцией разбавленной винной кислотой и бензолом позволила получить активную фракцию. Эту фракцию далее хроматографировали на дезактивированном оксиде алюминия с использованием трихлорметана и бензола и разделяли по pH с использованием экстракции различными буферами с получением винкристина. [ 28 ]

Винкристин был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в июле 1963 года под торговым названием Онковин и продавался компанией Eli Lilly and Company . Первоначально препарат был разработан командой исследовательских лабораторий Lilly в Индианаполисе , где было продемонстрировано, что винкристин излечивает искусственно вызванную лейкемию у мышей и ремиссию острых лейкозов у ​​детей. [ 29 ]

Для производства винкристина требовалась одна тонна сушеных листьев барвинка, чтобы получить одну унцию винкристина. Барвинок выращивали на ранчо в Техасе. [ 30 ]

Общество и культура

[ редактировать ]

Поставщики

[ редактировать ]

До недавнего времени непатентованных лекарств поставщиками винкристина в США были два производителя : Teva и Pfizer . В 2019 году Teva прекратила производство винкристина, оставив Pfizer единственной компанией, занимающейся производством. [ нужна ссылка ] Teva заявила, что возобновит производство и ожидает, что он будет доступен в 2020 году. [ 31 ]

Дефицит

[ редактировать ]

В октябре 2019 года сообщалось о предстоящей нехватке; не существует адекватной замены для лечения детского рака. [ 32 ] К 2022 году дефицит винкристина продолжился. [ 33 ]

Споры

[ редактировать ]

Фармацевтическая биоразведка

[ редактировать ]

Происхождение винкристина обсуждается как пример фармацевтических биоразведок в области этноботаники и этномедицины . Некоторые считают, что растение Catharanthus roseus, из которого получают винкристин, и его народные средства являются эндемичными для Мадагаскара, и что Мадагаскару было отказано в гонорарах от продажи винкристина. [ 34 ] Тем не менее, катарантус розовый имеет документированную историю применения народной медицины в других местах. В 1963 году исследователи Лилли признали, что это растение использовалось в Бразилии для лечения кровотечений, цинги, зубной боли и хронических ран; в Британской Вест-Индии для лечения диабетических язв; а на Филиппинах и в Южной Африке — в качестве перорального гипогликемического средства, но не для лечения рака. [ 35 ]

Катарантус розовый был космополитическим видом еще до промышленной революции , и использование растения в народных средствах лечения предполагало общую биологическую активность при лечении диабета, а не рака. В середине восемнадцатого века ботаник Джудит Самнер зафиксировала прибытие Catharanthus roseus в лондонский медицинский сад Челси из Сада растений в Париже. Неясно, как растение впервые попало в Париж и подробности его происхождения на Мадагаскаре, за исключением сообщений о его транспортировке с Мадагаскара ранними европейскими исследователями. Винкристин первоначально распространялся по себестоимости, чтобы повысить доступность, но позже перешел на коммерческую модель, чтобы окупить затраты на производство и разработку. По мнению Майкла Брауна, винкристин, возможно, не является ярким примером фармацевтических биоразведок, но он демонстрирует, что фармацевтические препараты, имеющие историю использования в народной медицине, имеют претензии на интеллектуальную собственность, которые трудно распутать. [ 36 ]

Винкристин и путаница с другими препаратами в применении

[ редактировать ]

Винкристин был замешан в ряде медицинских ошибок. Имели место многочисленные случаи неправильного применения винкристина после того, как его перепутали с другими лекарственными средствами. При попадании в позвоночник (интратекально) он вызывает паралич и обычно смерть.

