С
| |
| Имена | |
|---|---|
| Систематическое имя IUPAC
(4 e , 5 с ) -4-тетилиден-1,4,5,7-тетрагидро-2,5-Таноазоцино [4,3- b ] Индден-6 (3 ч ) -он | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 17 H 18 N 2 O | |
| Молярная масса | 266.344 g·mol −1 |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Конолидин - индольный алкалоид . Предварительные отчеты предполагают, что он может обеспечить анальгетические эффекты с небольшим количеством вредных побочных эффектов, связанных с опиоидами , такими как морфин , хотя в настоящее время он оценивался только на мышиных моделях.
Конолидин был впервые выделен в 2004 году из коры кустарника Tabernaemontana Divaricata (Crape Jasmine), который используется в традиционной китайской медицине . [ 1 ]
Первый асимметричный общий синтез конолидина был разработан Micalizio и коллегами в 2011 году. [ 2 ] Этот синтетический маршрут позволяет доступ к либо энантиомеру (зеркальное изображение) конолидина с помощью раннего ферментативного разрешения. Примечательно, что оценка синтетического материала привела к открытию, что оба энантиомеры синтетического соединения демонстрируют анальгетические эффекты. [ 3 ]
Синтез
[ редактировать ]Маршрут Micalizio (2011) достиг конечного продукта в 9 шагах от коммерчески доступного ацетилпиридина . Примечательные реакции включают перегруппировку [2,3]-штуковина и конформационно контролируемую внутримолекулярную циклизацию Маннич .
Группа Weinreb (2014) использовала конъюгативное добавление индольного предшественника к оксиме-замещенному нитросоалкену для генерации тетрациклического скелета конолидина в 4 шагах. [ 4 ]
Takayama и коллеги (2016) синтезировали конолидин и инвентацию с помощью синтеза экзолига с золотой (I) (I) рацемического пиперидинила альдегида. [ 5 ]
Ohno and Fujii (2016) получили доступ к трициклическому промежуточному промежуточному звенам через хиральное золото (I) катализированную каскадную циклизацию. [ 6 ]
В 2019 году был разработан шестиэтапный синтез с использованием катализируемой золотом реакции циклизации и реакции пиклета-шпенглера с общим выходом 19%. [ 7 ]
Фармакология
[ редактировать ]В 2011 году лаборатория BOHN отметила антиноцицепцию как по химически индуцированной, так и по воспалению боли, и эксперименты указывали на отсутствие модуляции опиоидных рецепторов, но не смогли определить определенную мишень. Исследование, проведенное в 2019 году поперечной австралийской и американской группой, обнаруженное с помощью культивируемых нейрональных сетей, которые конолидин может ингибировать канал CA V2.2 , механизм, наблюдаемый в таких молекулах, как конотоксин . Группа не смогла исключить частичную полифармакологию против других целей. [ 8 ]
Было обнаружено, что конолидин связывается с новым опиоидным рецептором ACKR3 (CXCR7). [ 9 ] [ 10 ] Связываясь с этим рецептором, эндогенные опиоидные пептиды (такие как эндорфины и энкефалины ) не могут быть пойманы в ловушку, таким образом, увеличивая доступность этих пептидов для их целевых сайтов. [ 9 ] [ 10 ]
Производные
[ редактировать ]DS54360155 , новое соединение с уникальным и оригинальным бициклическим скелетом, является более мощным анальгетиком, чем конолидин у мышей. [ 11 ] DS39201083 [ 12 ] и DS34942424 [ 13 ] другие подобные производные. У них не хватает мукоооооооооооооидной активности. Исследователи, которые обнаружили сайт связывания конолидина ACKR3/CKCR7, также разработал синтетический аналог, называемый RTI-5152-12. Он отображает еще большую активность на этом рецепторе. [ 9 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Kam, T.-S., Pang, HS, Choo, YM, Komiyama, K. (Apr 2004). «Биологически активные производные ибогана и валесамина из Tabernaemontana divaricata ». Химия и биоразнообразие . 1 (4): 646–656. doi : 10.1002/cbdv.200490056 . PMID 17191876 . S2CID 12805328 .