В 2003 году два австралийских фармацевта-онколога рекомендовали решение. Предлагаемая процедура заключается в приготовлении и введении винкристина в мини-пакете небольшого объема, а не в шприце, что физически предотвращает случайное присоединение шприца с винкристином к спинномозговой игле. Принятие этой более безопасной процедуры происходит медленно. [ 37 ]

Исследовать

[ редактировать ]

В 2012 году FDA одобрило липосомальную форму винкристина под торговой маркой Marqibo. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] Маркибо был добровольно снят с рынка США в ноябре 2021 года. [ 41 ]

С 2014 года версия винкристина, связанная с наночастицами, находилась в стадии разработки. [ 42 ]

В 1995 и 2006 годах малагасийские агрономы и американские политические экологи изучали производство Catharanthus roseus в окрестностях Форт-Дофина и Амбовомбе и его экспорт как естественного источника алкалоидов, используемых для производства винкристина, винбластина и других лекарств от рака на основе алкалоидов барвинка . Их исследования были сосредоточены на сборе диких корней и листьев барвинка с обочин дорог и полей и их промышленном выращивании на крупных фермах. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ «Винкристин» . Словарь.com . Random House, Inc. Архивировано из оригинала 9 ноября 2014 года . Проверено 9 ноября 2014 г.
  2. ^ «Словарь лекарств NCI» . НЦИ . 2 февраля 2011 г. Архивировано из оригинала 8 декабря 2015 года . Проверено 28 ноября 2015 г.
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Брейфилд А, изд. (13 декабря 2013 г.). «Винкристин» . Мартиндейл: Полный справочник лекарств . Фармацевтическая пресса. Архивировано из оригинала 8 апреля 2020 года . Проверено 15 апреля 2014 г.
  4. ^ «Дозировка Онковина, Винкасара PFS (винкристина), показания, взаимодействие, побочные эффекты и многое другое» . Справочник Медскейп . ВебМД. Архивировано из оригинала 16 апреля 2014 года . Проверено 16 апреля 2014 г.
  5. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час «Винкристина сульфат» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 02 января 2015 г. Проверено 2 января 2015 г.
  6. ^ Чотсампанчароен Т., Шрипорнсаван П., Вонгчанчайлерт М. (5 декабря 2015 г.). «Два фатальных случая случайного интратекального введения винкристина: уроки смерти». Химиотерапия . 61 (2): 108–110. дои : 10.1159/000441380 . eISSN   1421-9794 . ПМИД   26636546 . S2CID   22376877 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Равина Э (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам (1. Aufl. Ed.). Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 157–159. ISBN  9783527326693 . Архивировано из оригинала 01 августа 2017 г.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ ван де Вельде М.Э., Касперс Г.Л., Аббинк ФК, Вильгельм А.Дж., Кет Дж.К., ван ден Берг М.Х. (июнь 2017 г.). «Винкристин-индуцированная периферическая нейропатия у детей с раком: систематический обзор» . Критические обзоры по онкологии/гематологии . 114 : 114–130. doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.04.004 . ПМИД   28477739 .
  11. ^ дель Пино Б.М. (23 февраля 2010 г.). «Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией» . Бюллетень рака NCI . 7 (4): 6. Архивировано из оригинала 11 декабря 2011 г.
  12. ^ Граф В.Д., Ченс П.Ф., Ленш М.В., Энг Л.Дж., Липе Х.П., Берд Т.Д. (апрель 1996 г.). «Тяжелая винкристиновая нейропатия при болезни Шарко-Мари-Тута типа 1А». Рак . 77 (7): 1356–1362. doi : 10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-# . ПМИД   8608515 . S2CID   196362723 .
  13. ^ Старобова Х., Монтелеоне М., Адольф С., Батун Л., Сэндрок С.Дж., Тэй Б. и др. (май 2021 г.). «Периферическая нейропатия, вызванная винкристином, обусловлена ​​канонической активацией NLRP3 и высвобождением IL-1β» . Журнал экспериментальной медицины . 218 (5): e20201452. дои : 10.1084/jem.20201452 . ПМЦ   7933984 . ПМИД   33656514 .
  14. ^ «Возможно, уже на подходе химиотерапия с меньшим количеством побочных эффектов» . Университет Квинсленда. 15 марта 2021 г. Проверено 15 марта 2021 г.
  15. ^ Квайдер М., Гилсбах Дж. М., Роде В. (март 2007 г.). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: неотложная нейрохирургическая помощь. Отчет о случае». Журнал нейрохирургии. Позвоночник . 6 (3): 280–3. дои : 10.3171/spi.2007.6.3.280 . ПМИД   17355029 .
  16. ^ Сарагоса М.Р., Ричи М.Л., Уолтер А. (январь 1995 г.). «Нейроурологические последствия случайного интратекального применения винкристина: описание случая». Медицинская и детская онкология . 24 (1): 61–2. дои : 10.1002/mpo.2950240114 . ПМИД   7968797 .
  17. ^ Хукер Дж. , Богданич В. (31 января 2008 г.). «Зараженные наркотики, связанные с производителем таблеток для аборта» . Нью-Йорк Таймс . Архивировано из оригинала 26 марта 2017 года.
  18. ^ Сирс Дж. Э., Богер Д. Л. (март 2015 г.). «Полный синтез винбластина, родственных ему натуральных продуктов и ключевых аналогов и разработка методологии, подходящей для систематического изучения их структурно-функциональных свойств» . Отчеты о химических исследованиях . 48 (3): 653–62. дои : 10.1021/ar500400w . ПМЦ   4363169 . ПМИД   25586069 .
  19. ^ Противораковые препараты, нацеленные на тубулин и микротрубочки . Эльзевир. 01.01.2015. ISBN  9780444626493 .
  20. ^ Джордан, Массачусетс (январь 2002 г.). «Механизм действия противоопухолевых препаратов, взаимодействующих с микротрубочками и тубулином». Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 2 (1): 1–17. дои : 10.2174/1568011023354290 . ПМИД   12678749 .
  21. ^ Сильверман Дж. А., Дейчер С. Р. (март 2013 г.). «Маркибо (инъекция липосом винкристина сульфата) улучшает фармакокинетику и фармакодинамику винкристина» . Химиотерапия и фармакология рака . 71 (3): 555–64. дои : 10.1007/s00280-012-2042-4 . ПМК   3579462 . ПМИД   23212117 .
  22. ^ Моррис П.Г., Форнье Миннесота (ноябрь 2008 г.). «Активные агенты микротрубочек: за пределами таксанов». Клинические исследования рака . 14 (22): 7167–72. дои : 10.1158/1078-0432.ccr-08-0169 . ПМИД   19010832 . S2CID   2129170 .
  23. ^ Перейти обратно: а б Кубояма Т., Ёкосима С., Токуяма Х., Фукуяма Т. (август 2004 г.). «Стереоконтролируемый тотальный синтез (+)-винкристина» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 11966–70. дои : 10.1073/pnas.0401323101 . ПМК   514417 . ПМИД   15141084 .
  24. ^ «Фармакогнозия алкалоидов барвинка» . Январь 2012 г. Архивировано из оригинала 6 января 2012 г.
  25. ^ Уотерхаус Д.Н., Мэдден Т.Д., Каллис П.Р., Балли М.Б., Майер Л.Д., Уэбб М.С. (2005). «Получение, характеристика и биологический анализ липосомальных составов винкристина» . Липосомы . Методы энзимологии. Том. 391. С. 40–57 . дои : 10.1016/s0076-6879(05)91002-1 . ISBN  9780121827960 . ПМИД   15721373 .
  26. ^ Мишра Дж. Н., Верма Н. К. (март 2017 г.). «Краткое исследование Catharanthus Roseus: обзор» (PDF) . Международный журнал исследований в области фармации и фармацевтических наук . 2 (2). ISSN   2455-698X – через ResearchGate.
  27. ^ «Подарок Африки миру» . Химическое образование . Проверено 13 ноября 2018 г.
  28. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитиков» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1390–427. ПМИД   14070392 .