- ^ Tarselli, MA, Raehal, KM, Brasher, AK, Groer, C., Cameron, MD, Bohn, LM, Micalizio, GC (2011). «Синтез конолидина, мощного неооооооооооооооооооооооооооооооооооооно из тонизированного и постоянного боли». Природная химия . 3 (6): 449–453. Bibcode : 2011natch ... 3..449t . doi : 10.1038/nchem.1050 . PMID 21602859 .
- ^ Ball, P. (май 2011). «Соединение предлагает облегчение боли без осложнений» . Природа . doi : 10.1038/news.2011.313 .
- ^ Chauhan, PS, Weinreb, SM (2014). «Конвергентный подход к тетрациклическому сердечнику класса индольных алкалоидов посредством ключевого межмолекулярного конъюгата нитрозоалкена». Журнал органической химии . 79 (13): 6389–6393. doi : 10.1021/jo501067u . PMID 24927230 .
- ^ Takanashi, N., Suzuki, K., Kitajima, M., Takayama, H. (2016). «Полный синтез конолидина и индуирования». Тетраэдр буквы . 57 (3): 375–378. doi : 10.1016/j.tetlet.2015.12.029 .
- ^ Noae, S., Yoshida, Y., Oishi, S., Fujii, N., Ohno, H. (2016). «Общий синтез (+)-конолидина с помощью золотой (I)-катализированной каскадной циклизации конъюгированной энина» (PDF) . Журнал органической химии . 81 (13): 5690–5698. doi : 10.1021/acs.joc.6b00720 . HDL : 2433/241631 . PMID 27276227 . S2CID 6270027 .
- ^ Chen G, Wang C, Zou L, Zhu J, Li Y, Qi C (ноябрь 2019). «Шестиэтапный общий синтез (±) -конолидина». Журнал натуральных продуктов . 82 (11): 2972–2978. doi : 10.1021/acs.jnatprod.9b00302 . PMID 31686504 . S2CID 207899726 .
- ^ Petrou S, Halgamuge S, Reid CA, Osborne PB, M. Varney, Li M, Pachernegg S, Morrisroe E, Berecki G (2019-01-15). «Обнаружение фармакодинамики конолидина и каннабидиола с использованием культивированного рабочего процесса на основе нейрональной сети» . Научные отчеты . 9 (1): 121. Bibcode : 2019natsr ... 9..121M . doi : 10.1038/s41598-018-37138-w . ISSN 2045-2322 . PMC 6333801 . PMID 30644434 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в « Природная анальгетическая конолидина нацелена на недавно идентифицированный опиоидный мусорщик ACKR3/CXCR7» Мартины Шпаковской, Энн М. Декер, Макс Мейрат, Кристи Б. Палмер, Брюс Э. Блау, Оджас А. Намджоши и Энди Шевинь. Сигнальная трансдукция и целевая терапия
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Szpakowska M, Decker AM, Meyrath M, Palmer CB, Blough BE, Namjoshi Oa, Chevigné A (июнь 2021 г.). «Природная анальгетическая конолидина нацелена на вновь идентифицированный опиоидный мусорщик ACKR3/CXCR7» . Цель -трансдукт сигнала Ther . 6 (1): 209. doi : 10.1038/s41392-021-00548-w . PMC 8169647 . PMID 34075018 .
- ^ Арита Т., Асано М., Кубота К., Домон Ю., Мачинага Н., Шимада К (декабрь 2019 г.). «Открытие нового бициклического соединения, DS54360155, как перорально мощный анальгетик без агонистской активности рецептора MU-опиоидов». Биоорганические и лекарственные химические письма . 29 (23): 126748. DOI : 10.1016/j.bmcl.2019.126748 . PMID 31676224 . S2CID 207832139 .
- ^ Арита Т., Асано М., Кубота К., Домон Ю., Мачинага Н., Шимада К (август 2019). «Открытие производного конолидина DS39201083 как мощный новый анальгетик без агонистской активности MU» ». Биоорганические и лекарственные химические письма . 29 (15): 1938–1942. doi : 10.1016/j.bmcl.2019.05.045 . PMID 31147104 . S2CID 171092814 .
- ^ Арита Т., Асано М., Кубота К., Домон Ю., Мачинага Н., Шимада К (ноябрь 2020 г.). «Открытие DS34942424: перорально мощный анальгетик без агонистской активности рецептора MU» ». Биоорганическая и лекарственная химия . 28 (21): 115714. DOI : 10.1016/j.bmc.2020.115714 . PMID 33065431 . S2CID 223556538 .