  29. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитиков» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1421. PMID   14070392 .
  30. ^ «Инженеры Eli Lilly разработали спасительный препарат из листьев растения барвинок. – Лечение диабета» . Лечение диабета . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года . Проверено 18 июня 2017 г.
  31. ^ Тева Фармасьютикалс (13 ноября 2019 г.). «pic.twitter.com/gTY8Jga1kv» . @TevaUSA . Проверено 14 декабря 2019 г.
  32. ^ Рабин РЦ (14 октября 2019 г.). «Столкнувшись с нехваткой лекарств, врачи пытаются лечить детей, больных раком» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 15 октября 2019 г.
  33. ^ «Медицинские посредники: сломанная система, из-за которой больницам и пациентам становится сложнее получать некоторые жизненно важные лекарства» . Новости CBS . 22 мая 2022 г.
  34. ^ Плоткин М (1993). Сказки ученика шамана: этноботаник ищет новые лекарства в тропических лесах Амазонки . Нью-Йорк: Книги Пингвина. стр. 15–16.
  35. ^ Джонсон И.С., Армстронг Дж.Г., Горман М., Бернетт Дж.П. (сентябрь 1963 г.). «Алкалоиды барвинка: новый класс онколитиков» (PDF) . Исследования рака . 23 (8 Часть 1): 1391. PMID   14070392 .
  36. ^ Браун М. (2003). Кому принадлежит родная культура . Кембридж: Издательство Гарвардского университета. стр. 136–38.
  37. ^ Гилбар П.Дж. (март 2020 г.). «Непреднамеренное интратекальное введение винкристина: время окончательно отказаться от шприцев» . Журнал онкологической аптечной практики . 26 (2): 263–266. дои : 10.1177/1078155219880600 . ПМИД   31707923 . S2CID   207953764 .
  38. ↑ Пресс-релиз FDA от 9 августа 2012 г. Архивировано 9 ноября 2014 г. в Wayback Machine.
  39. ^ «Набор Маркибо-винкристина сульфат» . ДейлиМед . 17 января 2020 г. Проверено 9 июня 2020 г.
  40. ^ «Пакет одобрения препарата: Маркибо (винкристина сульфат) NDA № 202497» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 3 сентября 2013 года . Проверено 9 июня 2020 г.
  41. ^ «ООО «Acrotech Biopharma»; отзыв одобрения новой заявки на лекарственное средство MARQIBO (винкристина сульфат для инъекций липосом), 5 миллиграммов/5 миллилитров» . Федеральный реестр . 2 мая 2022 г. Проверено 19 июня 2022 г.
  42. ↑ Конференц-связь Bind Therapeutics от 6 ноября 2014 г. Архивировано 3 марта 2016 г. в Wayback Machine.
  43. ^ Андриаманалинцоа, Жан Жозеф (1995). Вклад в изучение производства барвинка мадагаскарского или Catharanthus roseus, Cas d'Ambovombe, d'Amboasary-sud, de Beloha и Tsihombe (докторская диссертация) (на французском языке). Антананариву, Мадагаскар: Университет Антананариву, Школа агрономических наук.
  44. ^ Неймарк, Бенджамин (2009). «У ворот «Фарм»: На примере барвинка розового (Catharanthus roseus)». Промышленные центры природы: политическая экономия биологической разведки на Мадагаскаре (докторская диссертация) . Нью-Брансуик: Рутгерс, Государственный университет Нью-Джерси. п. 70-112. дои : 10.7282/T3WD40Q7 .
  45. ^ Неймарк, Бен (2012). «Зеленый захват у ворот «фармы»: производство розового барвинка на юге Мадагаскара» . Журнал крестьянских исследований . 39 (2): 423–445. дои : 10.1080/03066150.2012.666975 . S2CID   153584071 . Проверено 14 июля 2023 г.
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Vincristine&oldid=1235027433"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 91444ed37aebed60db66d08ea0f02444__1721200320
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/91/44/91444ed37aebed60db66d08ea0f02444.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Vincristine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)